Varhaisen invasiivisen kohdunkaulan syövän diagnostiikka ja hoito – FIGO-vaihe 1A1-1B1

Taulukko II.

Keskisuuren riskin tekijät	Korkean riskin tekijät
Syvärakenteinen invasio	Lymphnode metastasis
Largetumorin koko	Parametrialinvolvement
Lymfovaskulaaritilan invaasio	Positiivinen kasvaimen resektiomarginaali

GOG 71 oli satunnaistettu kliininen tutkimus, jossa verrattiin ekstrafaskiaalista hysterektomiaa ja tarkkailua suurikokoisissa (>4 cm:n kokoisissa) IB- vaiheen syövissä, jotka olivat syntyneet lopullista sädehoitoa seuranneissa syövissä. Se osoitti, että suurikokoiset kasvaimet hyötyivät ekstrafaskiaalisesta hysterektomiasta ja että yhdistetty lähestymistapa (RT + leikkaus) tarjosi paremman paikalliskontrollin, mutta eloonjäämisetua ei saavutettu.

GOG 92 (6) tutki adjuvanttisen sädehoidon merkitystä kirurgisen poiston jälkeen. Tutkimukseen otettiin mukaan IB-vaiheen kohdunkaulan syöpäpotilaat, joilla oli aiempi radikaali hysterektomia lantion lymfadenektomialla ja negatiivisilla imusolmukkeilla sekä kaksi tai useampi seuraavista: syvä stroomainvaasio, kapillaarisen imusolmuketilan osallistuminen tai kasvaimen koko suurempi tai yhtä suuri kuin 4 cm. Sädehoitohaarassa uusiutumisriski pieneni tilastollisesti merkitsevästi (46 %) (HR = 0,54, 90 % CI 0,35-0,81, p=0,007) kontrollihaaraan verrattuna. Sädehoito ei kuitenkaan parantanut kokonaiselossaoloaikaa (OS) tilastollisesti merkitsevästi (HR = 0,70, 90%CI = 0,45-1,05, p=0,074). Ks. kuva 1. ja kuva 2.

Kuva 1.

Kuvio 2.

Vaikka lantion RT on edelleen varhaisen invasiivisen ja paikallisesti edenneen kohdunkaulan syövän vakiohoito, hoitotulokset ovat edelleen suboptimaalisia. Useissa GOG-tutkimuksissa on tarkasteltu mahdollisuutta tehostaa sädehoitoa kemoterapialla. GOG 4:ssä tutkittiin hydroksiurean (HU) vaikutusta TT:n kanssa paikallisesti pitkälle edenneissä vaiheissa (vaiheet IIIB ja IVA). Tutkimus osoitti, että etenemisvapaa elossaoloaika (PFS) ja elossaoloaika (OS) paranivat, minkä ansiosta HU:ta voitiin verrata uusiin hoitomenetelmiin. GOG 56 osoitti merkittäviä tuloksia (p=0,006), kun HU:ta verrattiin misonidatsoliin ja samanaikaiseen lantion TT:hen.

GOG 26 osoitti sisplatiinin olevan ensisijainen aine pitkälle edenneen tai uusiutuneen kohdunkaulan syövän hoidossa. Tämä laajennettiin sitten varhaisen invasiivisen kohdunkaulasyövän hoitoon. GOG 120 osoitti siedettävän sisplatiini+RT-annossuunnitelman, jota voitaisiin mahdollisesti soveltaa vaiheessa IA-IB.

Monissa ryhmien välisissä tutkimuksissa verrattiin sisplatiinia joko 5FU:hun tai HU:hun ja samanaikaiseen RT:hen, kuten GOG 85, 123 ja 109. GOG 109:llä oli kuitenkin suurin osuus GOG:ssa. Tässä tutkimuksessa arvioitiin vaiheessa IA2, IB ja IIA olevia kohdunkaulan syöpäpotilaita, jotka hoidettiin kirurgisesti radikaalilla kohdunpoistolla ja lantion imusolmukkeiden poistolla; löydöksinä olivat positiiviset lantion imusolmukkeet, positiiviset resektiomarginaalit tai parametriumin osallistuminen. Tutkimuksen kaksi haaraa olivat pelkkä sädehoito ja sädehoito sekä samanaikainen sisplatiinisytostaattihoito.

PFS ja OS osoittivat merkittäviä tuloksia RT+sytostaattihoito (CT) -haarassa. Ennustettu PFS 4 vuoden kuluttua oli 63 % RT-haarassa ja 80 % RT+CT-haarassa. Ennustettu kokonaiselossaoloaika 4 vuoden kuluttua oli 71 % RT-haarassa ja 81 % RT+CT-haarassa. Seurantatutkimus suoritettiin, ja alaryhmäanalyysissä tutkittiin eri ennustetekijöiden, kuten kasvaimen koon, invasiivisuuden syvyyden, LVSI:n, marginaalitilanteen, parametrin osallistumisen ja solmukohdan tilan merkitystä. Tutkimustulokset osoittivat, että ikä, histologinen tyyppi ja kasvaimen aste eivät olleet ennustetekijöitä kummassakaan hoitoryhmässä, mutta että CT:n hyöty oli samanlainen molemmissa haaroissa.

Kasvaimen koon ja imusolmukemetastaasien todettiin kuitenkin olevan merkittäviä ennustetekijöitä. CT:n lisäämisestä saatava hyöty oli ilmeisin, kun kasvain oli yli 2 cm:n kokoinen (p=0,17, kun koko oli alle 2 cm, p=0,009, kun koko oli yli 2 cm). Kun kasvaimen koko oli yli 2 cm, CT:n lisääminen paransi 5 vuoden elossaoloaikaa 19 %. Oletettiin, että koko saattaa olla korvike, joka ennustaa solumetastaasien riskiä. Imusolmukemetastaasien osalta potilaat pärjäsivät huonommin pelkän RT:n ryhmässä, jos lantion solmukemetastaaseja oli kaksi tai enemmän tai jos kasvain oli yli 2 cm. Tietokonetomografiasta saatava hyöty potilailla, joilla oli 2+ imusolmuketta, näkyi arviolta 20 prosentin parannuksena viiden vuoden elossaolossa (p=0,006). Ks. kuva 3., kuva 4. ja kuva 5.

Kuva 3.

Kuva 4.

Kuvio 5.

GOG 0263 on meneillään oleva satunnaistettu vaiheen III tutkimus, jonka tavoitteena on tutkia, parantaisiko viikoittaisen sisplatiini-CT:n lisääminen RT:n rinnalle kolmen vuoden uusiutumavapaata välimatkaa kohdunkaulan syövän postoperatiivisen I-IIA-vaiheen potilailla, joilla on keskivaikeat riskitekijät. Keskitason riskitekijöiksi määritellään syvä stroomainvaasio, kasvaimen suuri koko ja LVSI. Tätä tutkimusta perusteltiin sillä, että potilailla, joilla on keskitason riskitekijöitä, on todettu olevan 30 prosentin uusiutumisprosentti, joka on samanlainen kuin potilailla, joilla on yksi suuri riskitekijä. Tähän tutkimukseen osallistuvilla potilailla on oltava negatiiviset imusolmukkeet, parametriumin osallistuminen tai positiiviset resektiomarginaalit. Potilailla, joilla on positiivinen imusolmuke- ja verisuonitilainvaasio (LVSI), on oltava jokin seuraavista: syvä 1/3 penetraatio, keskimmäinen 1/3 penetraatio, kliininen kasvain vähintään 2 cm tai pinnallinen 1/3 penetraatio, kliininen kasvain vähintään 5 cm. Niillä, joilla LVSI:n osallistuminen on negatiivinen, kasvaimen on osallistuttava keskimmäiseen tai syvään kolmanneksen penetraatioon tai kliinisen kasvaimen on oltava vähintään 4 cm.

Adjuvantitutkimukset

GOG jatkaa adjuvanttisen solunsalpaajahoidon vaikutuksen tutkimista varhaisen invasiivisen kohdunkaulan syövän hoitomuotojen standardoimiseksi.

GOG 0724 jatkaa osallistujien rekrytointia tutkimalla postoperatiivisen vaiheen IA2, IB tai IIA kohdunkaulan syöpää sairastavia potilaita, joilla on korkean riskin piirteitä (positiiviset lantiosolmukkeet, parametriumin osallistuminen, positiiviset para-aorttaläpän solmukkeet) ja joiden kasvaimet on leikattu kokonaan (PET/CT negatiivinen). Potilaat saavat samanaikaisesti viikoittain sisplatiinia ja RT:tä +/- brakyterapiaa tai samanaikaisesti viikoittain sisplatiinia ja RT:tä +/- brakyterapiaa ja sen jälkeen karboplatiinia ja paklitakselia.

Tässä tutkimuksessa arvioidaan systeemisen adjuvanttihoidon lisäämistä paklitakselilla ja karboplatiinilla radikaalileikkauksen ja sytostaattisäteilytyksen jälkeen varhaisvaiheessa, samalla kun arvioidaan suuren riskin potilaita uusiutumisriskin pienentymisen ja taudittoman eloonjäämisajan ja kokonaiseloonjäämisajan paranemisen kannalta.

GOG 9926 on meneillään oleva vaiheen I tutkimus, jonka tavoitteena on määrittää maksimaalinen siedetty annos (MTD) ja annosta rajoittavat toksisuudet (DLT) adjuvantti-karboplatiini- ja paklitakseli-sytostaattihoidossa samanaikaisen viikoittaisen sisplatiinisytostaattihoidon ja laajennetun kenttäsäteilytyksen jälkeen naisilla, joilla on äskettäin diagnosoitu i.b.- i.v.-IVa-vaiheen kohdunkaulan syöpä, joilla on PET/CT-kuvauksella, ohutneulabiopsialla, vatsakalvon ulkopuolisella biopsialla, laparoskooppisella biopsialla tai lymfadenektomialla vahvistetut positiiviset para-aortan solmut. Potilaat saavat sisplatiinia ja samanaikaista päivittäistä sädehoitoa, jota seuraa brakyterapia. Sytostaattisädehoidon päätyttyä potilaat saavat adjuvanttihoitona +karboplatiinia.

GOG 9929 on toinen meneillään oleva vaiheen 1 tutkimus, johon rekrytoidaan edelleen naisia, joilla on vaiheen IB2/IIA positiiviset para-aortan imusolmukkeet tai vaiheen IIB/IIIB/IVA positiiviset lantion ja/tai para-aortan imusolmukkeet. Solmujen status vahvistettiin PET/CT-kuvauksella, ohutneulabiopsialla, vatsakalvon ulkopuolisella biopsialla, laparoskooppisella biopsialla tai lymfadenektomialla. Tutkimuksen tavoitteena on maksimoida adjuvanttisen ipilimumabin MTD ja DLT samanaikaisen viikoittaisen sisplatiinin ja laajennetun kenttäsäteilyn ja sitä seuraavan intrakavitaarisen brakyterapian jälkeen.

GOG 0278, ConCerv ja SHAPE ovat kolme meneillään olevaa tutkimusta, joissa arvioidaan vähemmän radikaalia leikkausta. GOG 0278 on interventiotutkimus, jossa arvioidaan ei-radikaalisen leikkauksen vaikutusta virtsarakon, suolen ja seksuaalitoimintoihin sekä tutkitaan lymfaturvotuksen esiintyvyyttä ja vakavuutta ei-radikaalisen leikkauksen jälkeen. Potilaille, joilla on vaiheen 1A1 LVSI-invaasio ja IA2-IB1 kohdunkaulan syöpä, tehdään joko ekstrafaskiaalinen hysterektomia tai kartiobiopsia, johon liittyy lantion lymfadenektomia, hedelmällisyyshalusta riippuen. Mukaan otetuille potilaille tehdään preoperatiivinen ja postoperatiivinen tutkimus virtsarakon, suolen ja seksuaalisen toiminnan osalta. Seurantaan kuuluu 4-6 viikkoa toimenpiteen jälkeen, kolmen kuukauden välein ensimmäisen vuoden ajan ja sitten kuuden kuukauden välein kahden vuoden ajan.

Yhteenveto

Varhaisvaiheen invasiivisten kohdunkaulan karsinoomien hoitomuodot ovat osoittaneet saavuttavan samanarvoisen onkologisen tuloksen. Tarvitaan lisäarviointia ja keskustelua, jotta potilaat voivat määrittää parhaan hoitovaihtoehdon.

Vaiheen IA1 leesioille voidaan tehdä kartiobiopsia negatiivisilla marginaaleilla tai ekstrafasiaalinen hysterektomia. Vaiheen IA2 leesiot voidaan hoitaa modifioidulla radikaalilla hysterektomialla ja lantion lymfadenektomialla para-aortan imusolmukedissektiolla tai ilman sitä. Sädehoitoa voidaan käyttää ensisijaisena hoitomuotona, jos potilaat eivät ole sopivia leikkauskandidaatteja. Trakelektomia laparoskooppisen tai lantion lymfadenektomian kanssa voidaan suorittaa, jos hedelmällisyyden säilyttäminen on toivottavaa.

Radikaali hysterektomia ja lantion lymfadenektomia räätälöityine postoperatiivisine adjuvanttihoitoineen suositellaan IB1-vaiheen leesioille. Samanaikainen sisplatiinipohjainen solunsalpaajahoito, lantion sädehoito ja brakyterapia ovat vaihtoehtoisia hoitomuotoja, joilla on osoitettu olevan samanlaiset paranemisprosentit kuin leikkauksella.

Naisilla, joilla on IB-vaiheen kohdunkaulan syöpä ja negatiiviset imusolmukkeet ja joilla on korkean riskin piirteitä (vähintään 2 cm:n syvä stroomainvaasio, kapillaarisen imusolmuketilan osallistuminen tai kasvaimen koko >4 cm), adjuvanttisen sädehoidon lisääminen kirurgisen poiston jälkeen on vähentänyt paikallisen uusiutumisen esiintyvyyttä, mutta sillä on ollut vain vähän tai ei lainkaan vaikutusta kokonaiseloonjäämiseen.

Sisplatiinisytostaattihoidon ja sädehoidon samanaikaisen antamisen todettiin johtavan korkeampaan kokonaiseloonjäämislukuun IA2-, IB- ja IIA-vaiheen kohdunkaulan syöpäpotilailla, joilla todettiin positiivisia lantion imusolmukkeita, positiivisia resektiomarginaaleja tai parametriumin osallisuutta radikaalin hysterektomian, johon liittyi lantion imusolmukkeiden poisto, jälkeen.

Käynnissä oleviin tutkimuksiin kuuluvat ne, joissa tutkitaan säteilyn ja samanaikaisen sisplatiinisytostaattihoidon mahdollisia hyötyjä postoperatiivisissa I-IIA-vaiheen kohdunkaulan syöpäpotilailla, joilla on keskivaikeat riskitekijät (syvä stroomainvaasio, suuri kasvaimen koko ja LVSI). Käynnissä olevissa kliinisissä tutkimuksissa tutkitaan myös adjuvanttisen solunsalpaajahoidon vaikutuksia kohdunkaulan syövän leikkauksen jälkeisen vaiheen IA2, IB tai IIA potilailla, joilla on korkean riskin piirteitä (positiiviset lantion solmukkeet, parametriumin osallistuminen, positiiviset para-aortan solmukkeet).

Johtopäätökset

Vakiintuneissa kohdunkaulan syövän seulontaohjelmissa PohjoisAmerikassa invasiiviset kohdunkaulan syövät diagnosoidaan tavallisesti varhaisemmissa vaiheen vaiheissa (vaiheet IA1-IB1), ja niitä hoidetaan usein riittävästi. Käytännöt näyttävät kuitenkin vaihtelevan, ja laadukasta näyttöä on vain vähän, jotta päätöksiä voitaisiin tehdä tai potilaita voitaisiin neuvoa asianmukaisesti. Tällä hetkellä puuttuu standardoitu hoito naisille, joilla on paikallisesti invasiivinen kohdunkaulan syöpä, erityisesti niille, joilla on suuria riskitekijöitä. Jos IA1- ja IA2-vaiheen invasiivista kohdunkaulan karsinoomaa sairastaville potilaille halutaan säilyttää tuleva hedelmällisyys, voidaan tehdä hedelmällisyyttä säästäviä toimenpiteitä, kuten kartiobiopsia tai trakelektomia, johon liittyy joko laparoskooppinen tai robottipohjainen lantion lymfadenektomia. Adjuvantti sädehoito voi vähentää syövän uusiutumisriskiä potilailla, joilla on keskivaikeat riskitekijät. Toisaalta samanaikainen sisplatiinisytostaattihoito ja sädehoito parantavat leikkauksen jälkeistä kokonaiselossaoloaikaa potilailla, joilla on suuret riskitekijät. Käynnissä olevista kliinisistä tutkimuksista saatava lisätieto tähtää parhaan onkologisen lopputuloksen lisäksi myös vähiten invasiivisiin hoitomuotoihin.

Mitä näyttöä on erityisten hoito- ja hoitosuositusten laatimiseksi?

Andrae, B, Andersson, TM, Lambert, PC, Kemetli, L, Silfverdal, L. ”Seulonta ja kohdunkaulan syövän parantuminen: väestöpohjainen kohorttitutkimus”. BMJ. vol. 344. 2012 Mar 1. pp. e900

Moyer, VA. ”Kohdunkaulan syövän seulonta: U.S. Preventive Services Task Force Recommendation Statement”. Ann Intern Med. 2012 Mar 14.

Stehman, FB, Rose, PG, Greer, BE. ”Innovaatiot invasiivisen kohdunkaulan syövän hoidossa”. Cancer. vol. 98. 2003. pp. 2052-63.

Berek, JS, Hacker, NF. ”Gynekologinen onkologia”. 2010.

Delgado, G, Bundy, BN, Fowler, WC, Stehman, FB, Sevin, B. ”A prospective surgical pathological study of stage I squamous carcinoma of the cervix: a Gynecologic Oncology Group Study”. Gynecol Oncol. vol. 35. 1989 Dec. pp. 314-20.

Rotman, M, Sedlis, A, Piedmonte, MR, Bundy, B, Lentz, SS. ”GOG 92: A phase III randomized trial of postoperative pelvic irradiation in Stage IB cervical carcinoma with poor prognostic features: follow-up of a gynecologic oncology group study”. Int J Radiat Oncol Biol Phys. vol. 65. 2006 May 1. pp. 169-76.

Peters, WA, Liu, PY, Barrett, RJ, Stock, RJ, Monk, BJ. ”GOG 109: Samanaikainen solunsalpaajahoito ja lantion sädehoito verrattuna pelkkään lantion sädehoitoon radikaalileikkauksen jälkeisenä adjuvanttihoitona korkean riskin varhaisvaiheen kohdunkaulan syövässä”. Gynecol Oncol. vol. 96. 2005 Mar. s. 721-8.

Monk, BJ, Wang, J, Im, S, Stock, RJ, Peters, WA. ”Rethinking the use of radiation and chemotherapy after radical hysterectomy: a clinical-pathologic analysis of a Gynecologic Oncology Group/Southwest Oncology Group/Radiation Therapy Oncology Group trial”. J Clin Oncol. vol. 18. 2000 Apr. s. 1606-13.

”Phase III Randomized Study of Adjuvant Radiation Versus Chemoradiation Therapy in Patients With Intermediate-Risk Stage I-IIA Cervical Cancer Treated With Initial Radical Hysterectomy and Pelvic Lymphadenectomy”. Tutkimuksen puheenjohtaja: Sang Yough Ryu. 20. kesäkuuta 2011.

”Vaiheen III satunnaistettu tutkimus samanaikaisesta kemoterapiasta ja lantion sädehoidosta adjuvanttisen kemoterapian kanssa tai ilman adjuvanttista kemoterapiaa korkean riskin potilailla, joilla on varhaisvaiheen kohdunkaulan karsinooma radikaalin kohdunpoiston jälkeen”. Tutkimuksen puheenjohtaja: Anuja Jhingran.

”A Phase I Evaluation of Extended Field Radiation Therapy with Concomitant Cisplatin Chemotherapy Followed by Paclitaxel and Carboplatin Chemotherapy in Women with Cervical Carcinoma Metastatic to the Para-aortic Lymph Nodes”.

”A Phase III Trial of Adjuvant Chemotherapy Following Chemoradiation as Primary Treatment for Locally Advanced Cervical Cancer Compared to Chemoradiation Alone”: The OUTBACK Trial”.

”A Phase I Trial of Sequential Ipilimumab After Chemoradiation for the Primary Treatment of Patients With Locally Advanced Cervical Cancer Stages IB2/IIA With Positive Para-aortic Lymph Nodes Only and Stage IIB/IIIB/IVA With Positive Lymph Nodes”.

”Interventiotutkimus, fyysisen toimintakyvyn ja elämänlaadun (QOL) arviointi ennen ja jälkeen ei-radikaalisen kirurgisen hoidon (ekstrafasiaalinen hysterektomia tai lantion lymfadenektomian sisältävä koontibiopsia) IA1-vaiheen (LVSI+) ja IA2-IB1-vaiheen (=/<2CM) kohdunkaulan syövän osalta”.

”Tutkimukset – kaavio”.

Abe, A. ”Adjuvantti kemoterapia samanaikaisen kemosädehoidon jälkeen kohdunkaulan kohdunkaulan syövässä, jossa on lymfadenopatia”. Oncol Lett. Joulukuu 2011.

Omura, GA. ”Progress in Gynecologic Cancer Research: The Gynecologic Oncology Group Experience”. Semin Oncol. vol. 35. 2008. s. 507-521.

Keys, HM, Bundy, BN, Stehman, FB. ”Sädehoito ekstrafaskiaalisen hysterektomian kanssa ja ilman sitä bulkkisen IB-vaiheen kohdunkaulan karsinooman hoidossa: Gynekologisen onkologian ryhmän satunnaistettu tutkimus”. Gynecol Oncol. vol. 89. 2003. pp. 343-353.

Rogers, L, Siu, SSN, Luesley, D, Bryant, A, Dickinson, HO. ”Sädehoito ja kemosädehoito varhaisen kohdunkaulan syövän leikkauksen jälkeen”. Cochrane database Syst Rev. vol. 5. 2012. pp. CD007583

Okazawa, M, Mabuchi, S, Isohashi, F. ”Impact of the addition of concurrent chemotherapy to pelvic radiotherapy in surgical treated stage IB1-IIB cervical cancer patients with intermediate-risk or high-risk factors: a 13-year experience”. Int J Gynecol Cancer. vol. 23. 2013. s. 567-575.

Sedlis, A, Bundy, BN, Rotman, MZ, Lentz, SS, Muderspach, LI, Zaino, RJ. ”Satunnaistettu tutkimus lantion sädehoidosta versus ei muuta hoitoa valikoiduilla potilailla, joilla on IB-vaiheen kohdunkaulan karsinooma radikaalin hysterektomian ja lantion lymfadenektomian jälkeen”: A Gynecologic Oncology Group Study”. Gynecol Oncol. vol. 73. 1999. s. 177-183.

Suprasert, P, Srisomboon, J, Charoenkwan, K. ”Twelve years experience with radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy in early stage cervical cancer”. J Obstet Gynaecol. vol. 30. 2010. s. 294-298.

Bansal, N, Herzog, TJ, Shaw, RE, Burke, WM, Deutsch, I, Wright, JD. ”Varhaisvaiheen kohdunkaulan syövän primaarihoito: radikaali kohdunpoisto vs. säteily”. Am J Obstet Gynecol. vol. 201. 2009. pp. 485-e9.

Querleu, D, Morrow, CP. ”Radikaalin kohdunpoiston luokittelu”. Lancet Oncol. vol. 9. 2008. pp. 297-303.

Delgado, G, Bundy, B, Zaino, R, Sevin, BU, Creasman, WT, Major, F. ”Prospektiivinen kirurgis-patologinen tutkimus taudittomasta väliajasta potilailla, joilla on IB-vaiheen kohdunkaulan levyepiteelisolusyöpä: Gynecologic Oncology Group -tutkimus”. Gynecol Oncol. vol. 38. 1990. pp. 352-357.