Yhdeksästä kansainvälisestä syöpätutkijasta ja käytännön syöpälääkäristä koostuva asiantuntijapaneeli kokoontui Bostonissa keskustelemaan antiestrogeenien aiemmasta, nykyisestä ja tulevasta käytöstä rintasyövän hoidossa. Tämän symposiumin esitelmiin perustuvan sarjan ensimmäisessä artikkelissa keskityttiin tamoksifeenin käytön optimaaliseen kestoon (lokakuu 1996). Tässä kuussa paneeli tarkastelee tamoksifeenin muita kuin syöpähyötyjä sekä mahdollista endometriumsyövän riskiä. Symposiumin sponsoroi Zeneca Pharmaceuticals.
BOSTON-Kun tasapainotetaan tamoksifeenihoidon (Nolvadex) tarjoamia etuja ja mahdollista riskiä saada aikaan kohdun limakalvosyöpä, ”tamoksifeenin hyödyt luustolle, lipideille, eloonjäämiselle ja kontralateraalisen rintasyövän vähentämiselle ovat huomattavasti suuremmat kuin kohdun limakalvosyövän aiheuttamat vaarat”, totesi lääketieteen tohtori Vasilios Assikis Northwestern-yliopistosta tammikuun lopun pyöreän pöydän keskustelussa.
Vaikka tamoksifeeni on voimakas antiestrogeeni, sillä on myös ”estrogeeninen kutina”, joka tuottaa myönteisiä vaikutuksia luuntiheyteen ja rasva-arvoihin, totesi V. Craig Jordan, PhD, DSc, pyöreän pöydän puheenjohtaja ja Northwesternin Robert H. Lurie -rintasyöpätutkimusohjelman johtaja.
Tukea luustolle
Kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa, joka suoritettiin 1980-luvun puolivälissä ja johon osallistui 140 postmenopausaalista naista, joilla oli solmukohdanegatiivinen rintasyöpä, tri. Jordan ja hänen silloiset kollegansa Wisconsinissa havaitsivat, että adjuvantti tamoksifeeni (20 mg/vrk kahden vuoden ajan) säilytti lannerangan luuntiheyden (kaksoispotoniabsorptiometrialla määritettynä).
Nämä tulokset vahvistettiin vuonna 1993 australialaisten tutkijoiden toimesta, jotka osoittivat myös, että tamoksifeeni säilytti luuntiheyden reisiluun kaulassa. ”Tämä siis lisäsi käsitystä siitä, että naiset, joilla oli taipumusta osteoporoosiin, voisivat saada tukea luustolleen syöpälääkehoidosta”, tohtori Jordan sanoi.
Kööpenhaminassa hiljattain tehty kaksivuotinen tutkimus osoitti jälleen, että lannerangan luuntiheys pysyy vakaana tamoksifeenihoitoa saaneilla naisilla, mutta vähenee kontrolleilla, hän lisäsi.
Tamoksifeenin suotuisa vaikutus luuntiheyteen osoittautui niin kiehtovaksi, että tohtori Jordan totesi, että tamoksifeenin vaikutus luuntiheyteen on niin suuri, että tamoksifeenin vaikutus luuntiheyteen on niin suuri, että se on niin suuri, että se on niin suuri, että se on niin suuri, että se on niin suuri. Jordan kommentoi, että se on synnyttänyt kokonaisen lääkeryhmän kehittämisen, jonka tarkoituksena on ehkäistä osteoporoosia ja joka on tällä hetkellä kliinisissä tutkimuksissa.
Lipidien tarina
Tamoksifeenin vaikutuksesta lipideihin tohtori Jordan ja hänen kollegansa päättelivät yhdeksän kliinistä tutkimusta tarkasteltuaan, että ”ei ole epäilystäkään siitä, etteikö tamoksifeenilla olisi suotuisa vaikutus kolesterolin alentamiseen”. Heidän vuonna 1996 Cancer Journal -lehdessä julkaisemassaan katsauksessa todettiin, että tamoksifeenihoitoa saaneiden naisten kokonaiskolesterolipitoisuudet laskivat keskimäärin 13 prosenttia ja että matalan tiheyden lipoproteiinipitoisuudet (LDL) laskivat 19 prosenttia, mutta korkean tiheyden lipoproteiinipitoisuudet (HDL) eivät muuttuneet.
Tohtori Jordan sanoi, että nämä lipiditutkimukset muodostivat perustan myöhemmille tutkimuksille, joissa tutkittiin pitkäaikaisen tamoksifeenihoidon vaikutusta sydän- ja verisuonitauteihin.
Skotlantilaisessa satunnaistetussa tutkimuksessa viiden vuoden tamoksifeenihoito, joka aloitettiin rintasyövän ilmaantuessa ensimmäisen kerran, puolitti kuolemaan johtaneiden sydäninfarktien osuuden vaihdevuodet ohittaneilla naisilla. Vain 10 kuolemaan johtanutta sydänkohtausta tapahtui 200:lla tamoksifeenihoitoa saaneella potilaalla, kun seurantaryhmän 251 potilaalla oli 25 kuolemaan johtanutta sydänkohtausta – ”huomattava ero”, tohtori Jordan sanoi.
Kohdun limakalvon syövän riskiä liioitellaan
Tohtori Assikis huomautti, että suuri osa kohdun limakalvon syövän ja tamoksifeenin välisestä huolestuneisuudesta juontaa juurensa vuonna 1993 tehtyyn tapauskohtaiseen kontrollitutkimukseen, joka perustui Yale-New Havenin kasvainrekisterin tietoihin. Kirjoittajat päättelivät, että tamoksifeenihoidon jälkeen kehittyvät kohdun limakalvon syövät ovat todennäköisemmin korkea-asteisia, huonon ennusteen omaavia kasvaimia.
Tohtori Assikisin tarkastelu kaikista 350:stä maailmankirjallisuudessa raportoidusta tamoksifeenihoitoa saaneiden potilaiden kohdun limakalvon syövästä johti kuitenkin päinvastaiseen tulokseen. ”Kirjallisuus kertoo meille, että tamoksifeenihoitoa saaneilla potilailla esiintyvä kohdun limakalvon syöpä on matala-asteinen, matalassa vaiheessa oleva sairaus”, tohtori Assikis sanoi.
Tohtori Richard Barakat, MD, oli samaa mieltä ja totesi, että Yale-New Havenin kasvainrekisteritutkimus, johon osallistui vain 53 potilasta, oli hyvin pieni, ja vain 15 potilasta sai tamoksifeenia. ”Muutama syöpä enemmän jommassakummassa ryhmässä olisi voinut horjuttaa tuloksia jompaankumpaan suuntaan”, hän sanoi.
Tohtori Barakatin ja hänen kollegojensa Memorial Sloan-Kettering Cancer Centerissä tekemä katsaus paljasti, että suurin osa tamoksifeenihoitoa saaneille naisille kehittyvistä kohdun limakalvon syövistä on 1. tai 2. asteen vaurioita. Lisäksi tamoksifeenihoitoa saaneiden rintasyöpäpotilaiden kohdun limakalvon syövän aiheuttama kuolemantapausten määrä – 15 prosenttia – on sama kuin kaikkien kohdun limakalvon syöpien kohdalla olisi odotettavissa.
”Voimme päätellä melko selvästi, että tamoksifeeniin liittyvillä endometriumsyövillä ei ole huonompi ennuste, eivätkä ne näytä toimivan aggressiivisemmin kuin tavalliset endometriumsyövät”, tohtori Barakat sanoi.”
Ei yhteyttä pidempään kestoon
Tohtori Assikiksen katsauksessa ei löydetty yhteyttä tamoksifeenin vuorokausiannoksen tai käytön keston ja kohdun limakalvon syövän välille”, totesi Barakat. ”Toisin kuin jotkut tutkijat ovat väittäneet, emme näe, että kohdun limakalvon syövän esiintymistiheys lisääntyisi valtavasti yli 2 vuotta kestäneen käytön yhteydessä”, tohtori Assikis sanoi.
Hän huomautti myös, että naisen suhteellinen riski sairastua kohdun limakalvon syöpään tamoksifeenin käytön aikana on vähäinen: arviolta 2-3 kohdun limakalvon syöpää 1000:tta tamoksifeenin käytön kestänyttä naisen käyttövuotta kohti.
Tr. Jordan lisäsi, että monet tamoksifeenihoitoa saaneilla potilailla raportoiduista kohdun limakalvon syövistä näyttävät olevan jo olemassa olevia kasvaimia ja että osa tamoksifeenin käytön yhteydessä havaitusta lisääntyneestä kohdun limakalvon syövän riskistä saattaa johtua ”havaitsemisharhasta”.
Koska lääkärit ovat tietoisempia lisääntyneestä kohdun limakalvon syövän riskistä tamoksifeeniä käyttävillä naisilla, hän sanoi, että he saattavat olla aggressiivisempia näiden syöpien seulonnassa ja toteamisessa.
Hänen mukaansa vuonna 1993 raportoidussa tamoksifeenitutkimuksessa todetuista 16 kohdun limakalvon syövästä 12 esiintyi naisilla, jotka olivat käyttäneet lääkettä alle kaksi vuotta, mikä viittaa joko jo olemassa olevaan sairauteen tai harvinaisen lyhyeen latenssiaikaan.
Kohdun syövän, sydän- ja verisuonitautien sekä kontralateraalisen rintasyövän absoluuttisten lukumäärien vertailu auttaa suhteuttamaan tamoksifeenin käytön hyötyjen ja riskien suhdetta toisiinsa, kommentoi lääketieteen tohtori Joseph Ragaz Vancouverissa sijaitsevasta Brittiläisen Kolumbian yliopiston lääketieteellisestä tiedekunnasta.
”Koska kohdunsyövän ilmaantuvuus on vähäinen, myös kohdunsyöpään kuolleiden kokonaislukumäärän on melko vähäinen”
, hän sanoi. ”Joten vaikka tämä määrä kaksinkertaistuisi tamoksifeenin käytön vuoksi, absoluuttiset luvut olisivat silti melko alhaiset ja kohonnut riski kuolla kohtusyöpään pieni.”
Mutta, hän jatkoi, ”sydän- ja verisuonitautien ja kontralateraalisen rintasyövän aiheuttamien kuolemantapausten absoluuttiset luvut ovat hyvin korkeat”. Niinpä näiden sairauksien aiheuttaman kuolleisuusriskin vaatimatonkin pieneneminen tamoksifeenin käytön myötä voi johtaa hyvin suureen absoluuttiseen määrään pelastettuja ihmishenkiä.”