PMC

Bakteerien antibioottiresistenssin mekanismit

Bakteerien monet mekanismit, joilla ne pyrkivät suojautumaan antibiooteilta, voidaan luokitella neljään perustyyppiin (kuva (kuva 1).1). Antibioottimodifikaatio on tunnetuin: resistentit bakteerit säilyttävät saman herkän kohteen kuin antibiootille herkät kannat, mutta antibiootin pääsy sinne estyy. Näin tapahtuu esimerkiksi β-laktamaasien kohdalla – β-laktamaasi pilkkoo entsymaattisesti nelijäsenisen β-laktaamirenkaan, jolloin antibiootti muuttuu tehottomaksi. On kuvattu yli 200 erilaista β-laktamaasityyppiä (taulukko). Useimmat β-laktamaasit toimivat jossain määrin sekä penisilliinejä että kefalosporiineja vastaan; toiset ovat spesifisempiä, nimittäin kefalosporinaaseja (esimerkiksi Enterobacter spp:ssä esiintyvä AmpC-entsyymi) tai penisilliinaaseja (esimerkiksi Staphylococcus aureus -penisilliinaasi). β-laktamaaseja esiintyy laajalti monissa bakteerilajeissa (sekä grampositiivisissa että gramnegatiivisissa), ja β-laktamaasi-inhibiittorit, kuten klavulaanihappo, estävät niitä eriasteisesti.1

Jotkut antibiooteille vastustuskykyiset bakteerit suojaavat antibioottivaikutuksen kohdetta estämällä antibiootin pääsyn solun sisään tai pumppaamalla antibioottia ulos nopeammin kuin se pääsee virtaamaan sisälle (pikemminkin kuin pilssipumppu veneessä). β Gramnegatiivisten bakteerien laktamiantibiootit pääsevät antibiootista riippuvaiseen soluun vedellä täytetyn onton kalvoproteiinin, niin sanotun poriinin, kautta (kuva (kuva2).2). Imipeneemille resistentin Pseudomonas aeruginosan tapauksessa spesifisen D2-poriinin puute aiheuttaa resistenssin, koska imipeneemi ei pääse tunkeutumaan soluun. Tämä mekanismi on nähtävissä myös fluorokinolonien ja aminoglykosidien vähäisessä resistenssissä. Lisääntynyt effluksi energiaa vaativan kuljetuspumpun kautta on hyvin tunnettu mekanismi, joka aiheuttaa resistenssiä tetrasykliinejä vastaan, ja sitä koodaavat lukuisat sukulaisgeenit, kuten tet(A), jotka ovat levinneet enterobakteereihin2 .

Primäärisessä vaikutuskohdassa tapahtuvat muutokset voivat merkitä sitä, että antibiootti tunkeutuu solun läpi ja saavuttaa kohdekohdan, mutta ei kykene estämään kohdekohdan aktiivisuutta molekyylin rakenteellisten muutosten vuoksi. Enterokokkien katsotaan olevan luonnostaan vastustuskykyisiä kefalosporiineille, koska soluseinän synteesistä (peptidoglykaanipolymeerin tuottamisesta) vastaavilla entsyymeillä – joita kutsutaan penisilliiniä sitoviksi proteiineiksi – on alhainen affiniteetti niitä kohtaan, eivätkä ne siksi esty. Useimmat Streptococcus pneumoniae -kannat ovat erittäin herkkiä sekä penisilliineille että kefalosporiineille, mutta ne voivat hankkia DNA:ta muista bakteereista, mikä muuttaa entsyymiä niin, että niille kehittyy matala affiniteetti penisilliinejä kohtaan ja niistä tulee siten vastustuskykyisiä penisilliinien estolle.3 Muuttunut entsyymi syntetisoi edelleen peptidoglykaania, mutta sillä on nyt erilainen rakenne.4 Streptococcus pyogenes -bakteerin penisilliinille vastustuskykyisiä ja muuttuneita penisilliiniä sitovia proteiineja ilmentäviä mutaatioita voidaan valita laboratoriossa, mutta niitä ei ole havaittu potilailla, mikä johtuu mahdollisesti siitä, että soluseinä ei enää pysty sitomaan fagosyyttien vastaista M-proteiinia.

Viimeinen mekanismi, jolla bakteerit voivat suojautua antibiooteilta, on vaihtoehtoisen kohteen (tavallisesti entsyymin) tuottaminen, joka on vastustuskykyinen antibiootin estämiselle samalla kun se jatkaa alkuperäisen herkän kohteen tuottamista. Näin bakteerit voivat selviytyä valinnasta huolimatta: vaihtoehtoinen entsyymi ”ohittaa” antibiootin vaikutuksen. Tunnetuin esimerkki tästä mekanismista on luultavasti vaihtoehtoinen penisilliiniä sitova proteiini (PBP2a), jota metisilliiniresistentti Staphylococcus aureus (MRSA) tuottaa ”normaalien” penisilliiniä sitovien proteiinien lisäksi. Proteiinia koodaa mecA-geeni, ja koska antibiootit, kuten flukloksasilliini, eivät estä PBP2a:ta, solu jatkaa peptidoglykaanin synteesiä ja sillä on siten rakenteellisesti vankka soluseinä.5 Vankomysiinille vastustuskykyisten enterokokkien ilmaantuminen vuonna 1987 on herättänyt paljon kiinnostusta, koska niihin liittyvät geenit voivat siirtyä S. aureus -bakteeriin, mikä voi teoriassa johtaa vankomysiinille vastustuskykyiseen MRSA:han. Mekanismi edustaa myös vaihtoehtoinen kohde -resistenssimekanismin muunnosta.6 Vankomysiinille herkissä enterokokkeissa vankomysiinin normaali kohde on soluseinän esiaste, joka sisältää pentapeptidiä, jossa on d-alaniini-d-alaniini -pääte, johon vankomysiini sitoutuu estäen soluseinän synteesin jatkumisen. Jos enterokokki kuitenkin saa vanA-geeniryhmän, se voi nyt valmistaa vaihtoehtoista soluseinän esiastetta, jonka päätepisteenä on d-alaniini-d-laktaatti ja johon vankomysiini ei sitoudu.