PMC

Palkitsemisreittien genetiikka

Alkoholiriippuvuuteen ja -riippuvuuteen on viime aikoina osoitettu vaikuttavan geenien vaikutus. Tällaisten geenien esiintyminen ei vahvista sitä, tuleeko henkilöstä alkoholiriippuvainen, mutta tällaisten geenien kantajien ja alkoholiriippuvuuden välillä on korkea korrelaatio.

Alkoholiriippuvuuden kehittymisessä ehdotetut geeniehdokkaat osallistuvat dopaminergisiin, serotoniinergisiin, GABA- ja glutamaattiratoihin.

Dopamiinireitti

Dopaminergisellä reitillä yksi tällainen geeni on dopamiinireseptori D2 (DRD2), joka koodaa dopamiinireseptoria.

Dopamiini on tärkeä aivojen palkitsemismekanismiin osallistuva välittäjäaine ja vaikuttaa siten AD:n kehittymiseen ja uusiutumiseen. Dopamiini- ja serotoniiniradat on esitetty alla .

Dopamiinia luokitellaan katekoliamiiniksi (molekyylien luokka, joka toimii välittäjäaineina ja hormoneina). Se on monoamiini (typpeä sisältävä yhdiste, joka muodostuu ammoniakista korvaamalla yksi tai useampi vetyatomi hiilivetyradikaalilla). Dopamiini on adrenaliinin ja siihen läheisesti liittyvän molekyylin, noradrenaliinin, esiaste (esiaste).

Kromosomissa 11 (q22-q23) sijaitsevan DRD2-geenin on todettu olevan yhteydessä lisääntyneeseen alkoholinkäyttöön mekanismien kautta, joihin liittyy kannustimien mielekkyysattribuutioita ja mielihalua alkoholipotilailla. DRD2 on G-proteiinikytkentäinen reseptori, joka sijaitsee postsynaptisissa dopaminergisissä neuroneissa, jotka osallistuvat keskeisesti palkitsemista välittäviin mesokortikolimbisiin polkuihin. DRD2-geeni koodaa 2 molekyylisesti erilaista isoformia, joilla on erilaiset toiminnot. Dopamiini-D2-reseptorien kautta tapahtuva signalointi säätelee fysiologisia toimintoja, jotka liittyvät liikkumiseen, hormonituotantoon ja huumeiden väärinkäyttöön.

Tässä DRD2-geenissä on kolmenlaisia polymorfismeja, nimittäin: -141c ins/del; Taq1B; Taq1A. -141c ins/del-alleelin ja Taq1A-alleelin on todettu olevan yhteydessä suurempaan Alzheimerin taudin riskiin. Taq1A-alleelin osalta Alzheimerin tautia sairastaville potilaille, joilla on DRD2 A (1) -alleeli, on ominaista, että heidän häiriönsä on vakavampi eri juomisen ongelmakäyttäytymisindekseillä verrattuna potilaisiin, joilla ei ole tätä alleelia. Taq1A-polymorfismin on myös todettu vaikuttavan käytöshäiriöihin, impulsiivisuuden käyttäytymisfenotyyppiin ja alkoholin ja huumeiden ongelmakäyttöön nuorten keskuudessa. Lisäksi tämän nimenomaisen alleelimuunnoksen on todettu lisäävän kuolleisuutta 10 vuoden aikana Alzheimerin tautia sairastavilla henkilöillä. DRD2:n A1-alleeli liittyi merkitsevästi isän alkoholismihistoriaan (χ2 (1) = 4.66; P = 0.031) ja miespuoliseen, ensimmäisen asteen sivuhistoriaan alkoholismista (χ2 (1) = 4.40; P = 0.036). Taq1A DRD2-polymorfismi ei näytä liittyvän Taq1A DRD2-polymorfismiin, sillä ikä alkoholiongelmien puhkeamishetkellä on tärkein erotteleva tekijä tyypin I ja tyypin II AD:n välillä. DRD2:n A1-alleeli voi kuitenkin olla miesten familiaalisen alkoholismin merkkiaine, joka on yhdistetty tyypin II AD:hen.

Positiivisesta korrelaatiosta huolimatta joissakin tutkimuksissa on saatu ristiriitaisia tuloksia. Tutkimus, jonka tarkoituksena oli arvioida Taq1A-polymorfismin ja Alzheimerin taudin yhteyttä eteläintialaisessa väestössä, tuotti negatiivisia tuloksia. ei myöskään löytänyt yhteyttä Taq1A-polymorfismiin ja Alzheimerin tautiin meksikolaisamerikkalaisten keskuudessa. Muista tutkimuksista, joissa Taq1A-polymorfismin ja alkoholismin välillä on havaittu negatiivinen korrelaatio, mainittakoon seuraavat. Han-kiinalaisista, valkoihoisista ja eurooppalaisista koostuvassa väestötutkimuksessa havaittiin ristiriitaisia tuloksia Taq1A:n alleelien esiintyvyydestä arvioiduissa ja ei-arvioiduissa kontrolleissa sekä arvioiduissa ja ei-arvioiduissa alkoholisteissa. Taq1A-alleelifrekvenssi ei-arvioiduissa kontrolleissa oli suurempi kuin ei-arvioiduissa alkoholisteissa. Arvioitujen alkoholistien alleelifrekvenssin todettiin kuitenkin olevan kolminkertainen arvioituihin kontrolleihin verrattuna. Tutkimuksessa havaittiin ristiriitaisia tuloksia mies- ja naishenkilöiden osalta, ja naishenkilöillä AD:tä esiintyi vain alkoholihäiriön perusteella. Heidän tutkimuksessaan alkoholiriippuvuudesta puolalaisessa väestössä raportoitiin negatiivinen yhteys Taq1A-alleelin ja AD:n välillä.

Toinen alleeli, -141c ins/del, on tuottanut paljon ristiriitaisempia tuloksia. Esimerkiksi espanjalaisilla valkoihoisilla AD-potilailla tehdyssä tutkimuksessa ei havaittu mitään yhteyttä geenin ja AD-potilaiden hoitotuloksen välillä. Myöskään -141c ins/del-alleelin ja kaukasialaisten AD-miesten välillä ei havaittu mitään yhteyttä. Heidän mukaansa ei voida esittää todisteita siitä, että AD-kaukasialaisilla miehillä geneettinen alttius alkoholismiin yhdessä DRD2- ja DRD3-geenien toiminnallisten varianttien kanssa liittyy eroihin dopamiinireseptorin herkkyydessä. Meksikolais-amerikkalaisessa väestössä tehdyssä tutkimuksessa oli kuitenkin havaittu merkittävä korrelaatio -141c ins/del-polymorfismin ja AD-potilaiden välillä. DRD2:n -141C ins/del -alleelin genotyyppifrekvenssi oli merkittävästi erilainen alkoholistien ja kontrollihenkilöiden välillä (P = 0,007). Lisäksi eräässä tutkimuksessa saatiin mielenkiintoisia tuloksia. Heidän mukaansa, vaikka alleelifrekvenssissä ei ollut merkittäviä eroja koko ryhmän tai alkoholistien ja terveiden kontrolliryhmien alaryhmien välillä, DRD2:n – 141c del -variantti saattaa olla vieroitusoireiden kehittymiseltä suojaava tekijä. Se saattaa kuitenkin olla myös riskitekijä alkoholistien erittäin kuormittuneessa alaryhmässä, jolla on isän ja isoisän alkoholismihistoriaa, ja se saattaa osaltaan vaikuttaa alkoholistien huomattavasti suurempaan itsemurhatodennäköisyyteen.

Yksinukleotidipolymorfismi Taq1B on lähempänä DRD2:n säätely- ja rakenteellisia koodausalueita (5′-aluetta), ja sillä oletetaan näin ollen olevan tärkeä rooli geenin toiminnassa. Sen yhteyttä Alzheimerin tautiin on tutkittu harvoin. Meksikolais-amerikkalaisessa väestössä tehdyissä kahdessa tutkimuksessa raportoitiin ristiriitaisia tuloksia tämän polymorfismin yhteydestä Alzheimerin tautiin. Tutkimuksessa ei havaittu Taq1B-polymorfismin allelista tai genotyyppistä yhteyttä AD:hen pohjoisintialaisilla, mikä vastaa tutkimustuloksia, joissa myös raportoitiin Taq1B:n negatiivisesta yhteydestä AD:hen meksikolaisamerikkalaisilla. Myöhemmässä tutkimuksessa sama ryhmä kuitenkin raportoi Taq1B-polymorfismin assosiaatiosta alkoholinkäytön varhaiseen alkamisikään meksikolaisamerikkalaisilla.

Serotoniinireitti

Dopamiinireittien lisäksi alkoholiriippuvuutta on ehdotettu myös serotoniinireittien kautta. Serotoniini on toinen välittäjäaine, johon vaikuttavat monet väärinkäyttöhuumeet, kuten kokaiini, amfetamiini, LSD ja alkoholi. Serotoniinia tuottavat neuronit raphe-ytimissä. Raphe-ytimen neuronit ulottuvat prosesseihin ja tyhjentävät serotoniinia lähes koko aivoihin sekä selkäytimeen. Serotoniinilla on merkitystä monissa aivoprosesseissa, kuten ruumiinlämmön, unen, mielialan, ruokahalun ja kivun säätelyssä. Serotoniinireitin ongelmat voivat aiheuttaa pakko-oireista häiriötä, ahdistuneisuushäiriöitä ja masennusta. Serotoniini moduloi myös käyttäytymisreaktiota epäoikeudenmukaisuuteen. Useimmat masennuksen hoitoon nykyisin käytettävät lääkkeet vaikuttavat lisäämällä serotoniinitasoja aivoissa. Alla olevassa kuvassa, näkyy, aivojen alueet, joihin serotoniini pääsee .

Kemiallisesti katsottuna serotoniini on monoamiini-neurovälittäjäaine, joka tunnetaan nimellä 5-HT. Se on tryptofaanin johdannainen ja sitä esiintyy laajalti ruoansulatuskanavassa, verihiutaleissa ja keskushermostossa. Joitakin serotoniinin tehtäviä keskushermostossa ovat mielialan, ruokahalun, unen sekä lihassupistuksen säätely. Serotoniinilla on myös joitakin kognitiivisia tehtäviä, muun muassa muistissa ja oppimisessa. Suurin osa aivojen serotoniinista ei hajoa käytön jälkeen, vaan serotonergiset neuronit keräävät sen solupinnoilla olevien serotoniinikuljettajien avulla. Tutkimukset ovat osoittaneet, että lähes 10 prosenttia ahdistuneisuuteen liittyvän persoonallisuuden kokonaisvaihtelusta riippuu vaihtelusta siinä, missä, milloin ja kuinka monta serotoniinikuljettajaa neuronien tulisi ottaa käyttöön, ja tämän vaihtelun vaikutuksen todettiin olevan vuorovaikutuksessa ympäristön kanssa masennuksessa. Serotoniinia vapautuu neuronien väliseen tilaan ja diffundoituu suhteellisen laajan raon (> 20 μm) yli aktivoidakseen 5-HT-reseptoreita, jotka sijaitsevat vierekkäisten neuronien dendriiteissä, solurungoissa ja presynaptisissa päätteissä. Serotonerginen vaikutus päättyy ensisijaisesti 5-HT:n ottamisen kautta synapsista. Tämä tapahtuu 5-HT:lle spesifisen monoamiinikuljettajan, serotoniinikuljettajan (SERT), kautta presynaptisessa hermosolussa.

Viime aikoina mutaatioita SERT-geenissä, joka tunnetaan yleisesti nimellä 5′-hydroktryptamiinikuljettajaan kytkeytynyt polymorfinen alue (5′-HTTLPR), on yhdistetty alkoholismitapauksiin. Tämä geeni sijaitsee kromosomissa 17 kohdassa 17q11.1-q12. 5′-HTT-geenissä on pääasiassa kaksi mutaatiota. Toinen mutaatio tunnetaan nimellä ”pitkä” alleeli ja toinen mutaatio nimellä ”lyhyt” alleeli. Näiden kahden alleelin ero on se, että alleelin ”lyhyessä” versiossa on 44 bp:n deletio geenin 5′ säätelyalueella. Tämä 44 bp:n deletio sijaitsee 1 kb ylävirtaan geenin transkription aloituskohdasta. Tämä on esitetty seuraavassa kaaviossa.

Tutkimuksen tavoitteena oli tarkastella eroja alleelien frekvenssissä ei-alkoholististen kontrollihenkilöiden ja alkoholiriippuvaisten potilaiden joukossa Yunnanin Han-väestössä. Tutkimuksessa havaittiin merkittäviä eroja alleelifrekvensseissä alkoholiriippuvaisilla potilailla ja alkoholittomilla kontrolleilla. (P < 0,05), L/L- ja L/S-genotyyppien osuus oli merkittävästi pienempi tapausryhmässä kuin kontrolliryhmässä (odds ratio = 0,581, P = 0,026). Tutkimuksen mukaan 5′-HTTLPR-polymorfismi voi liittyä AD-potilaisiin, ja genotyyppi L/L tai L/S voi olla geneettinen tekijä, joka on vastuussa AD:n alenevasta alttiudesta Yunnanin Han-populaatiossa.

Toisessa tutkimuksessa pyrittiin tarkastelemaan SERT:n saatavuutta AD-potilailla. Tutkimukseen rekrytoitiin 11 tervettä kontrollia ja 28 alkoholipotilasta. SERT:n saatavuus mitattiin in vivo yhden fotoniemissiotietokonetomografialla ja (123) I-merkityllä 2-((2-((dimetyyliamino)metyyli)fenyyli)tio)-5-jodofenyyliamiinilla keskiaivoissa, talamuksessa ja striatumissa. Tämän lisäksi jokaiselle koehenkilölle määritettiin genotyyppi 5′-HTTLPR-polymorfismin osalta. Tutkimuksessa havaittiin, että terveisiin kontrolleihin verrattuna puhtaasti Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla SERT:n saatavuus keskiaivoissa oli merkittävästi pienempi. Yhden L-alleelin (pitkä alleeli) kantajilla SERT:n saatavuus striatumissa oli huomattavasti suurempi kuin muilla kuin L-alleelin kantajilla. Tutkimuksen johtopäätöksenä todetaan, että puhtailla alkoholisteilla saattaa olla alhaisempi SERT:n saatavuus keskiaivoissa ja että 5′-HTTTLPR-polymorfismi saattaa vaikuttaa SERT:n saatavuuteen ahdistuneisuus-, masennus- ja Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla.

Virolaislapsia ja -nuorukaisia koskeneessa tutkimuksessa havaittiin positiivinen korrelaatio päihteiden väärinkäytön ja 5′-HTTTLPR-polymorfismin välillä teini-ikäisten keskuudessa. Tutkimukseen osallistui 583 virolaisten lasten persoonallisuuskäyttäytymistä ja terveyttä koskevaan tutkimukseen osallistunutta lasta, jotka otettiin mukaan 9-vuotiaina ja jotka muistettiin myöhemmin 15- ja 18-vuotiaina. Tutkimuksen mukaan 5′-HTTTLPR:llä oli iästä riippuvia vaikutuksia alkoholin, tupakan ja huumeiden käyttöön: päihteiden käyttö ei eronnut genotyypeittäin 9-vuotiaana, mutta 15-vuotiaana osallistujilla, joilla oli lyhyt (s)/s-genotyyppi, oli korkeampi tupakan käyttöaste, ja 18-vuotiaana he olivat aktiivisempia alkoholin, huumeiden ja tupakan käyttäjiä.

Johtamansa työryhmän tulokset tuottavat samankaltaisia havaintoja. Heidän tutkimuksessaan 360-hoitoa hakeville afroamerikkalaisille miespotilaille, joilla oli alkoholin, kokaiinin ja heroiiniriippuvuuden DSM-IV-elämänaikaiset diagnoosit yksin ja yhdessä, ja 187 afroamerikkalaisille mieskontrolleille genotyypitettiin 5-HT-transporterigeenin (SLC6A4) triallelisen 5′-HTTLPR-funktionaalisen polymorfismin osalta. Tutkimuksessa havaittiin, että matala 5′-HTTTLPR-aktiivisuus (P = 0,011, OR = 2,5 ), joka johtui lyhyen alleelin esiintymisestä, oli yleisempää miehillä, joilla oli alkoholi- ja huumeriippuvuus, verrattuna kontrolleihin.

Tutkimus tuotti kuitenkin melko ristiriitaisia tuloksia. Heidän tutkimuksessaan korkeakouluopiskelijat (N = 360; 192-naiset) ilmoittivat itse juomisen motiiveista ja negatiivisista elämäntapahtumista jopa 4-vuoden ajan Internet-kyselyn avulla. Tutkimukseen osallistujat toimittivat sylkeä 5-HTTLPR: n triallelisten (LA vs. LG tai S) varianttien genotyypitystä varten. Tutkimuksessa havaittiin, että miehillä henkilöillä, joilla oli kaksi riskialleelia (LG tai S), verrattuna henkilöihin, joilla oli LA/LA -alleeli, oli alhaisemmat juomisen ja selviytymisen motiivit. Naisilla henkilöillä, joilla oli yksi riskialleeli (joko LG tai S), oli voimakkaampia juomisen tehostamismotiiveja kuin henkilöillä, joilla oli LA/LA -alleeli. Negatiivisten elämäntapahtumien vuotuisten muutosten ja selviytymisjuomamotiivien välinen yhteys vaihteli 5-HTTLPR-genotyypin ja sukupuolen mukaan ja oli voimakkaimmin positiiviseen suuntaan naisilla, joilla oli LA/LA-variantti. Tutkimus päättyy toteamalla, että heidän havaintonsa eivät ole johdonmukaisia aikaisempien spekulaatioiden kanssa, joiden mukaan vahvemmat positiiviset yhteydet elämän stressin ja alkoholin käytön välillä LG- tai S-alleelin omaavilla henkilöillä johtuvat alkoholin lisääntyneestä käytöstä stressin selviytymiskeinona. Tutkimus jatkaa lisäämällä, että lisää tutkimusta tarvitaan ymmärtämään sukupuolten välisiä eroja 5′-HTTTLPR-polymorfismin ja päihteiden väärinkäytön liittämisessä.

Niin myös tutkimuksessa, jonka tarkoituksena oli ymmärtää 5′-HTTTLPR-polymorfismin roolia alkoholin riskikäytön kanssa nuoruusiässä, ei ollut yhteyttä juomisen selviytymismotiivien ja 5′-HTTTLPR-polymorfismin välillä. Tutkimuksessa havaittiin kuitenkin positiivinen korrelaatio selviytymisjuomisen motiivien ja DRD2-geenin Taq1A-polymorfismin välillä.

Edellä mainitun tutkimuksen tulokset olivat siis täysin ristiriidassa julkaistujen tulosten kanssa, joissa todettiin lyhyen (S) alleelin positiivinen korrelaatio humalajuomiskäyttäytymisen, useamman alkoholin juomisen tilaisuutta kohden sekä juomisen humaltuakseen useammin.

SERT-geenillä eli SERT:llä eli SERT:llä, joka tunnetaan myös nimellä SLC6A4, on toinenkin polymorfismi intronissa 2. Tätä polymorfismia on siksi osuvasti nimitetty serotoniinin introni 2:ksi (STin2). Kyseessä on vaihteleva määrä tandemtoistoja (VNTR), joilla on kolme erillistä alleelia. Nämä alleelit ovat 9 emäsparin toistoja, 10 emäsparin toistoja sekä 12 emäsparin toistoja. Yhdeksän emäsparin toisto on erittäin harvinainen, ja tilastollisissa tutkimuksissa se on usein yhdistetty kymmenen emäsparin toiston kanssa.

Juuri äskettäin tehdyssä tutkimuksessa havaittiin yhteys STin2-polymorfismin ja Alzheimerin tautia sairastavien potilaiden hoitotuloksen välillä. Tutkimuksen mukaan SLC6A4 STin2 12/12 -kantajilla oli huono 6 kuukauden hoitotulos (32,8 % hyvän hoitotuloksen ryhmässä vs. 64,0 % huonon hoitotuloksen ryhmässä). Toisaalta potilailla, joilla oli 10/10-genotyyppi, hoitotulos oli parempi. Tutkimuksen johtopäätöksenä todetaan, että SLC6A4-geenin toiminnallisella polymorfismilla voi olla vaikutusta AD-potilaiden hoitotulokseen.

Seuraavassa tutkimuksessa STin2 VNTR-polymorfismilla ei kuitenkaan todettu olevan merkitystä AD:n hoidossa. Tutkimuksessa 165 AD-potilasta, 113 heroiiniriippuvaista potilasta ja 420 tervettä kontrollihenkilöä, jotka olivat peräisin homogeenisesta espanjalaisesta valkoihoisesta väestöstä, genotyypitettiin standardimenetelmiä käyttäen. Tutkimuksessa havaittiin, että STin2 VNTR-polymorfismin genotyyppiset frekvenssit eivät eronneet merkittävästi näiden kolmen ryhmän välillä. Tutkimuksen lopuksi todetaan, että heidän tietonsa eivät tue serotonergisten polymorfismien roolia Alzheimerin taudissa.

GABA-reitti

GABA eli GABA on kolmas välittäjäaine, jonka toiminta on kriittinen alkoholiriippuvuuden genetiikan ymmärtämisen kannalta. GABA:n neurotransmitterina on jo pitkään tiedetty vaikuttavan alkoholinkäyttöön. Viime aikoina valokeilaan on noussut kaksi GABAA-reseptorin alatyyppiä, jotka osoittavat, mikä voi mahdollisesti olla geneettinen alttius alkoholiriippuvuudelle. Nämä kaksi alatyyppiä ovat GABA-A-reseptori α1 (GABRA1) ja GABA-A-reseptori α6 (GABRA6). GABRA1:tä koodaava geeni sijaitsee kromosomissa 5 kohdassa 5q34-35, kun taas GABRA6:ta koodaava geeni sijaitsee samassa kromosomissa kohdassa 5q34. Tutkimuksen mukaan GABRA1-genotyypin ja Collaborative Study of the Genetics of Alcoholism (COGA) AD:n, pimennyshistorian, iän ensimmäiseen humalaan tulon ajankohdan sekä alkoholin vasteen tason välillä havaittiin merkittävä korrelaatio. Tutkimuksen päätteeksi todetaan, että pyrkimyksistä luonnehtia Alzheimerin taudin geneettistä osuutta voi olla hyötyä, jos kliinisen Alzheimerin taudin lisäksi tutkitaan alkoholiin liittyvää käyttäytymistä.

Lisäksi korealaisväestöä koskevassa tutkimuksessa by havaittiin positiivinen yhteys alkoholismin ja GABRA1- ja GABRA6-reseptorien välillä. Tutkijoiden mukaan GABAA α1- ja GABAA α6-reseptorigeenin geneettiset polymorfismit voivat olla yhteydessä alkoholismin kehittymiseen ja että GABAA α1-reseptorigeenin GG-genotyypillä on tärkeä rooli varhain alkavan ja vaikean tyyppisen alkoholismin kehittymisessä.

Toisessa tutkimuksessa, joka tehtiin taiwanilaiselle han-väestölle, havaittiin samankaltaisia tuloksia. Sen tekemässä tutkimuksessa havaittiin, että GABRA6- ja GABRA1-geenit ovat vastuussa Han-heimon alkoholialttiudesta, ja ne harjoittavat geneettistä vaikutustaan jokseenkin dominoivalla ja synergistisellä tavalla.

Kaikki tutkimukset eivät kuitenkaan ole tuottaneet suotuisia tuloksia. Eräässä tutkimuksessa, jossa tarkasteltiin COGA:n puitteissa kerättyjä tietoja suuresta määrästä monisukupuolisia, alkoholisoituneita perheitä, ei havaittu yhteyttä GABRA1- ja GABRA6-markkereiden ja AD:n välillä. Vastaavasti eräässä toisessa tutkimuksessa, jonka suoritti , ei havaittu yhteyttä GABRA1- ja GABRA6-geenejä koodaavien geenien ja alkoholismin välillä.

Glutamaattireitti

Neljäs meitä kiinnostava ja alkoholiriippuvuuden kannalta huomionarvoinen reitti on glutamaattireitti. On tehty joitakin tutkimuksia tämän reitin osallisuudesta alkoholiriippuvuuden syntyyn. Erään julkaistun tutkimuksen mukaan fyysinen riippuvuus, jolla tarkoitetaan kroonisen alkoholin nauttimisen aiheuttamaa farmakologista toleranssia, johtaa AWS:ään, ja sitä tukee neurobiologisesti GABA- ja glutamaatti-NMDA-neurotransmissioiden välinen epätasapaino.

Yksi viimeisimmistä tutkimuksista, jotka koskivat tätä reittiä, havaittiin lisäksi yhteys glutamaattireseptorin alayksikön geenin promoottorissa esiintyvän polymorfismin ja alkoholismin välillä. Tutkimuksen suoritti ja Tutkimuksessa havaittiin, että lyhyitä alleeleja oli huomattavasti harvemmin AD-henkilöillä. Tutkimus päättyy toteamalla, että se oli 1. kerta, kun tällainen yhteys löydettiin mainitun polymorfismin ja AD:n välillä.