Kliiniset tutkimukset – teho
Jäljittääksemme julkaistua, ensisijaista kirjallisuutta, jossa tutkitaan ER-valmistetta kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä, teimme Ovid Medline -haun. Hakusanojamme olivat kaksisuuntainen mielialahäiriö, mania, masennus, pitkävaikutteinen divalproex, viiveellä vapautuva divalproex, divalproex ja skitsofrenia. Emme ottaneet mukaan tietoja, joita ei ollut julkaistu primaarikirjallisuuden muodossa, joten kaikki Abbott Laboratoriesin ”Data on File” -tiedot, joita ei ole julkaistu, eivät sisälly tähän katsaukseen. Hakumme tuotti pienen määrän kliinisiä tutkimuksia, joissa raportoitiin pitkävaikutteisen divalproexin käytöstä kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä. Kolme näistä tutkimuksista on avoimia, ja tutkimukseen osallistui 10-55 potilasta. Kolme muuta tutkimukseen sisältyvää aineistoa julkaistiin ”Kirjeinä toimittajalle”, mutta ne otettiin mukaan keskustelun kattavuuden vuoksi. Mukaan otettiin yksi lisätutkimus, jossa tutkittiin pitkävaikutteisen divalproexin käyttöä mielialan vakauttamiseen ja antipsykoottisten lääkkeiden lisäämiseen skitsofreniassa.
Ensimmäinen käsitelty tutkimus on avoin seitsemän päivän tutkimus, jossa arvioitiin psykiatristen potilaiden DR:stä ER:ksi muuttamisen tehoa ja turvallisuutta (Horne ja Cunanan 2003). Suurimmalla osalla osallistujista oli diagnoosina kaksisuuntainen mielialahäiriö tai vaikea masennus, 36 %:lla 36 % ja 27 %:lla 27 %. Muita psykiatrisia diagnooseja olivat skitsofrenia ja skitsoaffektiivinen häiriö. Konversioon osallistui yhteensä 55 potilasta, joista 75 prosenttia oli avohoitopotilaita ja 25 prosenttia akuuttien oireiden vuoksi sairaalahoidossa olevia potilaita. Osallistujia oli hoidettu DR:llä 2 päivästä >4 vuoteen annoksilla 500-5000 mg/vrk. Samanaikainen lääkitys kuvattiin, ja siihen sisältyi aineita, kuten antipsykootteja, masennuslääkkeitä ja anksiolyyttejä.
Plasman plasman valproiinihappopitoisuuksien lähtötasomittausten jälkeen tutkimukseen osallistujat vaihdettiin ER-valmisteeseen annoksella, joka oli yhtä suuri kuin heidän DR:n päivittäinen kokonaisannoksensa. Seuraavaan terapeuttiseen lääkeseurantaan kuului plasman valproiinihappopitoisuuksien arviointi, joka saatiin 10-12 tuntia viimeisen annoksen jälkeen tutkimuspäivinä 3, 5 ja 7. Yli puolella tutkimukseen osallistuneista potilaista (58 %) valproiinihapon pitoisuus plasmassa nousi, kun DR-annosmuodosta siirryttiin ER-annosmuotoon. Kolmea lukuun ottamatta kaikissa tapauksissa plasmapitoisuudet pysyivät terapeuttisella alueella 50-125 μg/ml. Kahdessa tapauksessa plasmapitoisuudet nousivat ER-annosmuodon käyttöönoton jälkeen ilman merkkejä toksisuudesta ja palautuivat terapeuttisella alueella oleviin arvoihin annosta pienennettäessä. Kolmannessa tapauksessa potilaan seerumin valproiinihappopitoisuus laski alle normaalin alarajan, mutta nousi annoksen titrauksen jälkeen.
Vaikuttavuutta arvioitiin PANSS-asteikolla (Positive and Negative Syndrome Scale, positiivisen ja negatiivisen oireyhtymän asteikko) lähtötilanteessa ja loppupisteessä. Koko potilasjoukkoa analysoitaessa havaittiin tilastollisesti merkitsevää paranemista PANSS:n kokonaispisteiden, positiivisen ala-asteikon ja yleisen psykopatologian ala-asteikon keskiarvossa lähtötilanteesta loppupisteeseen. PANSS-kokonaispisteiden keskiarvo lähtötilanteessa oli 71,5 ± 21,4, ja keskimääräinen muutos loppupisteessä oli -4,3 ± 11,1. Vaikka tilastollinen muutos oli huomattava, parannuksen kliininen vaikutus oli todennäköisesti vähäinen.
Haittavaikutukset arvioitiin Udvalg for Kliniske Undersogelser (UKU) Side Effect Rating Scale -asteikolla. Potilaat ilmoittivat haittavaikutusten määrän ja vakavuuden vähentyneen loppupisteessä. Tutkimuksen päättymisen jälkeen 54 osallistujaa 55:stä päätti jatkaa hoitoa ER-valmisteella.
Tutkimussuunnitelmassa ei käsitelty tilastollista tehoa. Tämä tutkimusasetelman ominaisuus ei ole yhtä tärkeä lopputulosmittauksissa, joissa havaitaan tilastollista parannusta. Kaiken kaikkiaan DR-valmisteesta ER-valmisteeseen siirtyminen tässä psykiatrisessa laitos- ja avohoitopopopulaatiossa ei liittynyt psyykkisen tilan heikkenemiseen. Lisäksi ER-annostusmuodossa havaittiin sekä haittavaikutusten esiintyvyyden että vakavuuden vähenemistä, minkä todennäköisimmin ajatellaan johtuvan pienemmistä huippupitoisuuksista.
Toisessa julkaistussa avoimessa tutkimuksessa tuotiin esiin DR:n muuntaminen ER:ksi kymmenellä koehenkilöllä neljän viikon ajanjakson aikana (Stoner ym. 2004). Koehenkilöiden katsottiin soveltuvan tutkimukseen, jos he olivat käyttäneet DR:ää vähintään kahdeksan viikkoa ja heitä pidettiin ”vakaana” tutkimukseen osallistumista edeltäneiden kahden viikon aikana. Koehenkilöillä oli myös oltava kaksi ”lievää” haittatapahtumaa tai yksi ”kohtalainen” haittatapahtuma, jota pidettiin DR:n mahdollisena sivuvaikutuksena. Kaikki koehenkilöt käyttivät DR-hoitoa mielialaan tai käyttäytymiseen liittyviin oireisiin, ja useimmilla heistä oli diagnosoitu skitsofrenia, kaksisuuntainen mielialahäiriö tai skitsoaffektiivinen häiriö, kaksisuuntainen mielialahäiriö. Lisäksi kahdeksalla koehenkilöllä oli aiemmin ollut päihteiden väärinkäyttöä.
Seitsemän kymmenestä koehenkilöstä muunnettiin yhtä milligrammaa kohti, kun taas loput kolme saivat 250 mg:n annoksen korotuksen 500 mg:aan, koska tutkimusajankohtana oli saatavilla vain 500 mg ER-tabletteja. Keskimääräinen DR-annos lähtötilanteessa oli 2 475 ± 1 010 mg/vrk, ja tutkimuksen loppupisteessä havaittiin hieman suurempi keskimääräinen ER-annos, 2 550 ± 985 mg/vrk. Tutkimusryhmään kuului kuusi miestä ja neljä naista, joiden keski-ikä oli 39,4 vuotta ja mielisairauden keskimääräinen kesto 21,4 vuotta. Tutkittavilla diagnosoitiin pääasiassa skitsofrenia (n = 4), kaksisuuntainen mielialahäiriö (n = 2) ja skitsoaffektiivinen häiriö (n = 2). Kahdeksalla koehenkilöllä oli aiemmin ollut päihteiden väärinkäyttöä.
Tutkimuksen ensisijainen tulosmittari oli 18-kohtainen Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), joka valittiin psykiatristen, käyttäytymiseen tai mielialaan liittyvien oireiden muutosten tunnistamiseksi. BPRS täytettiin lähtötilanteessa ja sitten päivinä 7, 14, 21 ja 28. Tämän tutkimuksen tulokset osoittivat, että koehenkilöt säilyttivät psykiatrisen ja mielialan vakauden. Erityisen kiinnostavaa oli, että viikoittaisissa BPRS-pistemäärissä ei havaittu merkittäviä muutoksia, vaikka numeerisesti keskiarvot paranivat lähtötilanteesta (29,10 ± 6,28) loppupisteeseen (26,5 ± 7,14, p = 0,208). Yksikään yksittäinen BPRS-kohta ei muuttunut tilastollisesti merkitsevästi, mutta suuntaus viittasi kuitenkin siihen, että somaattiset vaivat vähenivät (p = 0,057).
Valproiinihapon seerumipitoisuudet kerättiin yhdentoista tunnin kuluttua annostelusta päivinä 14 ja 28. DR:n lähtötilanteen seerumin valproiinihappopitoisuuksissa (90,5 ± 29,11 μg/ml) ja ”Päivä 28” 11 tunnin kuluttua annostelusta ER-valproiinihapon seerumipitoisuuksissa (95,50 ± 13,68; p = 0,493) ei havaittu tilastollisesti merkitsevää eroa. Muita seurantamuuttujia olivat painonmuutosten arviointi sekä hematologisten, munuaisten, maksan, elektrolyyttien, lipidien ja glukoosin laboratoriotutkimusten kerääminen lähtötilanteessa ja tutkimuksen loppupisteessä. Painossa ei havaittu merkittäviä muutoksia lähtötilanteen ja tutkimuksen loppupisteen välillä. Seerumin kemiallisessa seurannassa havaittiin tilastollisesti merkitsevä LDL-kolesterolin ja kaliumin väheneminen, vaikka kaliumin väheneminen ei ollut kliinisesti merkittävää. Verihiutaleiden määrässä ei havaittu merkittäviä muutoksia tutkimuksen aikana. Siedettävyyden ja haittavaikutusten arviointi mitattiin Systematic Assessment for Treatment Emergent Effects (SAFTEE) -menetelmällä lähtötilanteessa ja sen jälkeen päivinä 7, 14, 21 ja 28. Tutkimuksessa käytettiin SAFTEE-menetelmää (Systematic Assessment for Treatment Emergent Effects). SAFTEE-tulokset osoittivat, että rauhoittumista, vatsa- ja vatsavaivoja sekä vapinaa koskevat valitukset vähenivät tilastollisesti merkitsevästi lähtötilanteesta tutkimuksen loppupisteeseen. Tutkimusta rajoitti pieni otoskoko ja se, että siihen otettiin mukaan vain vakaassa tilassa olevia potilaita, minkä vuoksi ER-havaintoja ei voitu soveltaa kliinisesti hoidon akuuttivaiheeseen. Lisäksi tutkimushenkilöillä oli laaja vaihtelu akselin I diagnooseissa, jotka eivät rajoittuneet kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön. Näistä rajoituksista huolimatta tämä tutkimus antaa jonkinasteista näyttöä siitä, että ER:ää voidaan käyttää DR:n sijasta psykiatrisen vakauden ylläpitämisessä.
Kolmannessa avoimessa kuuden päivän tutkimuksessa verrattiin vakaassa tilassa olevien kaksisuuntaisen mielialahäiriön (BIP) I tai II tai skitsoaffektiivisen mielialahäiriön sairastaneiden henkilöiden (n = 12) siirtymistä DR-valmisteesta ER-valmisteeseen (Centorrino ym. 2003). Tutkimukseen tullessaan tutkittavien seerumin valproiinihappopitoisuuksien oli oltava lähtötilanteessa terapeuttisella alueella 50-120 μg/ml, ja heidän oli pitänyt saada vakaata lääkitystä vähintään neljän viikon ajan ennen tutkimuksen aloittamista.
Osallistujat siirrettiin ER-valmisteeseen tavoitteena säilyttää vakaat valproiinihapon seerumipitoisuudet. Koska ER-valmistetta oli tutkimusajankohtana saatavilla vain 500 mg:n tablettiannosmuodossa, annokset pyöristettiin lähimpään 500 mg:aan vuorokaudessa. Seerumin valproiinihappopitoisuudet kerättiin lähtötilanteessa, päivänä 7, viikolla 6 ja viikon kuluttua lääkityksen muuttamisesta. Tässä potilaskohortissa havaittiin, että ER-annosten oli oltava 20,7 % suurempia kuin aiempien DR-annosten, jotta seerumin valproiinihappopitoisuudet pysyivät ennallaan, mikä vastaa ER:n pakkausmerkintöjä.
Lukuisia tehokkuusmittauksia arvioitiin lähtötilanteessa ja sen jälkeen viikoittain, ja niihin kuuluivat Young Mania Rating Scale (YMRS), 17-kohtainen Hamiltonin masennusarviointiasteikko (HAM-D 17), kliininen kokonaisvaikutelma (Clinical Global Impression of severity, CGI-S) ja parannusasteikko (CGI-I), toimintakyvyn kokonaisarviointiasteikko (Global Assessment of Functioning Scale, GAF) ja 17-kohtainen Lyhytaikainen psykiatrinen arviointiasteikko (Brief Psychiatric Rating Scale, BPRS). Keskimääräinen YMRS-pistemäärä lähtötilanteessa oli 3,00 ± 3,86, ja loppupisteessä se nousi 3,42 ± 2,53:een. HAM-D 17 -pisteiden keskiarvo oli lähtötilanteessa 11,2 ± 9,3, ja loppupisteessä keskiarvo parani 7,67 ± 6,97 pisteeseen. CGI-pisteiden keskiarvo oli lähtötilanteessa 2,58 ± 0,79 ja loppupisteessä 2,75 ± 0,65. GAF-pisteiden keskiarvo lähtötilanteessa oli 68,3 ± 6,2 ja loppupisteessä se parani marginaalisesti ja oli 69,2 ± 6,0. Lähtötilanteen keskimääräinen BPRS-pistemäärä oli 39,8 ± 10,2 ja loppupisteessä 37,8 ± 7,82. Mitään havaituista muutoksista ei pidetty merkittävänä psykiatrisen vakauden kannalta.
Sietokykyä arvioitiin haittavaikutusten osalta UKU Side Effect Rating Scale -asteikolla. Yleisimmin raportoidut haittavaikutukset sekä lähtötilanteessa että loppupisteessä olivat keskittymiskyvyn heikkeneminen, väsymys, masennus ja vähentynyt syljeneritys. Ainoa tilastollisesti merkitsevä haittavaikutus, jota havaittiin useammin ER-annosmuodossa kuin DR-annosmuodossa, oli polyurian ja polydipsian lisääntyminen. Kaikki osallistujat päättivät jatkaa hoitoa ER-annosmuodolla tutkimuksen päättyessä. Tämäkään tutkimus ei ollut vailla rajoituksia, joista tärkeimpiä olivat pieni otoskoko ja se, että mukaan otettiin vain vakaassa tilassa olevia potilaita.
Kolme pientä tutkimusta, jotka on julkaistu ”Letter to the Editors” -julkaisuina, ovat käyttökelpoisia raportoita, joissa kerrotaan DR-annosmuodosta ER-annosmuotoihin siirtymisestä psykiatrisilla avohoitopotilailla (Longo 2005; Minirth ja Veal 2005; Jackson ym. 2006). Ensimmäisessä näistä tutkimuksista tutkittiin pienessä, 12 viikkoa kestäneessä avoimessa pilottitutkimuksessa avohoitopotilaita, joilla oli diagnosoitu kaksisuuntainen mielialahäiriö I tai II tai skitsoaffektiivinen häiriö (Longo 2005). Tässä tutkimuksessa kuvattuja potilaita hoidettiin DR-valmisteella, mutta he raportoivat siihen liittyvistä haittavaikutuksista. Annosmuutos tehtiin pakkausselosteen mukaisesti, jossa suositellaan enintään 20 prosentin annoksen lisäystä DR-valmisteesta ER-valmisteeseen siirryttäessä. Muita lääkityksen muutoksia ei sallittu 12 viikon seurantajakson aikana. Ensisijaiset tulosmittarit olivat Clinical Global Impression Scale (CGI-asteikko) ja Global Assessment of Functioning Scales (GAF-asteikko).
Näiden tulosmittareiden perusteella yhdeksän potilasta kymmenestä katsottiin, että heidän oireensa eivät olleet muuttuneet tai ne olivat lievästi parantuneet, kun taas viisi potilasta kymmenestä raportoi haittavaikutusten parantumisesta. Psykometrisen arvioinnin lähtötason pisteytys, annostelutiedot, aikaisemman hoidon pituus ja terapeuttisen lääkeseurannan parametrit kerättiin, mutta mitään arvoja ei kuitenkaan raportoitu. Tässä tutkimuksessa on useita rajoituksia, mutta se tarjoaa kuitenkin jonkin verran tietoa käytännön kokemuksista potilaiden vaihtamisesta.
Toisessa ”Kirje toimittajalle” -julkaisussa kuvattiin retrospektiivinen sairauskertomuskatsaus, jossa keskityttiin arvioimaan tehoa, siedettävyyttä ja vaikutusta hoitoon sitoutumiseen, kun potilaat vaihdetaan DR:stä ER:ään (Minirth ja Veal 2005). Mukaan otettiin psykiatrisia potilaita, mukaan lukien tyypin I ja II kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavat potilaat. Osallistumiskelpoisten osallistujien oli täytynyt käyttää DR-valmistetta vähintään kolme kuukautta ennen vaihtoa.
Potilaat arvioitiin CGI-S-asteikolla sinä päivänä, kun DR-valmisteesta siirryttiin ER-valmisteeseen, ja uudelleen seurantakäynnin aikana. Muita toissijaisia arviointeja, joita arvioitiin lähtötilanteessa ja loppupisteessä, olivat oireiden itsearviointiraportti ja kliinikon muistiinpanojen tarkastelu potilaan oireiden osalta.
Tutkimus suoritettiin yhdessä tutkimuspaikassa, ja siihen sisältyi 32 potilaan tiedot. Divalproeksiininatrium DR:n annokset vaihtelivat 125 ja 1000 mg:n välillä vuorokaudessa, ja milligramma-milligramma-vaihdon jälkeen potilaat saivat edelleen 500-2000 mg ER:ää vuorokaudessa.
Tämä raportti viittaa kliiniseen paranemiseen, mutta kykyä arvioida tutkimusta kriittisesti rajoittaa se, että puuttuvat tiedot, joista käy ilmi lopputulosmittareiden lähtötilanne- ja loppupiste-arvot. Terapeuttista lääkeseurantaa, erityisesti seerumin valproiinihappotasoja, ei mainittu tutkimuksen suunnittelussa eikä niitä raportoitu. Yksi toissijaisista lopputulosmittareista, hoitomyöntyvyys, arvioitiin potilaiden arvioimana ja arvioijien tekemän puhelinhaastattelun perusteella. Kerätyistä tiedoista ei tehty tilastollista analyysiä.
Kolmannessa ”Letter to the Editor” -kirjeessä kuvattiin lyhyesti 52:n DR-valmisteella stabiloidun potilaan konversiota, jotka konvertoitiin tasavertaisesti milligrammaa milligrammaa kohden ER-valmisteeseen enintään 24 viikon ajaksi (Jackson ym. 2006). Psykometrisiä arviointimittareita olivat HAM-D 21 (21-kohtainen asteikko) ja YMRS. Toistettujen mittausten tilastollista analyysimenetelmää käyttäen havaittiin tilastollisesti merkitsevää parannusta sekä HAM-D 21:n että YMRS:n osalta muuntamisajankohdasta tutkimuksen päätepisteeseen. Terapeuttisen lääkeseurannan laboratorioarvoissa ei havaittu merkittäviä muutoksia, ja kaiken kaikkiaan potilaat raportoivat ER-valmisteen paremmasta siedettävyydestä.
ER:n käyttö psykiatristen oireiden hoidossa ei ole rajoittunut pelkästään kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön. Eräässä neljän viikon avoimessa DR:n ER:ksi muuntamista koskevassa tutkimuksessa oli mukana kolmekymmentä skitsofrenia-diagnoosin saanutta potilasta (Citrome, Tremeau ym. 2004). Jotta potilaat voitiin ottaa mukaan tutkimukseen, heidän oli saatava vakaa DR-annos (1 000-3 000 mg/vrk) vähintään neljän viikon ajan. Potilaat muunnettiin DR:n ER:ksi suhteessa 1:1 mg (n = 12), jos valproaatin seerumipitoisuus oli lähtötilanteessa ⩾85 μg/ml, ja DR:n ER:ksi suhteessa 1:1,2 mg (n = 18), jos valproaatin seerumipitoisuus oli lähtötilanteessa <85 μg/ml. Annostelu edellytti 500 mg:n lisäysten käyttöä, koska 250 mg:n tablettia ei ollut saatavilla tutkimusajankohtana. BPRS oli ensisijainen tulosmittari, ja haittavaikutuksia arvioitiin UKU Side Effect Rating Scale -asteikolla.
30 potilaasta 27 potilasta suoritti 4 viikon tutkimuksen loppuun. Lähtötilanteen keskimääräinen BPRS-kokonaispistemäärä oli 37,9 ± 9,2 (n = 30) ja loppupisteen keskimääräinen BPRS-pistemäärä oli 35,7 ± 11,2 (n = 29), mikä merkitsi merkittävää keskimääräistä 2,3 ± 5,4 pisteen laskua (p = 0,0322). Merkittävää parannusta havaittiin 1:1 mg:n muuntoryhmässä (p = 0,0561), mutta ei 1:1,2 mg:n ryhmässä (p = 0,2223). Keskimääräinen UKU-pistemäärä parani myös merkittävästi, sillä se laski lähtötilanteen 8,8 ± 6,7:stä (n = 29) 7,5 ± 5,8:aan (n = 28) loppupisteessä, vaikka niiden potilaiden osalta, joiden lähtötilanteen ja loppupisteen pistemäärät olivat arvioitavissa, keskimääräinen muutos oli 2:n lasku.2 ± 4,1 (n = 27, p = 0,0111).
Keskimääräinen DR-annos tutkimuksen alkaessa oli 1 592 mg ± 498 mg/vrk, mikä tuotti keskimääräisen lähtötason läpivirtauspitoisuuden (12 tuntia annoksen jälkeen) valproaattipitoisuuden 80,1 ± 20,4 μg/ml. ER-annos tutkimuksen loppupisteessä oli 1 950 mg ± 592 mg/vrk, jolloin keskimääräinen läpimurtopitoisuus (24 tuntia annoksen jälkeen) oli 73,1 ± 24,2 μg/ml. Konversioryhmä 1:1 mg:n konversioryhmä tuotti läpimurtopitoisuudet, jotka olivat merkitsevästi alhaisemmat loppupisteessä verrattuna lähtötilanteeseen (p = 0,0006), vaikka lähtötilanteen ja loppupisteen pitoisuuksien ero konversioryhmän 1:1,2 konversioryhmässä ei ollut (p = 0,7102).
DR:n konversioon ER:ksi ei liittynyt yhtään ilmoitusta psykiatrisesta dekompensoinnista. Vaikka BPRS-arvojen todettiin parantuneen koko ryhmässä, pientä alenemista ei pidä tulkita tehokkaammaksi, koska tätä tutkimusta rajoittaa se, että se oli avoin, otoskoko pieni, kesto lyhyt ja todellinen parannus oli vain 6 %:n alenema BPRS-kokonaispisteissä. UKU-pisteiden paraneminen vastaa muita raportteja ER-valmisteeseen liittyvästä paremmasta siedettävyydestä.