PMC

Keskustelu

Alhainen D-vitamiinitilanne on maailmanlaajuisesti erittäin yleinen, kun käytetään raja-arvoa <30-32 ng/ml. Yhdysvalloissa D-vitamiinitasot ovat laskeneet viime vuosikymmeninä, koska työhön ja vapaa-aikaan liittyvät ulkoilutoiminnot ovat vähentyneet ja koska kodeissa ja toimistoissa on lisätty ilmastointia, television katselua, tietokoneen käyttöä ja auringon tarkoituksellista välttelyä (ts. aurinkosuojan käyttöä).20 Maidon täydennysravinnoksi ottaminen ja ravintolisät eivät ole kuroneet umpeen vajetta. Vuosina 1988-1994 tehdyissä kansallisissa terveys- ja ravitsemustutkimuksissa (National Health and Nutrition Examination Surveys) ja vuosina 2001-2006 tehdyissä tutkimuksissa (National Health and Nutrition Examination Surveys) todettiin, että ikäryhmäkohtaiset 25-OH D-pitoisuudet olivat laskeneet valkoihoisilla miehillä keskimäärin 5-10 ng/ml ja valkoihoisilla naisilla 2-6 ng/ml. Muilla roturyhmillä oli tyypillisesti alhaisemmat D-vitamiinitasot myös vertailuvuosikymmeninä. Elämäntapasairauksista tai väestön ikääntymisestä johtuvat lisääntyvät liitännäissairaudet, kuten diabeettinen nefropatia sekä luu- ja mineraaliaineenvaihdunnan häiriöt, voivat myös liittyä D-vitamiinin riittämättömyyteen tai puutteeseen21,22. Useat virastot ja oppaat luokittelevat nykyisin seerumin 25-OH D -pitoisuuden <10,0 ng/ml erittäin puutteelliseksi, johon liittyy heikentynyt luun mineralisaatio (riisit/osteomalasia), <20 ng/ml puutteelliseksi, 20-29 ng/ml riittämättömyydeksi ja yli 30 ng/ml D-vitamiinin pitoisuuden normaaliksi. Institute of Medicine tarkisti hiljattain D-vitamiinin suositeltua ravintosisältöä, jotta seerumin 25-OH D -pitoisuus olisi vähintään 50 nM (20 ng/ml) luuntiheyden ja kalsiumin imeytymisen ylläpitämiseksi ja osteomalasian ja riisitautien riskin minimoimiseksi.23 Koska D-vitamiinin riittämättömyyteen näyttää kuitenkin liittyvän useita haitallisia terveysvaikutuksia, tiedemiehet ja terveydenhuoltoalan ammattilaiset suosittelevat D-vitamiinin aseman nostamista siten, että se olisi yli 75 nM (30 ng/ml) 25-OH D:tä.24 . Lisäksi laajassa kohorttitutkimuksessa seerumin 25-OH D-pitoisuuksien ja kokonaiskuolleisuuden välinen yhteys osoittautui epälineaariseksi käänteiseksi yhteydeksi, jossa riski kasvoi hieman, kun 25-OH D-pitoisuus oli <75 nM (30 ng/ml), ja riski kasvoi voimakkaimmin henkilöillä, joilla oli D-vitamiinin puutos.25 25 Tässä sarjassa paljon useampien PSC-potilaiden keskimääräinen 25-OH D-pitoisuus oli tämän arvon alapuolella (kuva 1).

D-vitamiini on tärkein systeemisen kalsiumin sekä seerumin ja kammionesteen kalsiumpitoisuuden säätelijä. Seerumin D-vitamiinitasot korreloivat negatiivisesti (P<0.01) lisäkilpirauhasen (PTH) kanssa. Seerumin PTH-tasot ovat vakaalla tasolla niin kauan kuin seerumin 25-OH D-tasot pysyvät yli 31 ng/ml, mutta ne nousevat, kun 25-OH D-tasot laskevat alle 31 ng/ml.26 Historialliset havainnot viittaavat myös siihen, että PSC voi liittyä PTH-häiriöihin.27,28,28 Kalsiumhomeostaasin häiriön linssissä on kokeellisesti osoitettu aiheuttavan linssin samentumista useiden mekanismien kautta, mukaan lukien linssin proteiinien aggregaatio, linssin epiteelisolujen (LEC) lisääntynyt migraatio posterioriseen kapseliin, LEC:ien epänormaali erilaistuminen fibrosyyteiksi, linssin kuitujen rakoyhteyksien irtoaminen ja kalsiumkanavien aktiivisuuden häviäminen29,30. Paradoksaalista kyllä, sekä hypokalsemiaa että hyperkalsemiaa on havaittu kokeellisten harmaakaihimallien yhteydessä ja muissa ihmisen harmaakaihin muodoissa.31 On mahdollista, että PSC-karaktan aiheuttajat kuuluvat D-vitamiinipitoisuuksien bimodaaliseen jakaumakuvioon, jossa yksi PSC-karaktan luokka kehittyy henkilöille, joiden 25-OH D-pitoisuudet ovat korkeammat kuin 28-32 ng/mL, ja toinen luokka henkilöille, joiden pitoisuudet ovat alemmat. Ryhmällä, jonka tasot ovat alle 28-32 ng/ml, ei välttämättä ole muita tunnettuja PCS:n riskitekijöitä kuin systeeminen hypokalsemia/alhainen vesikalsium. Yli ∼30 ng/ml:n ryhmällä voi olla tunnettuja riskitekijöitä, kuten systeeminen steroidialtistus, kalsiumlisien käyttö tai osteoporoosilääkityksen tarve.

Tässä raportoidun sarjan PSC-potilailla, jotka käyttivät tai olivat käyttäneet systeemisiä steroideja (mutteivät paikallisia steroideja), 25-OH D:n keskitaso oli 30 ng/ml, mikä on huomattavasti korkeampi kuin PSC-potilailla, jotka eivät olleet altistuneet systeemisille steroideille ja joiden keskitaso oli 22 ng/ml (taulukko 2 ja kuva 1). Useissa tutkimuksissa on todettu yhteys inhaloitavien tai suun kautta otettavien kortikosteroidien käytön ja pitkäaikaisen kaihariskin välillä.32 Steroideille on ehdotettu useita kaihia aiheuttavia vaikutusmekanismeja, mukaan lukien LEC:ien migraation33 modulointi ja LEC:ien fibroblastikasvutekijäreseptorin ja β-kristalliiniproteiinin alaregulaatio.32 LEC:ien kalvoproteiinissa on steroidia sitovaa kalvoproteiinia, jonka aktiviteettien välittäjänä on osittain kalsium.34 Kalsiumia sisältävän yhdisteen antaminen voi kumota steroidien harmaakaihia aiheuttavan vaikutuksen eläinmallissa.35 Se, että PSC:tä sairastavien henkilöiden D-vitamiinipitoisuuksien ja liitännäissairauksien, kuten astman ja kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden, joiden kohdalla steroidien käyttö olisi odotettavissa, välillä ei havaittu yhteyttä, voi johtua muiden hoitavien lääkkeiden käytöstä, steroidien käytön riittämättömästä kestosta tai vain otoksen koosta johtuvasta rajoituksesta. Kalsiumsignaalin osallistuminen PSC:n muodostumiseen vaikuttaa monimutkaiselta, kun otetaan huomioon, että kalsiumlisää ja osteoporoosilääkkeitä käyttävillä henkilöillä näytti olevan korkeammat 25-OH D-pitoisuudet PSC:n muodostumisesta huolimatta. Potilaat, jotka käyttävät Ca2+-valmisteita yleensä alkavan osteopenian tai osteoporoosidiagnoosin vuoksi, saavat usein myös D-vitamiinia, mikä osaltaan vaikuttaa heidän kohonneeseen 25-OH D -tasoonsa. On osoitettu, että niin kauan kuin D-vitamiinitasot ovat riittävät, kalsiumin saannin ei tarvitse olla yli 800 mg/vrk36 osteoporoosin vuoksi. Kalsiumkanavan salpaajia käyttävien D-vitamiinitasot olivat samanlaiset kuin niiden, jotka eivät käyttäneet näitä lääkkeitä. Koska Ca2+-kanavien salpaajia määrätään verenpainetautiin, joka ei myöskään korreloi vahvasti D-vitamiinin puutteen kanssa, tämäkään ei ehkä ole odottamatonta.

ASC:n ja PSC:n varhaisvaiheessa D-vitamiinin puute vaikuttaa LEC:n kalsiummetaboliaan aiheuttaen soluliitosten erkaantumisen ja synnyttäen kystisiä vakuoleja, jotka näkyvät vesihalkeamakystina. Ajan myötä linssikudos muuttuu sameaksi ja vääristyneeksi kalsiumin kerrostumisen myötä; mikroskooppisesti katsottuna kirkkaat LEC:t muuttuvat sameiksi fibrosyyteiksi, jotka lopulta hajoavat ja kerrostavat Ca2+:a kapseliin muodostaen valkoisia linssin retrodotteja.37 Viidellä tämän sarjan potilaalla, joilla oli viitteitä varhaisista aksiaalisista subkapsulaarisista vesihalkiokystista,38 heidän linssinsä normalisoitui yllättäen sen jälkeen, kun he ottivat 5 000 IU D3-vitamiinia, joka otettiin heidän alhaisen D-vitamiinitasonsa hoitamiseksi.

Vaikka 25-OH D:tä on saatavissa ihmisen ravinnosta, sitä voidaan syntetisoida myös ultraviolettisäteilytyksestä 7-dehydroksikolesterolista, joka on esiaste, jota esiintyy nisäkkäiden ihossa. Sen jälkeen, kun se on tuotettu iholla tai imeytynyt ravinnosta suolistoon, se metaboloituu 25-OH D3:ksi maksassa sytokromi P450 (CYP) 27A1:n avulla. CYP27B1 munuaisissa muuntaa tämän yhdisteen fysiologisesti aktiiviseksi hormoniksi, 1α,25-dihydroksivitamiini D:ksi (kalsitrioli).39 Kalsitrioli sitoutuu solunsisäiseen D-vitamiinireseptoriin (VDR), joka heterodimeerautuu retinoiinihappo X-reseptorin kanssa ja sitoutuu DNA:han. Näin käynnistetty proteiinien transkriptio säätelee kalsiumaineenvaihduntaa. VDR:n geenissä on muunnospolymorfismeja osalla amerikkalaisesta väestöstä, jolla on erilaisia sairauksia.40 Potilaiden, joilla on VDR:n E420A-mutaatiomuoto, tiedetään sairastavan D-vitamiiniresistenttiä riisitautia, joka vaatii D-vitamiinilisää jopa 100 000 IU:n annoksina päivässä, jotta veren riittävät pitoisuudet pysyisivät yllä.41 Epäillään, että VDR:n vajaatoiminnan lievempien muotojen vuoksi joidenkin henkilöiden on vaikeampi ylläpitää riittäviä D3-vitamiinipitoisuuksiaan ilman lisäravinteita. On toivottavaa, että lisääntyvien ja edullisten geenitestausmenetelmien avulla voidaan karakterisoida muita haplotyyppisiä VDR-muunnoksia, jotta voidaan tunnistaa potilaat, jotka voisivat hyötyä ylimääräisestä D-vitamiinilisästä ja siten pienentää PSC-kataraksen muodostumisen ja muiden liitännäissairauksien riskiä.