Varfariinia, K-vitamiinin antagonistia, käytetään estämään tromboottisia tapahtumia esimerkiksi eteisvärinän (AF) yhteydessä.
Vuosittain annetaan yli 30 miljoonaa varfariinireseptiä, mutta laajamittaisesta käytöstä huolimatta sillä on monia rajoituksia. Merkittäviä lääkeaineinteraktioita ovat muun muassa antibiootit, antikoagulantit, verihiutaleiden estolääkkeet ja ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet (NSAID).
NSAID-lääkkeet, joita käytetään niiden analgeettisen vaikutuksen vuoksi ja joita on saatavilla ilman reseptiä, estävät verihiutaleita ja niillä voi olla haitallisia ruoansulatuskanavan vaikutuksia. Parasetamolia, joka on maailmanlaajuisesti yleisesti käytetty kipulääke, suositaan usein NSAID-lääkkeiden sijaan sen miellyttävämmän haittavaikutusprofiilin vuoksi. Jopa 18 prosenttia varfariinia käyttävistä potilaista käyttää myös parasetamolia, mutta lääkärit eivät välttämättä tunnista näiden kahden lääkkeen välistä mahdollista yhteisvaikutusta.1
Tapauskertomukset
Lukuisia tapauskertomuksia on julkaistu, joissa kuvataan varfariinia käyttäviä potilaita, joilla on esiintynyt supraterapeuttisia INR-arvoja ja verenvuototapahtumia sen jälkeen, kun he ovat ottaneet kohtuullisia tai suuria parasetamoliannoksia useiden päivien ajan. Verenvuototapahtumiin kuului ientulehdus, hematuria, retroperitoneaalinen hematooma ja ruoansulatuskanavan verenvuoto. Kansainväliset normalisoidut suhteet (INR) vaihtelivat tutkimuksissa 4,0:sta 16,39:ään, ja yhdessä tutkimuksessa raportoitiin potilaasta, jonka protrombiiniaika (PT) oli 96 sekuntia. INR-arvot normalisoituivat 7-10 päivän kuluttua molempien lääkkeiden lopettamisesta kahdella potilaalla, kun taas muille potilaille annettiin jäädytettyä tuoreplasmaa ja/tai K-vitamiinia varfariinin vaikutusten kumoamiseksi. Potilaat käyttivät tapausselostuksissa noin 1-4 grammaa parasetamolia päivässä 4-10 päivän aikana. Kahdessa tapauskertomuksessa potilaille annettiin uudelleen parasetamolia sen jälkeen, kun INR-arvo oli vakiintunut; molemmissa tapauksissa INR-arvo nousi uudelleen.1
Prospektiiviset tiedot
Vuonna 2005 tehdyssä kaksoissokkotutkimuksessa, johon osallistui 11 potilasta, jotka saivat vakiintuneen annoksen varfariinia, potilaat määrättiin saamaan 1 gramma parasetamolia tai lumelääkettä neljä kertaa vuorokaudessa 15 vuorokauden ajan, ja molempien vaiheiden välissä oli peseytymisjakso. INR-arvon keskimääräinen enimmäisnousu oli 1,04 parasetamolivaiheessa ja 0,20 lumelääkevaiheessa (P = 0,003).2 Tämän tutkimuksen jatkotutkimuksessa, johon osallistui 9 uutta potilasta, INR-arvon keskimääräinen enimmäisnousu oli 1,20 parasetamolivaiheessa ja 0,37 lumelääkevaiheessa (P <0,001), ja tekijöiden II, VII, IX ja X aktiivisuus väheni. Tutkimuksen aikana ei raportoitu verenvuototapahtumia.3
Uudemmassa satunnaistetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa 45 potilasta, joilla oli vakaa varfariiniannos, osallistui saamaan parasetamolia 2 g/vrk, parasetamolia 3 g/vrk tai lumelääkettä suhteessa 2:2:1. INR-arvon keskimääräinen enimmäisnousu oli 0,70 ja 0,67 potilailla, jotka saivat 2 ja 3 g/vrk (P <,02 verrattuna lumelääkkeeseen). Huomionarvoista on, että hoito lopetettiin, kun INR-arvo nousi 3,5:een tai korkeammaksi.4
Vuonna 2015 tehtyyn meta-analyysiin sisältyi 7 satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta, joissa oli mukana potilaita, jotka käyttivät K-vitamiiniantagonisteja, mukaan lukien varfariinia ja fenprokumonia, ja jotka saivat 1,3-4 g parasetamolia päivässä. Parasetamolia ja varfariinia samanaikaisesti käyttävien potilaiden keskimääräinen INR-arvon nousu oli 0,6, ja verenvuototapahtumia esiintyi 1. Tutkimuksista suljettiin pois potilaat, joilla oli labiili INR, ja INR-arvoa seurattiin huolellisesti koko tutkimusten ajan, mikä mahdollisesti osaltaan vaikutti verenvuototapahtumien vähäiseen määrään.5
Mahdolliset mekanismit
Montaa mekanismia on ehdotettu selittämään parasetamolin ja varfariinin välistä yhteisvaikutusta. CYP2E1:n suorittaman parasetamolin metabolian tuloksena syntyvä toksinen metaboliitti, N-asetyyli-p-bentsokinoni-imiini (NAPQI), voidaan poistaa nopeasti konjugoitumalla glutationin kanssa maksassa. NAPQI:n kertymistä voi esiintyä yliannostuksen yhteydessä ja silloin, kun parasetamoli itsessään, etanoli tai diabetes indusoi CYP2E1:tä. NAPQI voi häiritä K-vitamiiniriippuvaista karboksylaasia ja K-vitamiini-epoksidi-reduktaasia (VKOR), mikä estää K-vitamiinin kiertoa useissa kohdissa. Muita mekanismeja voivat olla peroksinitriitin tuotanto ja sitä seuraava VKOR:n inaktivaatio sekä varfariinin metabolian kilpaileva esto, jonka parasetamoli aiheuttaa CYP-entsyymien kautta tapahtuvalle varfariinin aineenvaihdunnalle.6
Suositukset
Huolimatta siitä, että parasetamolin ja varfariinin välisestä yhteisvaikutuksesta on saatu näyttöä jo 1960-luvulta lähtien, yhteisvaikutuksen kliinistä merkitystä koskevia tietoja on edelleen niukasti. Molempia lääkkeitä käyttävien potilaiden hoitoa koskevat suositukset eivät ole vahvoja, koska tutkimuksia lopputuloksista, kuten suurista verenvuodoista, ei ole tehty. Saattaa olla järkevää seurata INR-arvoa useammin, jos potilas, jonka varfariiniannos on aiemmin pysynyt vakaana, aloittaa suunnitellun parasetamolin käytön. Lopuksi, muuten selittämättömässä INR:n vaihtelussa tätä yhteisvaikutusta voitaisiin pitää myötävaikuttavana tekijänä.6
1. Hughes GJ, Patel PN, Saxena N. Parasetamolin vaikutus kansainväliseen normalisoituneeseen suhteeseen varfariinihoitoa saavilla potilailla. Farmakoterapia. 2011;31(6):591-7.
2. Mahé I, Bertrand N, Drouet L, et al. Paracetamol: verenvuotoriskitekijä varfariinipotilailla. Br J Clin Pharmacol. 2005;59(3):371-4.
3. Mahé I, Bertrand N, Drouet L, et al. Interaction between paracetamol and warfarin in patients: a double-blind, placebo-controlled, randomized study. Haematologica. 2006;91(12):1621-7.
4. Zhang Q, Bal-dit-Sollier C, Drouet L, ym. Parasetamolin ja varfariinin yhteisvaikutus aikuisilla, jotka saavat pitkäaikaisia oraalisia antikoagulantteja: satunnaistettu kontrolloitu tutkimus. Eur J Clin Pharmacol. 2011;67(3):309-14.
5. Caldeira D, Costa J, Barra M, Pinto FJ, Ferreira JJ. Kuinka turvallista parasetamolin käyttö on K-vitamiiniantagonisteilla hoidetuilla potilailla? Systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. Thromb Res. 2015;135(1):58-61.
6. Lopes RD, Horowitz JD, Garcia DA, Crowther MA, Hylek EM. Varfariinin ja parasetamolin yhteisvaikutus: yhteenveto näytöstä ja biologisesta uskottavuudesta. Blood. 2011;118(24):6269–73.