Metformiinin aiheuttama hepatotoksisuus

Metformiini on tyypin 2 diabeteksen ensisijainen oraalinen diabeteslääke, ja sitä käytetään tällä hetkellä eniten. Vaikka ruoansulatuskanavan intoleranssi on yleistä, metformiinin aiheuttama hepatotoksisuus on harvinaista. Tapauksia on raportoitu alle 10 (1). Kaikissa näissä tapauksissa metformiiniin liittyi muiden mahdollisesti hepatotoksisten lääkkeiden samanaikainen käyttö. Esittelemme mielestämme ehkä ensimmäisen dokumentoidun tapauksen metformiinin aiheuttamasta hepatotoksisuudesta ilman muiden lääkkeiden yhteisvaikutusta.

61-vuotias mies otettiin sairaalaan, koska hänellä oli kolmen päivän ajan ollut kivuton keltaisuus. Hänellä ei ollut aiemmin ollut maksasairautta tai myrkytystottumuksia eikä hän kiistänyt käyttäneensä aiemmin lääkkeitä tai kasviperäisiä tuotteita, mutta hän oli käyttänyt metformiinia (1 700 mg/vrk 6 viikon ajan) sen jälkeen, kun hänellä oli diagnosoitu tyypin 2 diabetes.

Laboratoriokokeet osoittivat sekamuotoista maksavauriota (kokonaisbilirubiini 2,9 mg/dl, suora bilirubiini 2,4 mg/dl, aspartaattiaminotransferaasi 290 yksikköä/l , alaniiniaminotransferaasi 861 yksikköä/l , γ-glutamyylitransferaasi 861 yksikköä/l ja alkalinen fosfataasi 622 yksikköä/l ). Kansainvälinen normalisoitu suhde ja eosinofiilien määrä olivat normaalit. Diagnostisessa tutkimuksessa suljettiin pois A-, B- ja C-virushepatiitit sekä autoimmuunitauti ja metabolinen maksasairaus (negatiiviset antinukleaariset vasta-aineet, antimitokondriaaliset vasta-aineet, sileän lihaksen vasta-aineet, maksan/munuaisen mikrosomaaliset vasta-aineet; normaalit ceruloplasmiini, α-1-antitrypsiini, kupari). Vatsan ultraäänitutkimuksessa ja sappitietokonetomografiassa ei todettu patologisia löydöksiä. Potilas kieltäytyi maksabiopsiasta. Metformiinin lopettamisen jälkeen potilaan kliininen tila parani asteittain ja maksaentsyymit normalisoituivat 30 päivässä. Hänet kotiutettiin, ja hänelle annettiin vain suosituksia elämäntapojensa muuttamiseksi.

Kuusi viikkoa kotiutuksen jälkeen potilaalle ilmaantui jälleen huonovointisuutta, pahoinvointia ja keltaisuutta 24 tuntia sen jälkeen, kun hän oli itse päättänyt ottaa 850 mg:n metformiiniannoksen. Laboratoriokokeet osoittivat kokonaisbilirubiinia 4,8 mg/dl, suoraa bilirubiinia 3,8 mg/dl, AST 237 yksikköä/l, ALT 764 yksikköä/l, GGT 3 318 yksikköä/l ja ALP 622 yksikköä/l. Laboratoriokokeiden jatkaminen osoitti asteittaista paranemista ja saavutti normaalit arvot 4 viikossa. Häntä on sittemmin hoidettu gliklitsidin modifioidulla vapautuksella (60 mg/vrk), ja hän on edelleen oireeton ja hänen aineenvaihduntansa on hyvin hallinnassa (HbA1c 6,8 %).

Hepatotoksisuuden diagnosointi on edelleen vaikeaa, koska luotettavia merkkiaineita, joita voitaisiin käyttää yleisessä kliinisessä käytännössäkin, ei ole. Potilaallamme muiden diagnostisten vaihtoehtojen poissulkeminen, ajallinen sekvenssi positiivisen tahattoman uusintakokeilun kanssa ja muiden lääkkeiden puuttuminen tukevat vakuuttavasti metformiinin aiheuttaman maksavaurion diagnoosia.

Kliiniset asteikot voivat lisätä johdonmukaisuutta diagnostiikkaan muuttamalla hepatotoksisuusepäilyn kvantitatiiviseksi pistemääräksi. CIOMS/RUCAM-mittaria (Council for International Organizations of Medical Sciences/Roussel Uclaf Causality Assessment Method) (2) pidetään tällä hetkellä parhaana menetelmänä lääkkeiden aiheuttaman maksatoksisuuden kausaalisuuden arvioinnissa, ja siinä ilmoitetaan seuraavat asteikot: ≤1 yhteys poissuljettu, 1-2 epätodennäköistä, 3-5 mahdollista, 6-8 todennäköistä, >8 erittäin todennäköistä. Potilaamme sai 13 pistettä, mikä merkitsee varmaa tai erittäin todennäköistä diagnoosia metformiinin aiheuttamasta maksatoksisuudesta.

Metformiinia ei pidetä sinänsä hepatotoksisena. Itse asiassa metformiinista voi olla hyötyä potilailla, joilla on ei-alkoholista rasvamaksasairautta (1) ja kroonista C-hepatiittia (3). Metformiini on vasta-aiheinen ainoastaan potilaille, joilla on pitkälle edennyt kirroosi, koska se lisää maitohappoasidoosin kehittymisen riskiä (4). Kun otetaan huomioon tyypin 2 diabeteksen yleistyminen ja metformiinin käyttöaiheiden laajeneminen (5), on kuitenkin tärkeää, että lääkärit ovat valppaina tämän lääkkeen harvinaisten mutta mahdollisesti vakavien sivuvaikutusten, kuten idiosynkraattisen hepatotoksisuuden, suhteen.

• © 2012 by the American Diabetes Association.