Tutkimusasetelma
Tämä on tutkijan käynnistämä, kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, kontrolloitu tutkimus, joka ei ole huonompi. Tutkimus suoritetaan Helsingin julistuksen mukaisesti, ja sen on hyväksynyt Hasseltin JESSA-sairaalan eettinen komitea (rekisteröintinumero 15.105/pijn15.02) ja Euroopan unionin lääkkeitä sääntelevä viranomainen Clinical Trials (EudraCT-numero 2015-003987-35). Kaikilta osallistujilta pyydetään tietoinen suostumus. Loppuraportissa noudatetaan CONSORT 2010 -ohjeita sekä laajennusta non-inferiority-tutkimuksiin.
Populaatio
Sekutiivisille aikuispotilaille, joille tehdään elektiivinen peräpukamaleikkaus, artroskooppinen olkapää- tai polvileikkaus tai nivustyräleikkaus päivystyspoliklinikalla, kirurgi kertoo tutkimuksesta leikkausta edeltävällä käyntikerralla ja heille annetaan potilastietolomake.
Potilaiden soveltuvuus tutkimukseen arvioidaan saapuessaan poliklinikalle. Yksityiskohtaiset kelpoisuuskriteerit on lueteltu taulukossa 1. Koulutettu lääkäri tai tutkimushoitaja selittää perusteellisesti kaikille osallistujille, jotka täyttävät kelpoisuuskriteerit, tutkimuksen tarkoituksen, menettelyt sekä mahdolliset riskit ja hyödyt. Halutessaan jokaiselta osallistujalta pyydetään kirjallinen tietoinen suostumus ennen satunnaistamista. Osallistujat voivat vetäytyä tutkimuksesta milloin tahansa ilman hoitoseuraamuksia. Tutkimus toteutetaan suurilla potilasmäärillä toimivassa laitoksessa (JESSA Hospital, Hasselt, Belgia). JESSA-sairaalassa vuosittain tehtävien valittujen toimenpiteiden määrän perusteella arvioidaan, että tutkimus toteutetaan 28. tammikuuta 2016 ja tammikuun 2017 välisenä aikana, mukaan lukien ilmoittautuminen ja seuranta.
Toimenpiteet
Kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen saamisen jälkeen potilaat satunnaistetaan suhteessa 1:1 jompaankumpaan kahdesta tutkimusryhmästä: metamitsolin ja parasetamolin yhdistelmäryhmään (MP) tai ibuprofeenin ja parasetamolin yhdistelmäryhmään (IP). MP-ryhmään (koeryhmä) kuuluvia potilaita ohjataan ottamaan metamitsolia 1 g suun kautta kolme kertaa päivässä neljän päivän ajan ja IP-ryhmään (kontrolliryhmä) kuuluvia potilaita ohjataan ottamaan ibuprofeenia 600 mg suun kautta kolme kertaa päivässä neljän päivän ajan. Kaikille potilaille annetaan myös parasetamolia 1 g suun kautta neljä kertaa päivässä koko tutkimusjakson ajan. Ensimmäinen tutkimuslääkeannos (metamitsoli ja parasetamoli (MP) tai ibuprofeeni ja parasetamoli (IP)) annetaan 30 minuuttia ennen leikkausta. Pelastuslääke koostuu 50 mg:n suun kautta otettavasta tramadolista, jota otetaan enintään kolme kertaa päivässä vain, jos kivunlievitys ei ollut tyydyttävä tutkimuslääkityksellä. Potilaita ohjeistetaan ottamaan tutkimuslääkityksensä määräysten mukaisesti, ja heille annetaan yksityiskohtainen lääkitysohjelma. Lisäksi heille soitetaan päivittäin puhelimitse ja kysytään, ovatko he ottaneet tutkimuslääkityksensä ohjeiden mukaisesti.
Perioperatiivinen toimenpide
Kaikki potilaat, joille on suunniteltu olkapään artroskopiatoimenpide, saavat interskaleeniblokin preoperatiivisesti.
Lisäksi yleisanestesia käynnistetään laskimonsisäisellä alfentaniililla 10 mcg/kg, laskimonsisäisellä sufentaniililla 0,15 mcg/kg ja laskimonsisäisellä propofolilla 2 mg/kg. Potilaat, joille tehdään artroskooppinen olkapääleikkaus tai laparoskooppinen nivustyräleikkaus, saavat myös 20-40 mg rokuroniumia ennen endotrakeaalista intubaatiota. Kaikille muille potilaille asetetaan kurkunpään naamarihengitystie. Anestesia ylläpidetään sevofluraanilla 50:50 ilman ja hapen seoksessa. Ennen leikkauksen päättymistä kaikki potilaat saavat 4 mg ondansetronia laskimoon. Lisäksi haava infiltroidaan paikallispuudutuksessa (bupivakaiini 0,5 %) kaikille potilaille, paitsi niille, jotka saavat interskaleniblokin. Leikkauksen kesto kirjataan.
Postoperatiivisesti kaikkia potilaita hoidetaan piritramidia 2 mg:n bolusinjektioilla suonensisäisesti, kunnes NRS-asteikko (Numeric Rating Scale) ≤3 saavutetaan anestesian jälkeisessä hoitoyksikössä (PACU). Ennen sairaalasta kotiutumista potilaat saavat tutkimuslääkityksen ja käyttöohjeet. Keskeyttämiskriteereinä ovat kirurgiset komplikaatiot, jotka johtavat joko uusintaleikkaukseen tai odottamattomaan sairaalahoitoon.
Tulosmittarit
Tulosmittarit arvioidaan lähtötilanteessa ja puhelinsoitolla 0., 1., 2., 3., 3., 4., 4., 7., 7., 14. ja 28. postoperatiivisena päivänä. Useita yrityksiä eri ajankohtina toistetaan, jos ensimmäinen puheluyritys epäonnistuu. Tulokset arvioidaan kivun, QOR:n, tutkimuslääkityksen noudattamisen ja potilastyytyväisyyden osa-alueilla (kuva 1).
Osallistumisen, toimenpiteiden ja arviointien aikataulu
Primääriset lopputulosmittarit
Primääriset päätetapahtumat ovat:
-
Keskimääräinen postoperatiivisen kivun voimakkuus mitattuna 11-portaisella numeerisella arviointiasteikolla (NRS; jossa 0 = ei kipua ja 10 = pahin kuviteltavissa oleva kipu) postoperatiivisena päivänä 1.
-
QOR-profiili mitattuna toiminnallisen toipumisen indeksillä (Functional Recovery Index, FRI) , 1-kohtaisella globaalilla kirurgisen toipumisen indeksillä (Global Surgical Recovery, GSR) ja 5-ulotteisella eurooppalaisella elämänlaatukyselylomakkeella (European Quality of Life of Life, EQ-5D) leikkauksen jälkeisinä päivinä 1, 2, 3, 4, 7, 14 ja 28. Päivässä.
-
Käytännöllinen ja myös validoitu GSR-indeksi edustaa yksittäistä kysymystä siitä, missä määrin potilaat katsoivat toipuneensa leikkauksesta (0-100 %) .
-
FRI on kyselylomakepohjainen mittari, joka on kehitetty erityisesti arvioimaan kotiutumisen jälkeistä toiminnallista elämänlaatua päiväkirurgisen leikkauksen jälkeen, ja se käsittää 14 kohdetta, jotka on ryhmitelty kolmeen eri tekijään (kipu ja sosiaalinen aktiivisuus, aktiivisuus alaraajojen toiminnassa ja yleinen fyysinen aktiivisuus) .
-
Viisiulotteinen EQ-5D on ei-sairauskohtainen mittari, joka on kehitetty kuvaamaan ja arvioimaan terveyteen liittyvää elämänlaatua, ja sitä on jo käytetty arvioimaan päiväkirurgisen leikkauksen jälkeistä toipumislaatua välivaiheessa (4 vuorokautta) ja myöhäisvaiheessa (2 viikosta 6 kuukauteen) .
-
Toissijaiset lopputulosmittarit
Mitatta jättämisen jälkeen arvioitavat lopputulokset
Tulevaisuudessa arvioitavana on myös seuraavat lopputulosmittarit: (ks. myös kuvio . 1):
-
Postoperatiivisen kivun voimakkuus liikkeessä ja levossa mitattuna 11-portaisella numeerisella arviointiasteikolla (NRS; jossa 0 = ei kipua ja 10 = pahin kuviteltavissa oleva kipu) kotiutuksen yhteydessä ja 1., 2., 3., 4., 7., 14. ja 28. postoperatiivisena päivänä.
-
Keskimääräinen postoperatiivisen kivun voimakkuus mitattuna 11-portaisella numeerisella arviointiasteikolla (NRS; jossa 0 = ei kipua ja 10 = pahin kuviteltavissa oleva kipu) 0., 2., 3., 4., 7., 14. ja 28. päivänä postoperatiivisesti.
-
Tutkimuslääkityksen noudattaminen 1., 2., 3. ja 4. päivänä postoperatiivisesti.
-
Määritelmä noudattaminen: täysi noudattaminen: analgesian käyttö määräyksen mukaisesti ”Kyllä”, ei noudattamista: analgesian käyttö määräyksen mukaisesti ”Ei”.
-
-
Tutkimuslääkityksen haittavaikutukset (esim. pyroosi, merkit agranulosytoosista tai trombosytopeniasta)
-
PACU:ssa laskimonsisäisesti annetun piritramidin kokonaiskulutus leikkauksen jälkeen (milligrammaa)
-
Vapautuslääkityksen (tramadoli kotona) käyttö postoperatiivisena 1., 2., 3. ja 4. päivänä (kyllä/ei).
-
Tyytyväisyys tutkimuslääkitykseen, leikkaukseen ja sairaalahoitoon sekä puhelinseurantaan mitattuna seitsemäntenä postoperatiivisena päivänä 11-kohtaisella numeerisella arviointiasteikolla (NRS).
Baseline-arviointimittaukset
Ensisijaisten ja toissijaisten lopputulosmittareiden lisäksi tutkija kirjaa osallistujien: ikä, sukupuoli, painoindeksi (BMI), ASA-luokitus, työmarkkina-asema, korkein koulutustaso, kirurgisen toimenpiteen pelko (käyttäen 8-kohtaista kirurgista pelkoa koskevaa kyselylomaketta) , leikkausta edeltävä kipu (lähtötilanteen NRS-pistemäärä), odotettavissa oleva kipu (NRS-pistemäärä), lähtötilanteen GSR-, FRI- ja EQ-5D-arvot sekä aiemmat (liitännäis)leikkaukset.
Turvallisuusarvioinnit
Kaikki tutkimuslääkityksen mahdolliset haittavaikutukset (AE) selitetään perusteellisesti kaikille potilaille, jotka täyttävät kelpoisuusehdot. Kaikilta osallistujilta kysytään haittavaikutuksista jokaisessa puhelinkeskustelussa (1., 2., 3., 4., 7., 14. ja 28. postoperatiivisena päivänä). Potilailta kysytään erityisesti, oliko heillä postoperatiivista pahoinvointia ja oksentelua, pyroosia tai vatsakipua, ummetusta, anafylaksiaa, kuumetta, vilunväristyksiä, suun haavaumia, kurkkukipua tai infektion merkkejä, petekioita ja verenvuototautia. Lisäksi potilaita kehotetaan ottamaan välittömästi puhelimitse yhteyttä tutkimusavustajaan, jos heillä ilmenee keskivaikeita tai vakavia infektio- ja/tai verenvuototaipumuksen oireita. Tämän jälkeen tehdään täydellinen verenkuva leukopenian, anemian ja trombosytopenian poissulkemiseksi, ja tutkimuslääkitys peruutetaan potilaalta. Tällainen tapahtuma raportoidaan vakavana haittatapahtumana (SAE).
Satunnaistaminen ja sokkouttaminen
Osallistujat jaetaan satunnaisesti MP- tai IP-ryhmään käyttämällä tietokoneella luotua satunnaista jakosekvenssiä, jonka on luonut tutkimuksen tilastotieteilijä. Satunnaistaminen ositetaan leikkaustyypin mukaan. Jokainen potilas saa yksilöllisen satunnaistetun testinumeron, joka vastaa tiettyä lääkettä ryhmäjaon mukaisesti. Satunnaistamisluettelo säilyy tutkimustilastotieteilijällä ja sairaala-apteekissa koko tutkimuksen ajan. Näin ollen tutkimukseen osallistuvilla potilailla, hoitavilla lääkäreillä, lääkitystä jakavilla ja tuloksia arvioivilla tutkijoilla (eli neljällä koulutetulla erikoistuvalla lääkärillä ja yhdellä tutkimushoitajalla) sekä tietojen hallinnoijilla on sokkoutus ryhmäjaon suhteen. Testilääkkeen sokeuttamiseksi metamitsoli- ja ibuprofeenitabletit tehdään visuaalisesti samannäköisiksi. Lisäksi sairaala-apteekki pakkaa tutkimuslääkkeet samanlaisiin läpipainopakkauksiin. Jokainen säiliö numeroidaan satunnaistamisluettelon mukaisesti. Ainoastaan sellaiset haittatapahtumat (AE:t), joita pidetään vakavina, odottamattomina ja ainakin mahdollisesti lääkitykseen liittyvinä, olisi purettava.
Otoksen koko
Ensisijaiset lopputulosmittarit ovat keskimääräinen postoperatiivinen kivun voimakkuus mitattuna 11-portaisella numeerisella arviointiasteikolla (NRS) ensimmäisenä postoperatiivisena päivänä sekä QOR-profiili. Koska leikkauksen jälkeinen kivun voimakkuus vaikuttaa voimakkaasti QOR-profiiliin, otoskoko lasketaan odotetun leikkauksen jälkeisen kivun voimakkuuden perusteella. Aiempien tutkimusten perusteella oletamme, että NRS-pisteiden keskihajonta on 2,5 ensimmäisenä postoperatiivisena päivänä ja 1,7 neljäntenä postoperatiivisena päivänä. Keskimääräisen keskimääräisen NRS-pistemäärän eroa, joka on enintään 1 piste, ei pidetä huonompana. Tämän vuoksi tässä tutkimuksessa on voitava havaita yli 1 pisteen ero, jotta voidaan hylätä nollahypoteesi, jonka mukaan metamitsolin ja parasetamolin yhdistelmän analgeettinen teho on huonompi kuin ibuprofeenin ja parasetamolin yhdistelmän. Näiden oletusten perusteella tarvitsemme 78 potilasta kussakin ryhmässä, jotta teho olisi vähintään 80 prosenttia (β = 0,2). Määrittääksemme, etteivät ne ole huonompia, laskemme 95 prosentin luottamusvälit ensisijaisten päätetapahtumien erolle. Otoskoko kasvatetaan 100 osallistujaan ryhmää kohti (yhteensä 200 osallistujaa), jotta voidaan ottaa huomioon mahdollinen 22 %:n seurantahäviö.
Tiedonhallinta ja tilastollinen analyysi
Osallistujien tiedot kirjataan yksilöllisiin osallistujakirjoihin. Koodatut, persoonattomat tiedot syötetään verkkopohjaiseen kyselylomakkeeseen (Questback) ja viedään sen jälkeen SPSS-ohjelmaan versio 21 (IBM Corp, Armonk, NY, USA). Tietokantaan on pääsy vain valtuutetulla tutkimusryhmällä. Osallistujien tutkimustietoja ei luovuteta tutkimuksen ulkopuolelle ilman osallistujan kirjallista lupaa.
Kaikki ensisijaiset ja toissijaiset päätetapahtumat analysoidaan pöytäkirjakohtaisesti non-inferioriteettisuunnitelman mukaisesti. Herkkyysanalyysinä vertaamme näitä tuloksia intention-to-treat-analyysiin. Tiedot esitetään keskiarvoina +/- SD, lukumäärinä (n) ja prosentteina (%). P-arvoja < 0,05 pidetään tilastollisesti merkitsevinä. Puuttuvat lähtötasoarvot imputoidaan käyttämällä moninkertaista imputointia. Imputaatioiden määräksi asetetaan 10. Määrittääksemme NRS-pisteiden eron huonommuuden ensimmäisenä leikkauksen jälkeisenä päivänä, laskemme 95 prosentin luottamusvälit. QOR-profiilit arvioidaan käyttämällä lineaarisia sekamalleja, joissa otetaan huomioon aika, leikkaustyyppi ja ryhmäjako. Ryhmien väliset erot toissijaisissa tuloksissa analysoidaan Studentin t-testillä jatkuvien tulosten osalta, lukuun ottamatta kipupisteitä, koska ne ovat usein voimakkaasti vinoutuneita. Näihin tuloksiin käytetään Mann-Whitneyn U-testiä. Kaikkia kategorisia muuttujia verrataan Pearsonin χ2-testillä. Monimuuttuja-analyysissä arvioidaan seuraavia mahdollisia sekoittavia tekijöitä: leikkauspelko, leikkausta edeltävä kipu (NRS-arvot lähtötilanteessa), odotettavissa oleva kipu, FRI- ja EQ-5D-arvot lähtötilanteessa, ikä, sukupuoli, työmarkkina-asema, koulutustaso, ASA-luokitus, BMI-arvo, aiemmat samanaikaiset leikkaukset, leikkaustyyppi ja leikkauksen kesto. Lisäksi QOR-pisteiden muutoksia leikkauksen jälkeisessä ajassa analysoidaan lineaaristen sekamallien avulla, ja käytämme logistista regressiota QOR:n mahdollisten ennustetekijöiden tutkimiseen. Kaikki analyysit tehdään SPSS-ohjelman versiolla 21.
Valvonta
Tietojen seurantakomitea (DMC)
Tietojen seurantakomitean (DMC)
Päätehtävänä on turvallisuuden seuranta. Mikä tahansa SAE tai epäilty odottamaton vakava haittavaikutus, joka voi aiheuttaa vamman tai epämuodostuman, on osoitus DMC:n kokouksen järjestämisestä. DMC:n jäseniä ovat (1) Hasseltin JESSA-sairaalan hematologian osaston johtaja ja (2) tutkimuksen ensisijainen tilastotieteilijä. Tutkimuskomitea ilmoittaa DMC:n lausunnon JESSA Hospital Hasseltin eettiselle toimikunnalle, joka on hyväksynyt tutkimussuunnitelman. DMC ei tee välianalyysejä mahdollisen harhan vähentämiseksi ja tutkimuksen eheyden säilyttämiseksi.
Haittavaikutusten kirjaamis- ja raportointimenettelyt
Haittavaikutukset kirjataan ja niiden vakavuus ja yhteys tutkimukseen osallistumiseen arvioidaan. SAE-tiedot kerätään ja käsitellään DMC:ssä.