Madonna muutti populaarimusiikin kehityskaarta pian sen jälkeen, kun ”Borderline” nousi hänen ensimmäiseksi Top Ten -hitikseen vuonna 1984. Post-disco-tanssin ja kuohuvan popin yhdistäminen, ”Borderline” vaikutti odottamattomalta ja tuoreelta, temppu, josta tuli pian hänen tavaramerkkinsä. Vuosikymmeniä kestäneen uransa aikana Madonna johdatti underground-soundit valtavirtaan ja erikoistui tanssiklubeilla vallitseviin trendeihin. MTV:n aikakauden kynnyksellä Madonna tarttui musiikkivideoiden mahdollisuuksiin ja loi sarjan seksikkäitä ja tyylikkäitä klippejä, jotka toivat hänelle provokaattorin maineen ja samalla vakiinnuttivat verkoston 1980-luvun hip-kulttuurin linnakkeeksi. Madonna levytti monia pop-hymnejä, jotka määrittelivät tuon vuosikymmenen – ”Like a Virgin”, ”Material Girl”, ”Live to Tell”, ”Papa Don’t Preach”, ”Open Your Heart”, ”Like a Prayer”, ”Express Yourself” – ja loi samalla nykyaikaisen poptähden arkkityypin: sellaisen, jonka musiikki oli erottamattomasti sidottu sen visuaaliseen esitykseen, ja sellaisen, joka ei halunnut käydä kauppaa menneen loistonsa kanssa. Kun Madonna siirtyi tähteytensä toiselle vuosikymmenelle, hän jatkoi taiteellisten riskien ottamista; hän syventyi moderniin R&B:hen vuoden 1994 Bedtime Stories -levyllä ja elektroniikkaan vuoden 1998 Ray of Light -levyllä. 2000- ja 2010-luvuilla Madonna jatkoi levottoman taiteellisen henkensä ohjailua, mikä ei ehkä johtanut yhtä moniin hitteihin, mutta auttoi asettamaan hänen koko tuotantonsa perspektiiviin ja korostamaan hänen musiikissaan vallitsevia yhteisiä säikeitä ja johdonmukaisuutta.
Hän muutti synnyinmaastaan Michiganista New Yorkiin vuonna 1977 haaveillen balettitanssijan urasta. Hän opiskeli koreografi Alvin Aileyn kanssa ja mallinteli. Vuonna 1979 hänestä tuli osa Patrick Hernandez Revue -nimistä discoyhtyettä, joka sai hitin ”Born to Be Alive”. Hän matkusti Hernandezin kanssa Pariisiin ja tapasi siellä Dan Gilroyn, josta tuli pian hänen poikaystävänsä. Palattuaan New Yorkiin pari perusti Breakfast Clubin, pop/tanssiryhmän. Madonna soitti alun perin yhtyeen rumpuja, mutta pian hänestä tuli yhtyeen laulaja. Vuonna 1980 hän jätti yhtyeen ja perusti Emmyn entisen poikaystävänsä, rumpali Stephen Brayn kanssa. Pian Bray ja Madonna erosivat ryhmästä ja alkoivat työstää tanssi/diskopainotteisia kappaleita. Näistä kappaleista koostuva demonauha löysi tiensä newyorkilaiselle DJ/tuottajalle Mark Kaminsille. Kamins ohjasi nauhan Sire Recordsille, joka teki laulajalle sopimuksen vuonna 1982.
Kamins tuotti Madonnan ensimmäisen singlen, ”Everybody”, josta tuli klubi- ja tanssihitti vuoden 1982 lopulla; hänen toinen singlensä, vuoden 1983 ”Physical Attraction”, oli toinen klubihitti. Kesäkuussa 1983 Madonna sai kolmannen klubihittinsä kuplivalla ”Holiday”-kappaleella, jonka tuotti Jellybean Benitez. Madonnan samanniminen debyyttialbumi julkaistiin syyskuussa 1983; ”Holiday” oli hänen ensimmäinen Top 40 -hittinsä seuraavassa kuussa. ”Borderline”-kappaleesta tuli hänen ensimmäinen Top Ten -hittinsä maaliskuussa 1984, ja siitä alkoi merkittävä 17 peräkkäisen Top Ten -hitin sarja. Samaan aikaan kun ”Lucky Star” oli nousemassa neljänneksi, Madonna alkoi työstää ensimmäistä päärooliaan näytelmäelokuvassa, Susan Seidelmanin elokuvassa Desperately Seeking Susan.
Madonnan toinen albumi, Nile Rodgersin tuottama Like a Virgin, julkaistiin vuoden 1984 lopussa. Nimikappale nousi listaykköseksi joulukuussa ja pysyi listojen kärjessä kuusi viikkoa; se oli alku laulajattaren pyörteiselle vuodelle. Vuoden 1985 aikana Madonnasta tuli kansainvälinen julkkis, joka myi miljoonia levyjä tyylikkäiden, seksikkäiden videoidensa ja voimakkaan persoonansa ansiosta. Kun ”Material Girl” nousi maaliskuussa listakakkoseksi, Madonna aloitti ensimmäisen kiertueensa Beastie Boysin tukemana. ”Crazy for You” oli hänen toinen listaykkössinglensä toukokuussa. Desperately Seeking Susan julkaistiin heinäkuussa, ja siitä tuli kassahitti; se sai myös aikaan suunnitellun videojulkaisun A Certain Sacrificesta, pienen budjetin eroottisesta draamasta, jonka hän kuvasi vuonna 1979. A Certain Sacrifice ei ollut ainoa nolo luuranko kaapissa, joka raahattiin päivänvaloon kesällä 1985 – sekä Playboy että Penthouse julkaisivat Madonnasta alastonkuvia, joille hän oli poseerannut vuonna 1977. Siitä huolimatta hänen suosionsa jatkui ennallaan, ja tuhannet teinitytöt omaksuivat hänen seksikkään ulkonäkönsä ja heitä kutsuttiin ”Madonna wannabeiksi”. Elokuussa hän meni naimisiin näyttelijä Sean Pennin kanssa.
Madonna alkoi tehdä yhteistyötä Patrick Leonardin kanssa vuoden 1986 alussa; Leonard oli mukana kirjoittamassa suurinta osaa hänen 80-luvun suurimmista hiteistään, kuten ”Live to Tell”, joka nousi listaykköseksi kesäkuussa 1986. Kunnianhimoisempi ja valmiimpi levy kuin hänen kaksi edellistä albumiaan, True Blue julkaistiin seuraavassa kuussa, ja se saavutti sekä massiivisemman kaupallisen menestyksen (se oli listaykkönen sekä Yhdysvalloissa että Isossa-Britanniassa, ja sitä myytiin yli viisi miljoonaa kappaletta pelkästään Amerikassa) että kriitikoiden ylistyksen. Kappaleesta ”Papa Don’t Preach” tuli hänen neljäs listaykköshittinsä Yhdysvalloissa. Samalla kun hänen musiikkiuransa kukoisti, hänen elokuvauransa kärsi rajun kolauksen marraskuussa julkaistun elokuvan Shanghai Surprise myötä. Madonnan ja Pennin tähdittämä komedia sai surkeat arvostelut, mikä johti katastrofaalisiin lipputuloihin.
Vuoden 1987 alussa hän sai viidennen listaykkössinglensä kappaleella ”Open Your Heart”, joka oli kolmas listaykkönen pelkästään True Blue -kappaleelta. Hänen kolmannen näytelmäelokuvansa Who’s That Girl? soundtrackin nimikappale oli toinen listahitti, vaikka itse elokuva oli jälleen lipputulopommi. Vuosi 1988 oli Madonnalle suhteellisen hiljainen, sillä hän vietti vuoden ensimmäisen puoliskon näyttelemällä Broadwaylla David Mametin Speed the Plow -elokuvassa. Sillä välin hän julkaisi remix-albumin You Can Dance. Peruttuaan vuoden 1988 alussa jättämänsä avioeropaperit hän erosi Pennistä vuoden 1989 alussa.
Keväällä 1989 julkaistu Like a Prayer oli hänen kunnianhimoisin ja kauaskantoisin albuminsa, joka sisälsi popin, rockin ja tanssin elementtejä. Se oli toinen listaykköshitti ja käynnisti listaykköseksi nousseen nimikappaleen sekä ”Express Yourself”, ”Cherish” ja ”Keep It Together”, kolme muuta Top Ten -hittiä. Huhtikuussa 1990 hän aloitti massiivisen Blonde Ambition -kiertueensa, joka kesti koko vuoden. ”Vogue” nousi listaykköseksi toukokuussa ja pohjusti hänen roolinsa Warren Beattyn Dick Tracy -elokuvassa; se oli hänen menestynein elokuvaesiintymisensä sitten Desperately Seeking Susanin. Madonna julkaisi vuoden lopussa The Immaculate Collection -nimisen greatest-hits-albumin. Se sisälsi kaksi uutta kappaletta, muun muassa listaykköseksi nousseen singlen Justify My Love, joka herätti jälleen kiistaa seksikkäällä videollaan; toisesta uudesta kappaleesta, Rescue Me:stä, tuli Yhdysvaltain listahistorian korkeimmalle listalle noussut naisartistin single, joka nousi listalle sijalle 15. Blonde Ambition -kiertueesta tehty dokumentti Truth or Dare julkaistiin keväällä 1991 ja sai myönteiset arvostelut ja hyvän lipunmyynnin.
Madonna palasi listoille kesällä 1992 listaykköseksi nousseella This Used to Be My Playground -singlellä, joka esiteltiin A League of Their Own -elokuvassa, jossa laulaja oli pienessä roolissa. Myöhemmin samana vuonna Madonna julkaisi Sexin, kalliin, teräksensidotun pehmopornokirjan, joka sisälsi satoja eroottisia valokuvia itsestään, useista malleista ja muista julkkiksista – kuten Isabella Rossellinista, Big Daddy Kanesta, Naomi Campbellista ja Vanilla Icesta – sekä valikoitua proosaa. Sex sai murskaavia arvosteluja ja valtavasti negatiivista julkisuutta, mutta se ei estänyt siihen liittyvää albumia, Erotica, myymästä yli kahta miljoonaa kappaletta. Kaksi vuotta myöhemmin julkaistu Bedtime Stories oli Eroticaa hillitympi juttu. Aluksi se ei päässyt yhtä hyvin listoille, mikä sai jotkut kriitikot leimaamaan hänet vanhanaikaiseksi, mutta silti albumi tuotti hänen suurimman hittinsä ”Take a Bow”, joka oli seitsemän viikkoa listaykkösenä. Se sisälsi myös Björkin kirjoittaman kappaleen ”Bedtime Stories”, josta tuli hänen ensimmäinen singlensä, joka ei päässyt 40 parhaan joukkoon; myös sen seuraaja ”Human Nature” ei päässyt 40 parhaan joukkoon. Bedtime Stories oli kuitenkin hänen seitsemäs moninkertaista platinaa saavuttanut albuminsa.
Vuodesta 1995 alkaen Madonna aloitti yhden hienovaraisimmista imagonmuutoksistaan, kun hän pyrki Andrew Lloyd Webberin Evitan elokuvasovituksen nimirooliin. Perääntyessään Erotican ja Bedtime Storiesin avoimesta seksuaalisuudesta Madonna muokkasi itsensä uudelleen hienostuneeksi hienostelijaksi, ja Something to Remember -kokoelma sopi hienosti tähän suunnitelmaan. Albumi julkaistiin syksyllä 1995, samoihin aikoihin, kun Madonna voitti Evita Peronin himoitun roolin, ja se koostui yksinomaan balladeista, jotka oli suunniteltu vetoamaan aikuiseen yleisöön, joka oli myös Evitan kohdeyleisö. Kuvausten valmistuessa Madonna ilmoitti olevansa raskaana, ja hänen tyttärensä Lourdes syntyi loppuvuodesta 1996, juuri kun Evita oli määrä julkaista. Elokuva sai yleisesti ottaen myönteiset arvostelut, ja Madonna aloitti kampanjan Oscar-ehdokkuuden saamiseksi, jonka tuloksena hän voitti parhaan naispääosan (musikaali tai komedia) Golden Globe -palkinnon, mutta ei kuitenkaan haluttua Oscar-ehdokkuutta. Evitan soundtrack oli kuitenkin vaatimaton hitti, ja tanssiremiksauksesta ”Don’t Cry for Me Argentina” ja uudesta sävellyksestä ”You Must Love Me” tulivat molemmat hittejä.
Vuoden 1997 aikana hän työsti tuottaja William Orbitin kanssa ensimmäistä uutta materiaalia sisältävää albumiaan sitten vuoden 1994 Bedtime Storiesin. Tuloksena syntynyt julkaisu, Ray of Light, sai vahvasti vaikutteita elektroniikasta, teknosta ja trip-hopista, päivittäen näin hänen klassista tanssipop-soundiaan 90-luvun loppupuolelle. Ray of Light sai maaliskuussa 1998 ilmestyessään tasaisen erinomaiset arvostelut ja debytoi listakakkosena. Kuukauden sisällä levystä oli tulossa hänen suurin albuminsa sitten Like a Prayerin. Kaksi vuotta myöhemmin hän palasi albumilla Music, joka toi hänet jälleen yhteen Orbitin kanssa ja jonka tuotantoon osallistuivat myös Mark ”Spike” Stent ja Mirwais, ranskalainen elektropop-tuottaja/muusikko Daft Punkin ja Airin tyyliin.
Vuonna 2000 syntyi myös Madonnan toinen lapsi, Rocco, jonka hän sai elokuvaohjaaja Guy Ritchien kanssa; he menivät naimisiin aivan vuoden lopulla. Ritchien toimiessa ohjaajana ja Madonnan tähtenä parivaljakko julkaisi vuonna 2002 Swept Away -elokuvan uusintaversion; elokuva ei menestynyt hyvin kriitikoiden keskuudessa eikä lipputuloissa. Hänen raitis vuoden 2003 albuminsa American Life debytoi Billboard-listan ykkösenä, mutta se ei tuottanut yhtään hittisingleä Amerikassa; se tuotti kuitenkin kaksi hittisingleä Isossa-Britanniassa, ”Nothing Fails” ja ”Love Profusion”. Samana vuonna julkaistiin myös Madonnan menestyksekäs lastenkirja The English Roses, jota seurasi useita muita romaaneja tulevina vuosina.
Confessions on a Dance Floor merkitsi Madonnan paluuta musiikin pariin, erityisesti tanssipainotteiseen materiaaliin, joka oli tehnyt hänestä tähden. Loppuvuodesta 2005 julkaistu albumi nousi Billboard 200 -listan kärkeen, ja sitä seurasi maailmanlaajuinen kiertue vuonna 2006, samana vuonna kuin hänen Re-Invention-kiertueensa aikana tehty CD/DVD I’m Going to Tell You a Secret ilmestyi. Vuonna 2007 Madonna julkaisi toisen CD/DVD-sarjan, The Confessions Tour, joka tällä kertaa kertoi hänen samannimisestä kiertueestaan.
Hän eteni lähemmäs Warner Bros. -sopimuksensa päättymistä vuonna 2008 julkaistulla Hard Candyllä, joka sisälsi yhteistyötä Neptunesin ja Timbalandin kanssa. Niin huonosti vastaanotettu kuin se olikin, rohkea albumi ylpeili Top Five -hitillä ”4 Minutes”, ja sitä tuettiin Sticky & Sweet -kiertueella, joka päättyi syyskuussa 2009 (kuukautta ennen hänen avioerohakemuksensa jättämistä Ritchiestä) ja tuotti vielä toisen CD/DVD-paketin, joka julkaistiin vuonna 2010. Se oli hänen viimeinen Warner Bros. -julkaisunsa ja pohjusti hänen pitkäaikaista levytyssopimustaan Live Nationin kanssa.
Madonna aloitti 12. albuminsa työstämisen vuoden 2011 puolivälissä tavoitteenaan julkaista se vuoden 2012 alussa. Sitä seuranneen täyspitkän, MDNA:n, tuotannosta vastasivat ranskalainen elektroninen muusikko ja DJ Martin Solveig sekä pitkäaikainen yhteistyökumppani Orbit. Albumin nimi, joka on lyhenne Madonnan nimestä, ilmestyi hänen esiintymisensä jälkeen vuoden 2012 Super Bowlissa. MDNA:ta edelsi Top Ten -single ”Give Me All Your Luvin'” (mukana Nicki Minaj ja M.I.A.), ja se debytoi listaykkösenä eri puolilla maailmaa, muun muassa Yhdysvalloissa ja Isossa-Britanniassa. MDNA-kiertue vei loppuvuoden, kun Madonna esiintyi Euroopassa, Lähi-idässä, Pohjois-Amerikassa ja Etelä-Amerikassa. Hän kuvasi konserttispecialin ja julkaisi myös livealbumin MDNA World Tour syyskuussa 2013. Vuoden 2014 alussa Madonna ilmoitti aloittavansa 13. studioalbuminsa työstämisen. Sosiaaliseen mediaan prosessia kuvaamaan ryhtynyt Madonna paljasti, että äänityssessioita oli pidetty muun muassa Aviciin, Diplon ja Kanye Westin kanssa. Otteita sessioista vuoti loppuvuodesta 2014, mikä pakotti Madonnan julkaisemaan digitaalisen teaser-EP:n vuoden loppuun mennessä. Rebel Heart julkaistiin kokonaisuudessaan maaliskuussa 2015; albumi oli korkeimmillaan sijalla kaksi Yhdysvalloissa ja Isossa-Britanniassa. Hän kiersi syksystä 2015 kevääseen 2016 soittaen yli 75 keikkaa Pohjois-Amerikassa, Euroopassa ja Aasiassa.
Huhtikuussa 2019 Madonna alkoi julkaista sinkkuja, jotka johtivat hänen 14. albuminsa Madame X:n kesäkuiseen julkaisuun, alkaen ”Medellínistä”, joka oli yhteistyö kolumbialaisen reggaeton-laulaja Maluman kanssa. Albumi sisälsi yhteistuotantoa Mirwaisin, Mike Deanin, Diplon ja Jason Eviganin kanssa sekä yhteistyötä vierailevien artistien, kuten brasilialaisen laulajan Anittan ja räppäreiden Swae Leen ja Quavon kanssa.
Julkaistuaan 14. kesäkuuta 2019 Madame X debytoi ykkössijalla Yhdysvalloissa ja kakkossijalla Isossa-Britanniassa