Syntynyt 28. huhtikuuta 1758 Westmorelandin kreivikunnassa, Virginiassa, James Monroe oli toinen viidestä lapsesta, jotka olivat Spence ja Elizabeth Jones Monroen, ”pienten” plantaasien viljelijöiden, jotka kasvattivat tupakkaa noin 500 hehtaarin tilallaan, lapsia. Alun perin Westmorelandin Parson Campbellin koulussa koulutettu tuleva presidentti opiskeli William & Maryn yliopistossa Williamsburgissa, Virginiassa, vuodesta 1774 vuoteen 1776, jolloin hän värväytyi Manner-Euroopan armeijan kolmanteen Virginian jalkaväkirykmenttiin.
18-vuotiaana luutnanttina Monroe ylitti Delaware-joen kenraali George Washingtonin joulukuun 1776 sotaretkellä ja haavoittui sitä seuranneessa Trentonin taistelussa. Talven 1777-78 aikana Monroe leiriytyi armeijan kanssa Valley Forgessa. Seuraavan vuoden kesäkuussa hän osallistui Monmouthin taisteluun New Jerseyssä. Poistuttuaan armeijasta tammikuussa 1779 hän jatkoi palvelustaan Virginian miliisissä ja hänet ylennettiin everstiluutnantiksi.
Monroe palasi Williamsburgiin ja tapasi kuvernööri Thomas Jeffersonin, jonka kanssa hän aloitti lakiopinnot Richmondissa keväällä 1780. Monroesta ja Jeffersonista tuli elinikäisiä ystäviä.
Helmikuussa 1786 Monroe avioitui newyorkilaisen Elizabeth Kortrightin kanssa. Pian tämän jälkeen pariskunta muutti Virginiassa sijaitsevaan Fredericksburgiin, jossa Monroe harjoitti lakia kolmen vuoden ajan ennen kuin hän muutti Virginian Albemarlen piirikuntaan. (Nykyään James Monroe Museum and Memorial Library sijaitsee tontilla, jossa Monroen asianajotoimisto aikoinaan sijaitsi.)
Monroeilla oli kolme lasta: Eliza (syntynyt vuoden 1786 lopulla), James Spence Monroe (syntynyt toukokuussa 1799, kuoli syyskuussa 1800) ja Maria Hester (syntynyt keväällä 1802). Monroen perheen koti oli 24 vuoden ajan – vuodesta 1799 vuoteen 1823 – Highland, Monroen Albemarlen piirikunnan kiinteistö, joka sijaitsi Jeffersonin Monticellon vieressä.
Monroen viisikymmenvuotinen julkinen toiminta alkoi vuonna 1782, kun hänet valittiin Virginian yleiskokoukseen. Myöhemmin Monroe toimi Konfederaation kongressissa ja Yhdysvaltain ensimmäisessä senaatissa; hän oli kahdesti ministeri Ranskassa ja myöhemmin ministeri Englannissa ja Espanjassa. Hänet valittiin neljäksi yksivuotiskaudeksi Virginian kuvernööriksi, hänestä tuli ulkoministeri presidentti James Madisonin kahden jäljellä olleen kauden ajaksi ja hän toimi myös sotaministerinä vuoden 1812 sodan aikana. Monroen suurin saavutus diplomaattina oli hänen neuvottelunsa Louisianan ostosta vuonna 1803.
Yhdysvaltojen presidentiksi vuonna 1816 ja 1820 valittu James Monroe ratkaisi pitkään jatkuneet epäkohdat brittien kanssa, hankki Floridan Espanjalta vuonna 1819 ja julisti ”Monroen opin” vuonna 1823. Monroen hallintoa, jota kutsuttiin optimistisesti ”hyvien tunteiden aikakaudeksi”, haittasivat vuoden 1819 paniikin aiheuttama taloudellinen lama ja samana vuonna Missourin kompromissista käydyt keskustelut. Missourin kompromissi oli kuitenkin yksi Monroen poliittisista saavutuksista, joka saavutettiin kulissien takana käytyjen neuvottelujen ja yhteisymmärryksen rakentamisen avulla, ja siihen liittyi myös kahden uuden osavaltion hyväksyminen. Monroe tuki American Colonization Society -yhdistystä, joka perusti Liberian länsiafrikkalaisen valtion vapautetuille mustille. Sen pääkaupunki nimettiin hänen kunniakseen Monroviaksi. Monroe itse oli ristiriidassa uskomuksensa välillä, jonka mukaan orjuus oli paha instituutio, ja sen välillä, että hän pelkäsi välittömän lakkauttamisen seurauksia.
Diplomatian ja puolustuksen nationalistina James Monroe kannatti liittovaltion rajoitettua toimeenpanovaltaa, suhtautui epäluuloisesti vahvaan keskushallintoon sisäpoliittisissa asioissa, ylisti ahkerien maanviljelijöiden ja käsityöläisten etuja ja kannatti republikaanista hyveellisyyttä – ajatusta, jonka mukaan kansalaisten tarpeiden tulisi olla etusijalla henkilökohtaiseen ahneuteen ja puoluekunnianhimoihin nähden.
Pitkänä ja hoikkana miehenä Monroe erottautui uransa varrella huolellisella harkinnallisuudellaan ja varovaisella toiminnallaan. Monroe tunnettiin vankkana ja kyvykkäänä johtajana, ja presidenttinä hän kokosi erityisen vahvan ja lahjakkaan kabinetin. Hän auttoi määrittelemään nuoren Yhdysvaltojen aseman maailmassa, jota hallitsivat lukuisat eurooppalaiset suurvallat, ja edisti monin tavoin maan menestyksekästä laajentumista länteen. James Monroe kunnostautui menestyksekkäänä diplomaattina ja hallintomiehenä ja edisti maamme vahvaa kansallista identiteettiä.
James Monroe kuoli New Yorkissa – tyttärensä Maria Hester Gouverneurin kotona – 4. heinäkuuta 1831, tasan viisi vuotta Jeffersonin ja John Adamsin samanaikaisten kuolemien jälkeen. Vuonna 1858 hänen ruumiinsa haudattiin uudelleen Hollywoodin hautausmaalle Richmondissa, Virginiassa.