Glukokortikoidien fysiologiset tehtävät stressissä ja niiden suhde farmakologisiin vaikutuksiin

Lähes mikä tahansa homeostaasiin kohdistuva uhka tai stressi saa plasman glukokortikoiditasot nousemaan. Kohonneille tasoille on perinteisesti liitetty fysiologinen tehtävä, joka on elimistön stressinsietokyvyn parantaminen, ja tämä rooli on hyvin tunnustettu glukokortikoidihoidossa. On kuitenkin edelleen arvoitus, miten glukokortikoidien tunnetut fysiologiset ja farmakologiset vaikutukset voivat toteuttaa tämän tehtävän. Yhtenä yleistyksenä alkaa olla, että monet näistä vaikutuksista voivat olla toissijaisia, kun glukokortikoidit moduloivat lukuisten solujen välisten välittäjäaineiden, kuten vakiintuneiden hormonien, prostaglandiinien ja muiden arakidonihapon aineenvaihduntatuotteiden, tiettyjen erittyneiden neutraaliproteinaasien, lymfokiinien ja erilaisten bioaktiivisten peptidien vaikutuksia. Nämä välittäjäaineet osallistuvat fysiologisiin mekanismeihin – endokriinisiin, munuaisten, immuunijärjestelmän, hermoston jne. mekanismeihin – jotka muodostavat ensimmäisen puolustuslinjan homeostaasin haasteita, kuten verenvuotoa, aineenvaihduntahäiriöitä, infektioita, ahdistusta ja muita, vastaan. Vastoin perinteistä näkemystä, jonka mukaan glukokortikoidit tehostavat näitä puolustusmekanismeja, on kuitenkin käynyt yhä selvemmäksi, että kohtuulliset tai korkeat glukokortikoidipitoisuudet yleensä tukahduttavat niitä. Tämä paradoksi, joka tuli ensimmäisen kerran esiin, kun glukokortikoidit havaittiin tulehdusta ehkäiseviksi aineiksi, on edelleen merkittävä este yhtenäisen kuvan saamiselle glukokortikoidien toiminnasta. Ehdotamme, että stressin aiheuttama glukokortikoiditasojen nousu ei suojaa itse stressin lähdettä vastaan vaan pikemminkin elimistön normaaleja stressireaktioita vastaan ja estää näitä reaktioita ylittymästä ja uhkaamasta homeostaasia. Tämä hypoteesi, jonka siemenet löytyvät monista glukokortikoidien erityisvaikutuksia koskevista keskusteluista, selittää välittömästi edellä mainitun paradoksin. Lisäksi se tarjoaa glukokortikoidien fysiologialle yhtenäisen käsitteellisen kehyksen, johon voidaan sisällyttää näennäisesti toisistaan riippumattomia fysiologisia ja farmakologisia vaikutuksia, kuten vaikutukset hiilihydraattiaineenvaihduntaan, tulehdusprosesseihin, sokkiin ja vesitasapainoon. Se johtaa myös siihen, että jotkut glukokortikoidien nopeasti indusoimat entsyymit, kuten glutamiinisyntetaasi, detoksifioivat välittäjäaineita, jotka vapautuvat stressin aiheuttaman ensisijaisten puolustusmekanismien aktivoinnin aikana. Nämä välittäjäaineet itse johtaisivat kudosvaurioihin, jos niitä ei valvottaisi.