Viimeisten 15 vuoden aikana on käynyt ilmeiseksi, että miehillä estradioli on vastuussa monista alun perin testosteronille luetuista vaikutuksista. Estradioli on tärkeässä asemassa luumassan saamisessa ja ylläpitämisessä, epifyysien sulkeutumisessa ja gonadotropiinien erityksen takaisinkytkennässä. Tämä seikka tuli erityisen ilmeiseksi miehillä, joilla on aromataasipuutos. Aromataasi on entsyymi, joka vastaa androgeenien muuntamisesta estrogeeneiksi. Miehillä, joilla on CYP19-geenin mutaation aiheuttama estrogeenin puutos, on alhainen luun mineraalitiheys (BMD) ja epifyysit, jotka eivät ole sulautuneet, ja heillä on korkeat gonadotropiini- ja testosteronitasot. Estrogeenin liikaeritys puolestaan on yhdistetty epifyysien ennenaikaiseen sulkeutumiseen, gynekomastiaan ja alhaisiin gonadotropiini- ja testosteronitasoihin. Estrogeenitasojen alentaminen miehillä on näin ollen osoittautunut mahdolliseksi hoitomuodoksi useisiin häiriöihin, kuten pubertas praecoxiin, andropauseen (jota kutsutaan myös myöhään alkavaksi hypogonadismiksi) ja gynekomastiaan. Aromataasi-inhibiittorit osoittautuivat turvallisiksi, sopiviksi ja tehokkaiksi hormoniherkän rintasyövän hoidossa naisilla, vaikka niiden käyttöön liittyykin luun resorption lievä lisääntyminen. Tässä katsauksessa käsitellään mahdollisia kohteita ja näyttöä aromataasi-inhibiittoreiden käytöstä miehillä ja lisätään uudempia tietoja aihetta käsittelevän aikaisemman katsauksen tekstiin .
Estrogeenien metabolia miehillä
Aromataasi, joka tunnetaan myös nimellä estrogeenisyntetaasi, on keskeinen entsyymi estrogeenin biosynteesissä. Entsyymiä, joka on lokalisoitunut estrogeenia tuottavan solun endoplasmiseen retikulumiin, koodaa CYP19A1-geeni. Tämä geeni kuuluu CYP-geeniperheeseen, joka koodaa endogeenisten ja eksogeenisten aineiden hydroksylaatiossa aktiivisten entsyymien luokkaa. CYP19A1-geeni sijaitsee kromosomissa 15, ja siinä on yhdeksän eksonia; translaation aloituskodoni sijaitsee eksonissa 2. Aromataasigeenin transkriptiota säätelevät useat kudospesifiset promoottorit. Nämä promoottorit ovat erilaisten hormonien ja kasvutekijöiden, kuten gonadotropiinien (gonadipromoottori II) ja interleukiini-6:n, interleukiini-11:n ja tuumorinekroositekijä-a:n (rasvakudoksen/luun promoottori I.4; ks. katsaus ) vaikutuksen alaisia. Aromataasiaktiivisuutta on osoitettu gonadien ja istukan lisäksi myös aivoissa , rasvakudoksessa , lihaksissa , hiuksissa , luussa ja verisuonikudoksessa.
Estradioli on voimakkain elimistössä tuotettu estrogeeni. Se syntetisoidaan testosteronista tai estronista aromataasin tai 17β-hydroksisteroididehydrogenaasin välityksellä. Estradiolin kokonaistuotantonopeudeksi ihmisessä on arvioitu 35-45 μg (0,130-0,165 μmol) päivässä, josta noin 20 % tuotetaan suoraan kiveksissä. Noin 60 prosenttia verenkierrossa olevasta estradiolista on peräisin kivesten suorasta erityksestä tai kivesten androgeenien muuntumisesta. Loppuosa on peräisin lisämunuaisten androgeenien perifeerisestä muuntumisesta. Miesten keskimääräinen estradiolipitoisuus plasmassa on vain noin 1/200 plasman testosteronipitoisuuden keskiarvosta ja se on verrattavissa estradiolipitoisuuksiin, joita esiintyy naisilla kuukautiskierron varhaisessa follikkelivaiheessa.
Aromataasin puutoksen ja ylimäärän fenotyyppi
Tähän mennessä on kuvattu kahdeksan miespuolista henkilöä, joilla on aromataasin puutos: seitsemän aikuista ja yksi vastasyntynyt . Estradiolipitoisuudet olivat näillä miehillä erittäin alhaiset. Kaikilla aikuisilla aromataasipuutteisilla miehillä oli huomattavan alhainen luumassa ja epifyysit olivat fuusioitumattomia, mikä johti lineaariseen kasvuun aikuisuuteen ja keskimääräistä suurempaan ruumiinpituuteen. Kivesten koko vaihteli näillä miehillä mikro- ja makroorkidismista, ja plasman testosteronitasot vaihtelivat suunnilleen kivesten koon mukaan. Luteinisoivan hormonin (LH) pitoisuudet olivat joko normaalit tai koholla. Neljä miestä oli hedelmättömiä, yhden nuoremman miehen hedelmällisyyttä ei kuvattu. Kahdella aromataasipuutteisella miehellä oli veli, joka myös kärsi hedelmättömyydestä huolimatta normaalista aromataasigenotyypistä, mikä viittaa siihen liittymättömään toiseen tilaan. Kun estradiolihoitoa annettiin, epifyysit sulkeutuivat, BMD kasvoi ja lipidiprofiilin häiriöt paranivat useimmilla näistä potilaista.
Toisaalta on raportoitu useita, enimmäkseen suvullisia tapauksia aromataasiylijäämästä. Kliininen kuva koostuu gynekomastiasta, kiihtyneestä kasvusta ja ennenaikaisesta luun kypsymisestä liiallisen perifeerisen estrogeenisynteesin vuoksi. Stratakis et al. kuvasivat aromataasiylijäämäoireyhtymää sairastavan perheen, jossa oireyhtymä näytti johtuvan vaihtoehtoisen ensimmäisen eksonin epätarkoituksenmukaisen korkeasta ilmentymisestä. Shozu ym. kuvasivat isän ja hänen poikansa sekä yhden sukuun kuulumattoman potilaan, joilla oli aromataasiylijäämä, jonka syynä oli kromosomaalinen uudelleenjärjestäytyminen, joka sijoitti aromataasigeenin kryptisten promoottorien viereen. Tämän seurauksena kyseisten henkilöiden rasvakudoksessa ilmentyi sopimaton määrä aromataasia.
Nämä tapauskertomukset havainnollistavat estrogeenien merkittävää vaikutusta miesten terveyteen ja yksilöivät aromataasinestäjähoidon mahdollisia indikaatioita ja riskejä miehillä. Aromataasinestäjiä voidaan käyttää gynekomastian hoitoon tai ehkäisyyn. Niitä voidaan käyttää lisäämään gonadotropiinien eritystä ja siten stimuloimaan Leydigin ja Sertolin solujen toimintaa. Aromataasin estäjiä voidaan käyttää estämään tai viivästyttämään epifyysistä sulkeutumista ja siten lisäämään aikuisen pituutta. Suurena huolenaiheena aromataasin estossa on mahdollinen haitallinen vaikutus luun mineralisaatioon.
Aromataasin estäjät
Aromataasin estäjät luokitellaan joko steroideihin tai ei-steroideihin tai ensimmäisen, toisen tai kolmannen sukupolven estäjiin. Steroidiset estäjät, kuten formestaani ja eksemestaani, estävät aromataasiaktiivisuutta jäljittelemällä substraattia androstenedionia. Ei-steroidiset entsyymi-inhibiittorit, kuten anastrotsoli ja letrotsoli, estävät entsyymin toimintaa sitoutumalla entsyymin hemirautaan. Ensimmäisen sukupolven aromataasi-inhibiittorit, kuten aminoglutetimidi, ovat suhteellisen heikkoja ja epäspesifisiä; ne voivat estää myös muita steroidogeenisiä entsyymejä, mikä edellyttää lisämunuaisen steroidilisää. Kolmannen sukupolven estäjät, kuten letrotsoli ja anastrotsoli, ovat voimakkaita eivätkä estä sukulaisentsyymejä. Ne ovat hyvin siedettyjä, ja niiden estrogeenimetaboliaan kohdistuvien vaikutusten lisäksi niiden käyttöön ei näytä liittyvän merkittäviä sivuvaikutuksia postmenopausaalisilla naisilla. Vaikka anastrotsolin ja letrotsolin on raportoitu estävän aromataasia lähes 100-prosenttisesti, näiden estäjien antaminen miehille ei estä plasman estradiolipitoisuuksia kokonaan. Miehillä kolmannen sukupolven aromataasinestäjät pienentävät plasman keskimääräistä estradioli/testosteronisuhdetta 77 % . Tämä havainto liittyy todennäköisesti testosteronin korkeisiin plasmapitoisuuksiin, sillä testosteroni on aikuisten miesten tärkein estradiolien synteesin esiaste. Koska aromataasin esto on annosriippuvainen, on esitetty, että aromataasi on vähemmän estynyt kiveksissä kuin rasva- ja lihaskudoksessa, mikä selittää aromataasin eston epätäydellisen tehon miehillä. Aromataasiaktiivisuus on suurta kiveksissä, ja testosteronin ja letrotsolin moolisuhde on paljon suurempi kiveksissä kuin rasva- ja lihaskudoksessa. Kun kivesten testosteroni- ja estradioli-synteesi estetään ja testosteronia annetaan eksogeenisesti yhdessä letrotsolin kanssa, estradioli/testosteroni-suhde estyy kuitenkin 81 prosenttia, mikä eroaa vain vähän tämän suhteen estymisestä ehjillä miehillä letrotsolihoidon jälkeen. Tätä epätäydellistä suppressiota voidaan pitää edullisena, koska se estää miesten estrogeenitasojen liiallisen alenemisen ja siihen mahdollisesti liittyvät haittavaikutukset. Postmenopausaalisilla naisilla, joilla on rintasyöpä, voimakkaiden aromataasi-inhibiittoreiden pitkäaikainen käyttö vähentää kiertävää estradiolipitoisuutta 88 prosentilla, ja siihen liittyy luustoon kohdistuvia haittavaikutuksia. Koska estrogeenitasot ovat paljon korkeammat hoidetuilla miehillä, on vielä selvitettävä, päteekö tämä myös miehiin.
Aromataasin eston vaikutukset luteinisoivan hormonin vapautumiseen ja testosteronin tuotantoon
Kokeellisista todisteista ja kliinisistä havainnoista tiedetään, että estradioolilla on voimakkaita vaikutuksia gonadotropiinin vapautumiseen miehillä. Plasman estradiolipitoisuuksien muokkaamiseen miesten fysiologisella alueella liittyy voimakkaita vaikutuksia plasman LH-pitoisuuksiin aivolisäkkeen tasolla tapahtuvan vaikutuksen kautta . Estradiolipitoisuuksien alentaminen antamalla aromataasin estäjää liittyy LH:n, follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) ja testosteronin pitoisuuksien nousuun . Aromataasin estäjiä on siksi ehdotettu keinoksi nostaa testosteronitasoja miehillä, joilla on alhainen testosteronitaso. Vaikutustapansa vuoksi aromataasinestäjien käyttö rajoittuu miehiin, joilla on ainakin jonkin verran hypotalamo-aivolisäke-gonadaaliakselin jäännöstoimintaa. Tämän vuoksi aromataasinestäjiä on testattu vanhemmilla miehillä, jotka kärsivät niin sanotusta myöhään alkavasta hypogonadismista tai osittaisesta androgeenipuutoksesta. Miesten ikääntymiseen liittyy testosteronin kokonais- ja vapaan testosteronipitoisuuden asteittainen lasku kivesten ja hypotalamuksen yhdistetyn toimintahäiriön seurauksena. Testosteronipitoisuuden lasku on yhdistetty iäkkäiden miesten fyysisen haurastumisen patogeneesiin. Androgeenihoitoa on siksi suositeltu iäkkäille miehille, joilla on androgeenin puutteen merkkejä ja oireita sekä yksiselitteisesti alhaiset plasman testosteronipitoisuudet .
Aromataasin estäjät voivat olla houkutteleva vaihtoehto perinteiselle testosteronin korvaamiselle iäkkäillä miehillä, koska näitä yhdisteitä voidaan antaa suun kautta kerran vuorokaudessa, ja ne voivat johtaa fysiologisiin 24 tunnin testosteroniprofiileihin. Lisäksi aromataasinestäjien väärinkäyttö on epätodennäköistä, koska testosteronitasoja ei stimuloida huomattavasti ylifysiologisille tasoille. Pienessä, kontrolloidussa tutkimuksessa osoitettiin, että anastrotsoli annoksena 1 mg päivässä 12 viikon ajan johtaa keskimääräisen biologisesti käytettävissä olevan testosteronipitoisuuden kaksinkertaistumiseen iäkkäillä miehillä . Tuoreempi tutkimus osoitti myös aromataasin eston kohtalaisen mutta merkitsevän vaikutuksen estradioli- ja testosteronitasoihin iäkkäillä miehillä . Hoito atamestaanilla 100 mg kerran vuorokaudessa johti kokonaistestosteronipitoisuuden 40 prosentin nousuun 36 viikon kuluttua. Hyödyllisiä vaikutuksia lihasvoimaan, kehonkoostumukseen tai elämänlaatupisteisiin ei kuitenkaan havaittu. Samanlainen testosteronipitoisuuksien nousu ilman vaikutuksia kehonkoostumukseen ja -voimaan raportoitiin tutkimuksessa, jossa iäkkäitä miehiä, joilla seerumin testosteronipitoisuus oli rajallisen alhainen, hoidettiin anastrotsolilla yhden vuoden ajan . Selkeän hoitovaikutuksen puuttumiselle on useita mahdollisia selityksiä. Ensinnäkin tutkittujen henkilöiden määrä oli suhteellisen pieni. Lisäksi hoidettujen ryhmien keskimääräiset lähtötason testosteronipitoisuudet olivat nuorten aikuisten miesten normaalialueella tai vain hieman sen alapuolella, ja testosteronipitoisuuksien suhteellinen nousu on saattanut olla liian pieni. On ehdotettu, että testosteronikorvauksesta hyötyisivät eniten miehet, joilla on alhaisimmat testosteronipitoisuudet lähtötilanteessa. Lisäksi estradiolipitoisuuksien lasku on saattanut vaikuttaa odotettuun vähärasvaisen kehon massan kasvuun . Nämä havainnot hahmottavat vakavan rajoituksen aromataasinestäjien käytölle iäkkäillä miehillä; stimuloiva vaikutus testosteronipitoisuuksiin voi olla liian heikko, erityisesti miehillä, joilla on alhaisimmat testosteronipitoisuudet lähtötilanteessa ja jotka potentiaalisesti hyötyisivät eniten.
Aromataasin eston vaikutukset liikalihavilla miehillä
Perifeeristen androgeenien aromatisoituminen tehostuu potilailla, joilla on kohonnut painoindeksi . Massiivisesti lihavilla miehillä esiintyy selvästi kohonneita plasman estradiolipitoisuuksia ja alhaisia testosteronipitoisuuksia . Kolmessa pienessä tutkimuksessa letrotsolia tai testolaktonia on annettu sairaalloisen lihaville miehille testosteronipitoisuuden parantamiseksi . Hoito johti testosteronipitoisuuksien normalisoitumiseen kaikilla koehenkilöillä ja samanaikaiseen alun perin kohonneiden estradiolipitoisuuksien vähenemiseen. Tämä estradioli/testosteronisuhteen normalisoituminen saattaa olla eduksi, koska testosteronilla on estävä vaikutus estrogeenireseptori β:n ilmentymiseen, joka itsessään voi korkeiden estradiolipitoisuuksien läsnä ollessa tukahduttaa GLUT-4:n ilmentymistä, mikä johtaa insuliinittomuuteen . Eräässä tapaustutkimuksessa kuvataan sairaalloisen liikalihavainen hedelmöittymätön mies, jolla vastaavan anastrotsolihoidon jälkeen aivolisäke-kives-akseli, spermatogeneesi ja hedelmällisyys normalisoituivat . Testosteronitasot paranevat kuitenkin myös painonpudotuksen myötä , mikä on ensisijainen interventio lihaville miehille, joilla on tai ei ole matalia testosteronitasoja.
Aromataasin eston vaikutukset follikkelia stimuloivan hormonin vapautumiseen ja spermatogeneesiin
Vaikka FSH:n vapautuminen on ensisijaisesti inhibiinin hallinnassa, kiertävällä estradioolilla on huomattava vaikutus miesten FSH-tasoihin . Aromataasin esto johtaa FSH-tasojen kolminkertaistumiseen eugonaalisilla miehillä ja saattaa mahdollisesti stimuloida siittiöiden tuotantoa. Aikaisemmissa tutkimuksissa, joissa tamoksifeeniä tai klomifeenia käytettiin FSH-tasojen nostamiseen, ei saatu yksiselitteistä näyttöä tämän lähestymistavan tehokkuudesta . Kontrolloimattomissa tutkimuksissa, joissa käytettiin anastrotsolia, testolaktonia tai letrotsolia, on saatu jonkin verran näyttöä positiivisesta vaikutuksesta siittiöiden pitoisuuteen ja liikkuvuuteen . Yksi kaksoissokkotutkimus, jossa käytettiin testolaktonia, ei kuitenkaan osoittanut merkittävää parannusta siittiöiden laatuun oligospermiaa sairastavilla miehillä . Hiljattain tehdyssä tutkimuksessa, jossa anastrotsolia lisättiin tamoksifeenihoitoon miehillä, joilla oli idiopaattinen oligoasthenoteratozoospermia ja joilla testosteronin ja estradiolin suhde oli pienentynyt pelkän tamoksifeenihoidon jälkeen, todettiin raskauden lisääntyminen verrattuna ryhmään, johon ei ollut lisätty aromataasin estäjää . Aromataasi-inhibiittoreiden esikäsittelyn kuvattiin johtavan positiivisiin tuloksiin kivesten siemennesteen talteenotossa Klinefelterin oireyhtymää sairastavilla potilailla, joiden testosteronipitoisuudet olivat alhaiset esikäsittelyä edeltävästi: miehillä, joiden kiveksistä saatiin siemennestettä, oli korkeammat testosteronipitoisuudet ja testosteronin ja estradiolin välinen suhdeluku verrattuna miehiin, joilta siemennestettä ei voitu ottaa talteen, kun taas testosteronin, LH:n ja FSH:n tasot eivät ennakoineet hoidon tulosta ennen hoitoa.
Aromaataasin eston vaikutukset luun aineenvaihduntaan ja epifyysiseen sulkeutumiseen
Estrogeenit ovat välttämättömiä poikien epifyysisen kypsymisen kannalta. Aromataasin estäjiä voidaan sen vuoksi käyttää estradiolipitoisuuksien alentamiseen ja siten epifyysisen kypsymisen hidastamiseen. Tämä lähestymistapa on osoittautunut onnistuneeksi harvinaisissa tiloissa, kuten aromataasiylijäämäoireyhtymässä ja Peutz-Jeghersin oireyhtymää sairastavien poikien Sertolin solukasvaimista johtuvissa korkeissa estrogeenipitoisuuksissa. Pojilla, joilla on LH-reseptorin aktivoivista mutaatioista johtuva perinnöllinen miesten ennenaikainen murrosikä, joka tunnetaan myös testotoksikoosina, hoito antiandrogeenilla yhdessä aromataasin estäjän kanssa luustovaikutusten estämiseksi on ensisijainen hoitomuoto. Aikaisemmassa tutkimuksessa spironolaktonin ja testolaktonin yhdistelmä osoittautui tehokkaaksi , kun taas myöhemmissä tutkimuksissa käytettiin bikalutamidin ja anastrotsolin yhdistelmää .
Aromataasin estoa on tutkittu myös pojilla, joilla on idiopaattinen lyhytkasvuisuus. Poikia, joiden keski-ikä oli tutkimuksen alkaessa 11 vuotta, hoidettiin letrotsolilla 2,5 mg kerran päivässä tai lumelääkkeellä 2 vuoden ajan . Letrotsolihoitoon liittyi korkeampia plasman gonadotropiini- ja testosteronipitoisuuksia pojilla, jotka tulivat murrosikään tutkimuksen aikana. Tästä huolimatta plasman estradiolipitoisuudet olivat useimmiten alhaisemmat letrotsolihoitoa saaneessa ryhmässä. Molemmissa ryhmissä kasvunopeus oli samankaltainen, mutta luuston ikä eteni huomattavasti hitaammin letrotsoliryhmässä, mikä johti 5,9 cm:n kasvuun ennustetussa aikuispituudessa. Se, että kasvunopeuteen ei ollut vaikutusta, on merkillepantavaa sen havainnon valossa, että testosteronin ja anastrotsolin yhdistelmällä hoidetuilla aikuisilla miehillä vasteet GH:n eritystä edistäviin aineisiin olivat pienempiä kuin testosteronin ja lumelääkkeen yhdistelmällä hoidetuilla miehillä; GH:n ja IGF-1:n pitoisuudet korreloivat positiivisesti estradiolipitoisuuksien kanssa. Myös letrotsolilla hoidetuilla pojilla, joilla hoito alkoi murrosiän alussa, IGF-I-pitoisuudet olivat pienemmät kuin lumelääkkeellä hoidetuilla kontrolleilla . Odotetusti GH-puutteisilla pojilla, joita hoidettiin GH:lla ja anastrotsolilla, pituus kasvoi enemmän kuin pelkällä GH:lla hoidetuilla kontrolleilla.
Pojat, joilla on konstitutionaalinen murrosiän viivästyminen, ovat tyypillisesti ikäisekseen pieniä, ja lopullinen aikuispituus on usein normaalin alapuolella. Näitä poikia voidaan hoitaa androgeeneilla murrosiän käynnistämiseksi. Vaikka testosteroni indusoi kasvunopeutta, testosteronista aromatisoituneet estrogeenit kiihdyttävät epifyysistä kypsymistä ja pienentävät tästä syystä aikuispituutta entisestään. Testosteronin ja letrotsolin yhdistelmää testattiin siksi pojilla, joilla oli konstitutionaalinen murrosiän viivästyminen. Tämä yhdistelmähoito lisäsi kasvunopeutta tehokkaasti, mutta epifyysinen kypsyminen oli hitaampaa letrotsolihoitoa saaneessa ryhmässä, mikä johti aikuisen ennustetun pituuden merkittävään kasvuun.
Aromataasin eston vaikutukset miehen rintoihin
Aromataasin estäjiä määrätään laajalti hormonaaliseen rintasyövän hoitoon postmenopausaalisilla naisilla. On hyvin tiedossa, että aromataasin esto johtaa kasvaimen estrogeenipitoisuuksien dramaattiseen vähenemiseen . Koska miesten gynekomastia johtuu oletettavasti androgeenin ja estrogeenin vaikutuksen välisestä epätasapainosta, aromataasin estoa testattiin poikien gynekomastian hoitona. Hoito anastrotsolilla päivittäin 6 kuukauden ajan ei kuitenkaan johtanut merkittävään paranemiseen lumelääkkeeseen verrattuna . Tämä vastaa äskettäin julkaistussa katsauksessa esitettyjä tietoja, joissa kuvataan samankaltaisia vasteita lumelääkkeeseen, tamoksifeeniin ja anastrotsoliin useissa havainnointitutkimuksissa. Anastrotsolia tutkittiin myös eturauhassyöpäpotilaiden ryhmässä, jota hoidettiin androgeeniantagonistilla, bikalutamidilla. Päivittäinen 1 mg:n annos näytti olevan lievästi tehokas gynekomastian ilmaantumista vastaan. Tamoksifeeni oli kuitenkin paljon tehokkaampi gynekomastian ehkäisyssä näillä miehillä . Näiden masentavien tulosten vuoksi aromataasinestäjiä ei suositella miesten gynekomastian ensilinjan hoidoksi.
Tietoja miesten rintarauhaskasvainten hoidosta aromataasinestäjillä on vähän, ja ne viittaavat siihen, että tämä hoitomuoto ei todennäköisesti ole menestyksekäs, koska testosteronipitoisuuksien lisääntymisen ei-toivottuna vaikutuksena testosteronipitoisuudet nousevat, mikä tekee mahdottomaksi saavuttaa alhaisia estradiolipitoisuuksia, joita saavutetaan postmenopausaalisilla naisilla tämän hoidon jälkeen . Myöskään yhdistelmä GnRH-analogin kanssa tämän nousun estämiseksi ei tuottanut suotuisia tuloksia.
Miesten aromataasinestäjien turvallisuus ja huolenaiheet
Laaja kokemus kolmannen sukupolven aromataasinestäjistä postmenopausaalisilla naisilla ei ole paljastanut merkittäviä haittavaikutuksia, jotka liittyisivät niiden käyttöön. Pitkäaikaiseen käyttöön postmenopausaalisilla naisilla liittyy luun resorption kohtalainen lisääntyminen ja BMD:n kohtalainen väheneminen lumelääkkeeseen verrattuna . Kuten edellä todettiin, alhainen BMD on tyypillinen merkki aromataasipuutoksesta, mutta myös normaaleilla miehillä useimmat poikkileikkaustutkimukset osoittivat, että biosaatavan tai kokonaisestradiolipitoisuudet ovat yhteydessä BMD:hen . Ensisijainen huolenaihe, joka liittyy aromataasin estoon miehillä, on siis sen mahdollinen kielteinen vaikutus luun aineenvaihduntaan. Useimmissa tutkimuksissa, joissa miehillä käytettiin aromataasinestäjiä, estradiolipitoisuudet laskivat vain kohtalaisesti. Lisäksi plasman estradiolipitoisuuksien vähenemiseen miehillä liittyy gonadotropiinipitoisuuksien nousu, joka stimuloi testosteronin tuotantoa, joka on estradiolien synteesin tärkein esiaste. Khosla ym. ehdottivat biosaatavan estradiolin kynnysarvoksi 30 pM, jonka alapuolella BMD näytti olevan vahvasti ja negatiivisesti yhteydessä plasman biosaatavan estradiolin pitoisuuteen miehillä. Kynnysarvoja on tulkittava suurella varovaisuudella, koska ne riippuvat suuresti menetelmistä, joita käytetään kokonais- tai biosaatavan estradiolipitoisuuden mittaamiseen. Nämä kirjoittajat käyttivät ammoniumsulfaattisaostusta biosaatavan estradiolipitoisuuden mittaamiseen, kun taas jos he olisivat laskeneet biosaatavan estradiolipitoisuuden käyttäen suosittua Sodergardin yhtälöä, heidän ehdottamansa kynnysarvo olisi voinut olla jopa 75 pM. Kokeellisissa olosuhteissa miesten estradiolin valikoiva poistaminen liittyi luun resorptiomarkkereiden lisääntymiseen. Tähän mennessä julkaistuissa tutkimuksissa miesten aromataasin estoon ei useissa tutkimuksissa näyttänyt liittyvän haitallisia vaikutuksia luustoon , mutta uudemmassa tutkimuksessa havaittiin selkärangan BMD:n vähenemistä sen jälkeen, kun iäkkäitä miehiä oli vuoden ajan hoidettu anastrotsolilla . Lisäksi eräässä lyhytaikaisessa tutkimuksessa ei ilmennyt ikääntyneiden miesten aromataasin eston haitallisia vaikutuksia sydän- ja verisuonimerkkeihin. Ei ole kuitenkaan selvää, että tämä johtopäätös pätee myös poikiin: pojilla, joita hoidettiin murrosiän viivästyneen alkamisen vuoksi, havaittiin nikamien epämuodostumia . Lisäksi aromataasinestäjähoidon aiheuttama hyperandrogenismi voi johtaa HDL-kolesterolin alenemiseen ja hemoglobiinipitoisuuden nousuun , mikä osoittaa, että hoitoa on seurattava hoidon aikana. Sama tutkijaryhmä totesi, että letrotsolin vaikutuksia kognitiiviseen suorituskykyyn ei voitu havaita esipuberteettipoikien ryhmässä . Ryhmässä iäkkäitä miehiä, jotka saivat eksogeenista testosteroniennetaattia, anastrotsolin lisääminen injektoituun androgeeniin esti androgeenin aiheuttaman verbaalisen muistin paranemisen, mutta ei vaikuttanut erikoismuistiin .