Keskustelu
Keskivaikeaa tai vaikeaa keuhkoahtaumatautia sairastavilla potilailla tehdyssä retrospektiivisessä monimuuttuja-analyysissä havaittiin merkitsevä annosriippuvainen yhteys suun kautta otettavien glukokortikoidien käytön ja kokonaiskuolleisuuden välillä. Yhdistettynä inhaloitaviin kortikosteroideihin suun kautta otettavien glukokortikoidien käytön suhteellinen riski näytti olevan huomattavasti pienempi.
Ei tiedetä, miksi potilaille määrättiin kortikosteroidien ylläpitohoitoa, koska heidän hoitonsa oli aloitettu jo kauan ennen kuntoutuskeskukseen tuloa eikä tietoja määräyksen syystä ja tarkasta määräytymisajankohdasta voitu saada luotettavasti. On myönnettävä, että tämä on myös tämän tutkimuksen tärkeä rajoitus. On tärkeää huomata, että nämä potilaat olivat saaneet lähetteen kuntoutuskeskukseen lukuisilta rintalääkäreiltä eri sairaaloista, pääasiassa Alankomaiden kaakkoisosista, ja kun heidät oli päästetty kuntoutuskeskuksesta, heidät lähetettiin takaisin oman lääkärinsä luokse. Tilastollisessa analyysissä otettiin huomioon kaikki COPD:n taudin vaikeusasteen ja eloonjäämisen tunnetut taustatekijät lukuun ottamatta keuhkovaltimopaineita, hiilidioksidin diffuusiokapasiteettia ja staattista keuhkotilavuutta, joita ei mitattu kaikilta potilailta. Useimmat muuttujat eivät eronneet merkitsevästi suun kautta otettavien glukokortikoidien käytön mukaan ryhmiteltyjen ryhmien välillä, eikä FEV1-arvo ilmaistuna prosentteina pred ollut edes monimuuttuja-analyysissä merkitsevästi yhteydessä kuolleisuuteen. Tämä herättää tärkeän kysymyksen siitä, mikä subjektiivinen ominaisuus tai objektiivinen kriteeri johtaa suun kautta otettavien kortikosteroidien ylläpitohoitoon joillakin potilailla ja toisilla ei. On tunnustettu, että oraalisen glukokortikoidihoidon havaittu vaikutus kuolleisuuteen voi heijastaa indikaatioharhaa, kuten usein esiintyviä taudin pahenemisvaiheita. Yhteyden annosriippuvuus saattaa kuitenkin puhua tätä oletusta vastaan. Toisaalta tunnustetaan, että asia voi olla myös toisin päin. Mitä vaikeampi sairaus on ja mitä enemmän on hengenvaarallisia pahenemisvaiheita, sitä vähemmän lääkettä määräävä lääkäri on huolissaan ylläpitohoidon vähentämisestä sivuvaikutuksista. Taulukosta 3⇑ käy ilmi, että keuhkojen toiminta oli heikentynyt eniten ryhmässä, joka sai vain suun kautta otettavia glukokortikoideja. Lisäksi ei voida sulkea pois muita toistaiseksi tunnistamattomia syitä, jotka liittyvät keuhkoahtaumataudin ylläpitohoitoon glukokortikoidihoidolla, kuten lihastoiminnan, liikuntakyvyn tai terveydentilan heikkenemistä. Tässä yhteydessä tämä tutkimus osoittaa selvästi, että on tärkeää, että keuhkoahtaumatautia sairastavia potilaita luonnehditaan laajemmin paitsi paikallisen keuhkofunktiohäiriön asteen myös vammaisuuden ja haitta-asteen perusteella.
Useimmat kliinikot harkitsisivat inhaloitavien kortikosteroidien määräämistä potilaille, joilla on usein pahenemisvaiheita tai joiden ilmavirtauksen obstruktio on jossain määrin palautuva. Bronkodilataattorin jälkeisen vasteen perusteella kaikki tämän tutkimuksen potilaat kärsivät kuitenkin keskivaikeasta tai vaikeasta palautumattomasta obstruktiivisesta keuhkosairaudesta. Eräässä tuoreessa tutkimuksessa, joka tehtiin keskivaikeaa tai vaikeaa keuhkoahtaumatautia sairastavilla potilailla, todettiin kuitenkin, että oireet, kuten hengenahdistus ja yskösten määrä, vähenivät merkittävästi ja 6 minuutin kävelymatka parani merkittävästi suurten inhaloitavien kortikosteroidiannosten jälkeen 9 . Tämä tulos ei ole merkittävä, sillä FEV1:n on todettu korreloivan huonosti hengenahdistuksen, rasituksen sietokyvyn ja terveydentilan kanssa 10. Tämän lisäksi FEV1:n ja FEV1:n välinen korrelaatio on hyvin vakiintunut. Lisäksi Isolde-tutkimus osoitti, että flutikasonin jälkeen ilmeni huomattavasti vähemmän pahenemisvaiheita kuin lumelääkkeen jälkeen riippumatta FEV1:n muutoksesta 11. Teoreettisesti tämä tulos voitaisiin kääntää tässä tutkimuksessa havaituksi pienentyneeksi kuolleisuudeksi perustuen Connorsin ja muiden 12 tutkimukseen, jonka mukaan akuuttien pahenemisvaiheiden esiintymistiheys on yhteydessä lisääntyneeseen kuolleisuuteen. Epäsuorasti voitaisiin jopa spekuloida, että inhaloitavat steroidit saattaisivat osittain kumota suun kautta otettavien steroidien haitalliset vaikutukset, kuten tilastollisessa analyysissä havaittiin. Inhaloitavien kortikosteroidien mahdolliset akuutit tai systeemiset anti-inflammatoriset vaikutukset ovat kuitenkin vielä selvittämättä 13.
Todisteita systeemisten kortikosteroidien myönteisistä vaikutuksista näihin parametreihin on niukasti 1. Silti monissa oppikirjoissa suositellaan pitkäaikaisten kortikosteroidien käyttöä vaikeassa keuhkoahtaumataudissa, ja hiljattain Alankomaissa tehdyssä tutkimuksessa osoitettiinkin, että monet iäkkäät keuhkoahtaumatautipotilaat saavat ylläpitohoitona glukokortikoidia 14. Systeemisten kortikosteroidien pitkäaikaisen käytön haittavaikutukset ovat hyvin dokumentoituja, ja niihin kuuluvat hypotalamus-munuaiskuoriakselin suppressio, infektiokomplikaatiot, myopatia, osteoporoosi, glukoosi-intoleranssi, ruoansulatuskanavan vaikutukset, kuten mahahaava, psykiatriset vaikutukset, ihon mustelmat, sydän- ja verisuonivaikutukset, kuten verenpainetauti, ja harmaakaihi15. Nämä vaikutukset eivät kuitenkaan välttämättä johda ennenaikaiseen kuolemaan. Viimeisten 10 vuoden aikana useat tutkimukset ovat osoittaneet, että myopatia on kortikosteroidien pitkäaikaisen systeemisen käytön potentiaalisesti vaarallinen komplikaatio 16, erityisesti sen vuoksi, että lihasheikkoudella on havaittu olevan haitallisia vaikutuksia keuhkoahtaumatautia sairastavien potilaiden toimintakykyyn 17, 18 . Lisäksi hiljattain tehdyssä tutkimuksessa havaittiin, että perifeerinen lihasheikkous, jota edustaa heikentynyt quadriceps-voima, on riippumaton terveydenhuoltokustannusten aiheuttaja, ja saman ryhmän alustavat tiedot viittaavat jopa siihen, että sillä on haitallinen vaikutus kuolleisuuteen 19 . Tämä tukee steroidimyopatian mahdollista roolia suun kautta otettavien steroidien käytön ja lisääntyneen kuolleisuuden välillä havaitussa yhteydessä. Nämä glukokortikosteroidien vaikutukset eivät rajoitu raajojen lihastoimintaan, vaan ne voivat vaikuttaa myös hengityslihasten toimintaan ainakin silloin, kun niitä käytetään suurina annoksina 20. Muiden kuin myopaattisten muutosten lisäksi glukokortikoidien tiedetään lisäksi aiheuttavan lisääntynyttä proteiinien hajoamista ja lihasten rappeutumista, erityisesti fluorattujen kortikosteroidien 21, mutta kliinisiä tietoja, joissa verrattaisiin keuhkoahtaumatautia sairastavien potilaiden hengityslihasten ja perifeeristen lihasten toimintaa, kun he käyttävät erityyppisiä glukokortikoideja samansuuruisina annoksina, ei ole saatavilla. Tätä analyysia varten ei valitettavasti ollut saatavilla tietoja lihastoiminnasta koko ryhmästä, mutta eloonjäämisessä ei havaittu eroja prednisonin ja fluoratun beetametasonin ekvipotenttiannosten välillä (tietoja ei ole esitetty). On tehtävä prospektiivisia tutkimuksia, jotta voidaan arvioida tarkemmin steroidien aiheuttamien lihasten toimintahäiriöiden ennustetta keuhkoahtaumataudin yhteydessä. Myös immuunijärjestelmän suppressiosta johtuvat infektiokomplikaatiot on otettava huomioon. Kortikosteroideilla on riittävinä annoksina immunosuppressiivisia vaikutuksia ja ne heikentävät vasta-ainetuotantoa. Stuck ja muut 22 havaitsivat meta-analyysissä systeemisten kortikosteroidien aiheuttamien tappavien ja ei-tappavien infektiokomplikaatioiden suhteelliseksi riskiksi 1,6:ta. Riski oli suurempi potilailla, joille oli määrätty kortikosteroideja munuaisten ja neurologisten sairauksien vuoksi, kuin potilailla, joilla oli keuhkosairausdiagnoosi. Diabetesta sairastavat potilaat jätettiin tämän analyysin ulkopuolelle. Siksi tämän steroidien käytön sivuvaikutuksen komplikaatioita ei voida pitää vastuullisina. Diabetes itsessään voi vaikuttaa ennusteeseen, ja diabeteksen poissulkeminen tästä tutkimuksesta voi siksi johtaa kortikosteroidien haitallisten vaikutusten aliarviointiin COPD:n ennusteessa. Osteoporoosia esiintyy monilla pitkäaikaisesti systeemisiä kortikosteroideja käyttävillä potilailla, ja jopa inhaloitavien steroidien on osoitettu vaikuttavan luun aineenvaihduntaan 23. Samassa keuhkokuntoutuskeskuksessa hiljattain tehdyssä tutkimuksessa (johon ei kuulunut tämän tutkimuksen potilaita) todettiin COPD-potilailla lisääntynyt luun mineraalikato terveisiin vertailuhenkilöihin verrattuna riippumatta ylläpitävän glukokortikoidihoidon käytöstä 24 . Osteoporoosi ei sinänsä ole tappava komplikaatio, mutta epäsuorasti osteoporoosista johtuvalla liikkumattomuudella tai murtumilla voi olla vaikutuksia eloonjäämiseen.
Johtopäätöksenä voidaan todeta, että tutkimusasetelmaan liittyvistä rajoituksista huolimatta tämä tutkimus on jälleen yksi esimerkki siitä, että aloittaessaan ylläpitävän hoidon glukokortikoidien kanssa lääkäreiden olisi harkittava tarkkaan, ovatko hoidon odotettavissa olevat hyödyt suuremmat kuin mahdolliset haitat sivuvaikutusten ja jopa lisääntyneen kuolleisuuden muodossa.