KLIININEN FARMAKOLOGIA
Toimintamekanismi
Actonelilla on affiniteetti luun hydroksiapatiittikiteisiin ja se toimii antiresorptiolääkkeenä. Solutasolla ACTONEL estää osteoklasteja. Osteoklastit kiinnittyvät normaalisti luun pintaan, mutta osoittavat merkkejä vähentyneestä aktiivisesta resorptiosta (esimerkiksi röyhelörajan puuttuminen).Histomorfometria rotilla, koirilla ja minisioilla osoitti, että ACTONEL-hoito vähentää luun vaihtuvuutta (aktivoitumistiheyttä, toisin sanoen nopeutta, jolla luun uudelleenmuodostuskohteet aktivoituvat) ja luun resorptiota uudelleenmuodostuskohteissa.
Farmakodynamiikka
ACTONEL-hoito vähentää kohonnutta luun vaihtumisnopeutta, joka on tyypillisesti nähtävissä postmenopausaalisessa osteoporoosissa. Kliinisissä tutkimuksissa ACTONELin antaminen postmenopausaalisille naisille johti luun vaihtuvuuden biokemiallisten merkkiaineiden, kuten virtsandeoksypyridinoliini/kreatiniini ja virtsan kollageenin ristisilloitettu N-telopeptidi (luun imeytymisen merkkiaineet) ja seerumin luustospesifinen emäksinen fosfataasi (luun muodostumisen merkkiaine), vähenemiseen. 5 mg:n annoksella deoksypyridinoliini/kreatiniini vähenivät selvästi 14 päivän kuluessa hoidosta. Muutokset luunmuodostuksen merkkiaineissa havaittiin myöhemmin kuin muutokset resorptiomerkkiaineissa, kuten luun resorption ja luunmuodostuksen kytkeytyneen luun luunmuodostuksen vuoksi oli odotettavissa; luun spesifisen alkalisen fosfataasin noin 20 %:n lasku oli ilmeinen 3 kuukauden kuluessa hoidosta. Luun vaihtuvuuden merkkiaineet saavuttivat nollapisteen, joka oli noin 40 % alle lähtötasoarvojen kuudenneksi hoitokuukaudeksi, ja pysyivät vakaina hoidon jatkuessa jopa kolmen vuoden ajan. Luun vaihtuvuus vähenee jo 14 päivän kuluessa ja suurimmillaan noin kuuden kuukauden kuluessa hoidon aloittamisesta, jolloin saavutetaan uusi vakaa tila, joka vastaa lähempänä premenopausaalisilla naisilla havaittua luun vaihtumisnopeutta. Yhden vuoden kestäneessä tutkimuksessa, jossa verrattiin päivittäistä ja viikoittaista ACTONEL-annosta postmenopausaalisten naisten osteoporoosin hoidossa, ACTONEL 5 mg päivittäin ja ACTONEL 35 mg kerran viikossa vähensi virtsan kollageenin ristisilloittunutta Ntelopeptidiä 60 % ja 61 %. Lisäksi seerumin luustospesifinen alkalinen fosfataasi väheni 42 %:lla ja 41 %:lla ACTONEL 5 mg vuorokaudessa ja ACTONEL 35 mg kerran viikossa -ryhmissä. Kun osteoporoosia sairastavia postmenopausaalisia naisia hoidettiin 1 vuoden ajan ACTONEL 5 mg:lla päivittäin tai ACTONEL 75 mg:lla kahtena peräkkäisenä päivänä kuukaudessa, virtsan kollageenin ristisilloittunut N-telopeptidi väheni 54 % ja 52 % ja seerumin luustospesifinen alkalifosfataasi väheni 36 % ja 35 %. Yhden vuoden tutkimuksessa, jossa verrattiin ACTONEL 5 mg:aa vuorokaudessa ja ACTONEL 150 mg:aa kerran kuukaudessa postmenopausaalista osteoporoosia sairastavilla naisilla, virtsan kollageenin ristisilloittuneen N-telopeptidin pitoisuus väheni 52 %:lla ja 49 %:lla ja seerumin luustospesifinen alkalifosfataasi väheni 31 %:lla ja 32 %:lla.
Osteoporoosi miehillä
Osteoporoosia sairastavilla miehillä tehdyssä 2-vuotisessa tutkimuksessa ACTONEL-hoito 35 mg:lla kerran viikossa johti 16 %:n keskimääräiseen vähenemiseen lähtötilanteesta lumelääkkeeseen verrattuna (lumelääke 20 %; ACTONEL 35 mg 37 %) luun resorptiomarkkerin virtsan kollageenin ristisilloitetun N-telopeptidin osalta, 45 % (lumelääke -6 %; ACTONEL 35 mg 39 %) luun resorptiomarkkerin seerumin C-telopeptidin osalta ja 27 % (lumelääke -2 %; ACTONEL 35 mg 25 %) luunmuodostuksen markkerin seerumin luustospesifisen alkalisen fosfataasin osalta.
Glukokortikoidien aiheuttama osteoporoosi
Glukokortikoidien käytön yhteydessä esiintyvä osteoporoosi on seurausta estyneestä luunmuodostuksesta ja lisääntyneestä luun resorptiosta, mikä johtaa nettoluun menetykseen. ACTONEL vähentää luun resorptiota estämättä suoraan luunmuodostusta.
Kahdessa yhden vuoden pituisessa kliinisessä tutkimuksessa glukokortikoidien aiheuttaman osteoporoosin hoidossa ja ennaltaehkäisyssä ACTONEL 5 mg:n annos vähensi virtsan kollageenin ristisilloittamaa N-telopeptidiä (luun resorption merkkiaine) 50-55 %:lla ja seerumin luustolle spesifistä alkaalista fosfataasia (luunmuodostuksen merkkiaine) 25-30 %:lla hoidon aloittamisen jälkeen. 6-6 kk:n kuluessa.
Paget’n tauti
Paget’n luun tauti on krooninen, fokaalinen luuston häiriö, jolle on ominaista huomattavasti lisääntynyt ja häiriintynyt luun uudelleenmuodostus. Liiallista osteoklastista luun resorptiota seuraa osteoblastinen uuden luun muodostuminen, mikä johtaa normaalin luun arkkitehtuurin korvautumiseen epäjärjestyneellä, laajentuneella ja heikentyneellä luurakenteella.
Pagetiittipotilailla, joita hoidettiin ACTONEL 30 mg:lla vuorokaudessa 2 kuukauden ajan, luun vaihtuvuus palautui normaaliksi suurimmalla osalla potilaista, mikä näkyi seerumin emäksisen fosfataasin (luun muodostumisen merkkiaine) ja virtsan hydroksiproliinin/kreatiniinin ja deoksypyridinoliinin/kreatiniinin (luun hajoamisen merkkiaineet) merkittävänä vähenemisenä.
Farmakokinetiikka
Imeytyminen
Seerumin ja virtsan tietojen samanaikaisen mallintamisen perusteella huippuimeytyminen suun kautta otetun annoksen jälkeen saavutetaan noin 1 tunnissa (T ) ja se tapahtuu koko ylemmän ruoansulatuskanavan kautta. Imeytyneen annoksen osuus on riippumaton annoksesta tutkittavalla alueella (kerta-annos, 2,5 mg:sta 30 mg:aan; kerta-annos, 2,5 mg:sta 5 mg:aan). Seerumin vakiintunut tila havaitaan 57 päivän kuluessa päivittäisestä annostelusta. 30 mg:n tabletin keskimääräinen absoluuttinen oraalinen biologinen hyötyosuus on 0,63 % (90 % CI: 0,54 % – 0,75 %)ja se on verrattavissa liuokseen.
Ruokavaikutus
30 mg:n annoksen (kolme 10 mg:n tablettia) imeytymisen laajuus, kun se annetaan 0,5 tuntia ennen aamiaista, vähenee 55 % verrattuna annosteluun paastotilassa (ei ruokaa tai juomaa 10 tuntiin ennen annostelua tai 4 tuntiin annostelun jälkeen). Annostelu 1 tunti ennen aamiaista vähentää imeytymistä 30 % verrattuna annosteluun paastotilassa. Annostelu joko 0,5 tuntia ennen aamiaista tai 2 tuntia päivällisen (iltapalan) jälkeen johtaa samanlaiseen imeytymiseen. ACTONEL on tehokas, kun se annetaan vähintään 30 minuuttia ennen aamiaista.
Jakaantuminen
Risedronaatin keskimääräinen vakaan tilan jakautumistilavuus on ihmisellä 13,8 L/kg. Ihmisen plasmaproteiinin sitoutuminen lääkkeeseen on noin 24 %. Prekliiniset tutkimukset rotilla ja koirilla, joille annosteltiin suonensisäisesti kerta-annoksia risedronaattia, osoittavat, että noin 60 % annoksesta jakautuu luuhun.Loput annoksesta erittyy virtsaan. Moninkertaisen oraalisen annostelun jälkeen rotilla risedronaatin imeytyminen pehmytkudoksiin oli välillä 0,001 %-0,01 %.
Metabolia
Risedronaatin systeemisestä metaboliasta ei ole näyttöä.
Erittyminen
Nuorilla terveillä koehenkilöillä noin puolet imeytyneestä risedronaattiannoksesta erittyi virtsaan24 tunnin kuluessa, ja 85 % laskimonsisäisesti annetusta annoksesta saatiin talteen virtsaan 28 vuorokauden aikana. Seerumin ja virtsan tietojen samanaikaisen mallintamisen perusteella keskimääräinen munuaispuhdistuma oli 105 ml/min (CV = 34 %) ja keskimääräinen kokonaispuhdistuma 122 ml/min (CV = 19 %), ja ero kuvastaa ensisijaisesti muuta kuin munuaispuhdistumaa tai luuhun adsorptiosta johtuvaa puhdistumaa. Munuaispuhdistuma ei ole pitoisuusriippuvainen, ja munuaispuhdistuman ja kreatiniinipuhdistuman välillä on lineaarinen suhde. Imeytymätön lääke poistuu muuttumattomana ulosteisiin. Osteopenisilla postmenopausaalisilla naisilla terminaalinen eksponentiaalinen puoliintumisaika oli 561 tuntia, keskimääräinen munuaispuhdistuma oli 52 ml/min (CV = 25 %) ja keskimääräinen kokonaispuhdistuma oli73 ml/min (CV = 15 %).
Spesifiset väestöryhmät
Pediatriset
ACTONELia ei ole tarkoitettu käytettäväksi lapsipotilailla .
Sukupuoli
Oraalisen annostelun jälkeinen hyötyosuus ja farmakokinetiikka ovat samanlaisia miehillä ja naisilla.
Geriatrinen
Hyötyosuus ja dispositio ovat samankaltaisia iäkkäillä (yli 60-vuotiailla) ja nuoremmilla henkilöillä. Annoksen säätäminen ei ole tarpeen.
Rotu
Rodusta johtuvia farmakokineettisiä eroja ei ole tutkittu.
Munuaisten vajaatoiminta
Risedronaatti erittyy muuttumattomana pääasiassa munuaisten kautta. Verrattuna henkilöihin, joilla on normaali munuaistoiminta, risedronaatin munuaispuhdistuma pieneni noin 70 % potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on noin 30 ml/min. ACTONELia ei suositella käytettäväksi potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma alle 30 ml/min), koska siitä ei ole kliinistä kokemusta. Annostusta ei tarvitse muuttaa potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on vähintään 30 ml/min.
Maksan vajaatoiminta
Tutkimuksia risedronaatin turvallisuuden tai tehon arvioimiseksi potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta, ei ole tehty. Risedronaatti ei metaboloidu rotan, koiran ja ihmisen maksavalmisteissa. Merkityksettömiä määriä (alle 0,1 % laskimonsisäisestä annoksesta) lääkettä erittyy sappeen rotilla. Siksi annoksen säätäminen ei todennäköisesti ole tarpeen potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta.
Lääkeinteraktiot
Ei ole tehty erityisiä lääkeaineinteraktiotutkimuksia. Risedronaatti ei metaboloidu eikä indusoi tai estä maksan mikrosomaalisia lääkeaineita metaboloivia entsyymejä (SytokromiP450).
Toksikologia ja/tai farmakologia eläimillä
Risedronaatti osoitti voimakasta osteoklastien muodostumista estävää, antiresorptiota estävää aktiivisuutta munasarjojen poistoon osallistuneilla rotilla jaminisioilla. Luun massa ja biomekaaninen lujuus lisääntyivät annosriippuvaisesti päivittäisillä suun kautta otettavilla annoksilla, jotka olivat rotilla 4 ja minipigillä 25-kertaiset ihmiselle suositeltuun suun kautta otettavaan 5 mg:n annokseen nähden.Risedronaattihoito säilytti positiivisen korrelaation BMD:n ja luun lujuuden välillä eikä sillä ollut negatiivista vaikutusta luun rakenteeseen tai mineralisaatioon. Ehjillä koirilla risedronaatti aiheutti positiivisenluutasapainon luun uudelleenmuodostumisyksikön tasolla suun kautta otetuilla annoksilla, jotka olivat 0,5-1,5 kertaa ihmisen 5 mg/vrk:n vuorokausiannos.
Koirilla, joita hoidettiin suun kautta otetulla annoksella, joka oli noin 5 kertaa ihmisen vuorokausiannos, risedronaatti aiheutti viivästyksen säteen murtuman paranemisessa. Havaittu murtuman paranemisen viivästyminen on samanlainen kuin muilla bisfosfonaateilla. Tätä vaikutusta ei esiintynyt annoksella, joka oli noin 0,5-kertainen ihmisen vuorokausiannokseen nähden.
Rottien Schenk-koe, joka perustuu kasvavien rottien epifyysien histologiseen tutkimukseen lääkehoidon jälkeen, osoitti, että risedronaatti ei häirinnyt luun mineralisaatiota edes suurimmalla testatulla annoksella, joka oli noin 3500-kertainen pienimpään antiresorptoivaan annostukseen nähden kyseisessä mallissa (1,5 mcg/kg/vrk) ja noin 800-kertainen ihmisen vuorokausiannokseen nähden (5 mg). Tämä osoittaa, että terapeuttisena annoksena annettu ACTONEL ei todennäköisesti aiheuta osteomalasiaa.
Yllä esitetyt annoskertoimet perustuvat suositeltuun ihmisannokseen 5 mg/vrk, ja ne on normalisoitu käyttäen kehon pinta-alaa (mg/m2 ).
Kliiniset tutkimukset
Postmenopausaalisten naisten osteoporoosin hoito
ACTONEL 5 mg:n päivittäisen annoksen murtumisteho postmenopausaalisen osteoporoosin hoidossa osoitettiin kahdessa laajassa, satunnaistetussa, lumekontrolloidussa, kaksoissokkotutkimuksessa, joihin osallistui kaikkiaanlähes 4 000 postmenopausaalista naista samankaltaisen protokollan mukaisesti. Monikansallinen tutkimus (VERT MN) (ACTONEL 5 mg, N = 408) tehtiin pääasiassa Euroopassa ja Australiassa; toinen tutkimus tehtiin Pohjois-Amerikassa (VERT NA) (ACTONEL 5 mg, N = 821). Potilaat valittiin sen perusteella, että aiemmasta nikamamurtumasta oli röntgenkuvausnäyttöä, joten heillä oli vakiintunut sairaus.VERT MN:ssä nikamamurtumien keskimääräinen määrä potilasta kohti tutkimukseen tullessa oli 4 ja VERT NA:ssa 2,5, ja lähtötason BMD-tasot vaihtelivat suuresti. Kaikki näiden tutkimusten potilaat saivat kalsiumlisää 1000 mg/vrk. Potilaat, joilla oli matalat 25-hydroksivitamiini D3-pitoisuudet (noin 40 nmol/l tai vähemmän), saivat myös D-vitamiinilisää 500 kansainvälistä yksikköä/vrk.
Vaikutus nikamamurtumiin
Aiemmin epämuodostumattomien nikamien murtumat (uudet nikamamurtumat) ja jo olemassa olleiden nikamamurtumien paheneminen diagnosoitiin röntgenkuvauksella; joihinkin murtumiin liittyi myösoireita (eli kliinisiä murtumia). Selkärangan röntgenkuvat otettiin vuosittain, ja prospektiivisesti suunnitellut analyysit perustuivat aikaan, joka kului potilaan ensimmäiseen diagnosoituun murtumaan. Ensisijainen päätetapahtuma näissä tutkimuksissa oli uusien ja pahenevien nikamamurtumien esiintyvyys 0-3 vuoden aikana. ACTONEL 5 mg vuorokaudessa vähensi merkittävästi uusien ja pahenevien nikamamurtumien ja uusien nikamamurtumien ilmaantuvuutta sekä VERT NA:ssa että VERT MN:ssä kaikkina ajankohtina (taulukko 3).Riskin pieneneminen niiden potilaiden alaryhmässä, joilla oli kaksi tai useampia nikamamurtumia tutkimuksen alkaessa, oli samankaltaista kuin koko tutkimusväestössä.
Taulukko 3: ACTONELin vaikutus nikamamurtumien riskiin
| Potilaiden osuus, joilla oli murtuma (%)a | ||||
| VERT NA | Placebo N = 678 |
ACTONEL 5 mg N = 696 |
Absoluuttinen riskin pieneneminen (%) | Relatiivinen riskin pieneneminen (%) |
| Uusi ja paheneminen | ||||
| 01 Vuosi | 7.2 | 3.9 | 3.3 | 49 |
| 02 Vuosi | 12.8 | 8.0 | 4.8 | 42 |
| 03 Years | 18.5 | 13.9 | 4.6 | 33 |
| Uusi | ||||
| 01 Vuosi | 6.4 | 2.4 | 4.0 | 65 |
| 02 Vuosi | 11.7 | 5.8 | 5.9 | 55 |
| 03 Years | 16.3 | 11.3 | 5.0 | 41 |
| VERT MN | Placebo N = 346 |
ACTONEL 5 mg N = 344 |
Absoluuttinen riski Reduction (%) | Relative Risk Reduction (%) |
| New and Worsening | ||||
| 01 Year | 15.3 | 8.2 | 7.1 | 50 |
| 02 Vuosi | 28.3 | 13.9 | 14.4 | 56 |
| 03 Vuotta | 34.0 | 21.8 | 12.2 | 46 |
| Uusi | ||||
| 01 Vuosi | 13.3 | 5.6 | 7.7 | 61 |
| 02 Vuosi | 24.7 | 11.6 | 13.1 | 59 |
| 03 Years | 29.0 | 18.1 | 10.9 | 49 |
| aLaskettu Kaplan-Meier-menetelmällä. | ||||
Vaikutus osteoporoosiin liittyviin muihin kuin nikamamurtumiin
VERT MN:ssä ja VERT NA:ssa määriteltiin prospektiivisesti suunniteltu tehon päätetapahtuma, joka koostui osteoporoosiin liittyviksi hyväksytyistä luustokohtien allradiografisesti vahvistetuista murtumista.Näissä kohdissa esiintyvistä murtumista käytettiin yhteisnimitystä osteoporoosiin liittyvät muut kuin nikamamurtumat.ACTONEL 5 mg vuorokaudessa vähensi merkittävästi muihin kuin nikamamurtumiin liittyvien osteoporoosiin liittyvien murtumien ilmaantuvuutta kolmen vuoden aikana VERT NA -ryhmässä (8 % verrattuna 5 %:iin; suhteellinen riskin pieneneminen 39 %) ja vähensi murtumien ilmaantuvuutta VERT MN -ryhmässä 16 %:sta 11 %:iin. Kun tutkimukset yhdistettiin, määrä väheni merkittävästi 11 prosentista 7 prosenttiin ja suhteellinen riski pieneni vastaavasti 36 prosenttia. Kuvassa 1 esitetään kokonaistulokset sekä yhdistettyjen tutkimusten tulokset yksittäisten luustokohtien osalta.
Kuva 1: Nonvertebal Osteoporosis -Related Fractures Cumulative Incidence Over 3 Years
Combined VERTMN and VERT NA
Effect On Bone Mineral Density
Tulokset 4 satunnaistetusta, plasebokontrolloidut tutkimukset postmenopausaalista osteoporoosia sairastavilla naisilla (VERT MN, VERT NA, BMD MN, BMD NA) osoittavat, että ACTONEL 5 mg vuorokaudessa lisää BMD:tä selkärangassa, lonkassa ja ranteessa verrattuna lumelääkkeellä havaittuihin vaikutuksiin. Taulukossa 4 esitetään lannerangan, reisiluun kaulan, reisiluun trokanterin ja säteen keskiosan BMD:n merkittävät lisäykset näissä tutkimuksissa lumelääkkeeseen verrattuna. Molemmissa VERT-tutkimuksissa (VERT MN ja VERT NA) ACTONEL 5 mg:n päivittäinen annos lisäsi lannerangan BMD:tä, joka lisääntyi asteittain kolmen hoitovuoden aikana ja oli tilastollisesti merkitsevä lähtötilanteeseen ja lumelääkkeeseen verrattuna 6 kuukauden kohdalla ja kaikissa myöhemmissä ajankohdissa.
Taulukko 4: BMD:n keskimääräinen prosentuaalinen kasvu lähtötilanteesta ACTONEL5 mg:aa tai lumelääkettä saaneilla potilailla loppuvaiheessa
| VERT MNb | VERT NAb | BMD MNc | BMD NAc | ||||||||
| Plazebo N = 323 |
5 mg N = 323 |
Placebo N = 599 |
5 mg N = 606 |
Placebo N = 161 |
6.6 | 0.8 | 5.0 | 0.0 | 4.0 | 0.2 | 4.8 |
| Sääriluun kaula | -1.4 | 1.6 | -1.0 | 1.4 | -1.1 | 1.3 | 0.1 | 2.4 | |||
| Femoraalinen trokanter | -1.9 | 3.9 | -0.5 | 3.0 | -0.6 | 2.5 | 1.3 | 4.0 | |||
| Midshaft Radius | -1.5* | 0.2* | -1.2* | 0.1* | ND | ND | |||||
| aLoppupisteen arvo on arvo tutkimuksen viimeisenä ajankohtana kaikkien niiden potilaiden osalta, joiden BMD mitattiin kyseisenä ajankohtana; muussa tapauksessa käytetään viimeisintä BMD:n arvoa tutkimuksen viimeistä ajankohtaa edeltävästä lähtötason jälkeisestä BMD:sta. bTutkimusten kesto oli 3 vuotta. cTutkimusten kesto oli 1,5-2 vuotta. * VERT MN:ssä (lumelääke, N = 222; 5 mg, N = 214) ja VERT NA:ssa (lumelääke, N = 310; 5 mg, N = 306) mitattiin keskiluun säteen BMD osajoukossa keskuksia. ND = analyysiä ei ole tehty |
|||||||||||
ACTONEL 35 mg kerran viikossa (N = 485) ei osoittautunut huonommaksi kuin ACTONEL 5 mg vuorokaudessa (N = 480) osteoporoosia sairastavilla postmenopausaalisilla naisilla tehdyssä 1-vuotisessa, kaksoissokkoutetussa, monikeskustutkimuksessa. Tutkimuksen päättäneiden ensisijaisessa tehoanalyysissä lannerangan BMD:n keskimääräinen kasvu lähtötilanteesta 1 vuoden kuluttua oli 4,0 % (3,7, 4,3; 95 %:n luottamusväli ) 5 mg:n vuorokausiryhmässä (N = 391) ja 3,9 % (3,6, 4,3; 95 %:n luottamusväli) 35 mg:n kerran viikossa -hoitoryhmässä (N = 387), ja 5 mg:n vuorokausiryhmän ja 35 mg:n kerran viikossa -hoitoryhmän välinen erotus oli 0,1 % (-0,4, 0,6; 95 %:n CI). Tarkoituksellista hoitoa koskevan analyysin tulokset, joissa viimeinen havainto siirrettiin eteenpäin, olivat yhdenmukaiset ensisijaisen tehoanalyysin tulosten kanssa. Molemmat hoitoryhmät olivat samankaltaisia myös BMD:n lisääntymisen suhteen muissa luustokohdissa.
Kaksoissokkoutetussa, monikeskustutkimuksessa, johon osallistui osteoporoosia sairastavia postmenopausaalisia naisia, osoitettiin, että ACTONEL-hoito 75 mg:n annoksella kahtena peräkkäisenä päivänä kuukaudessa (N = 616) ei ollut huonompi kuin ACTONEL-hoito 5 mg:n annoksella päivittäin (N = 613). Ensisijaisessa tehoanalyysissä valmistuneiden osalta lannerangan BMD:n keskimääräinen kasvu lähtötilanteesta 1 vuoden kuluttua oli 3,6 % (3,3, 3,9; 95 %:n CI) 5 mg:n vuorokausihoitoa saaneiden ryhmässä (N = 527) ja 3,4 % (3,1, 3,7; 95 %:n CI) 75 mg:n hoitoa kahtena päivänä kuukaudessa saaneiden ryhmässä (N = 524), ja ryhmien välinen ero oli 0,2 % (-0,2, 0,6; 95 %:n CI). Tarkoituksellista hoitoa koskevan analyysin tulokset, joissa viimeinen havainto on siirretty eteenpäin, olivat yhdenmukaiset ensisijaisen tehoanalyysin tulosten kanssa. Hoitoryhmät olivat samankaltaisia myös BMD:n lisääntymisen suhteen muissa luustokohdissa.
ACTONEL 150 mg kerran kuukaudessa (N = 650) ei osoittautunut huonommaksi kuin ACTONEL 5 mg päivittäin (N = 642) 1-vuotisessa kaksoissokkotutkimuksessa, joka tehtiin monikeskustutkimuksessa, johon osallistui osteoporoosia sairastavia postmenopausaalisia naisia. Ensisijainen tehoanalyysi tehtiin kaikilla satunnaistetuilla potilailla, joilla oli lähtötilanteen ja sen jälkeiset BMD-arvot lannerangan BMD-arvot (modifioitu hoitoaikatauluun perustuva populaatio), käyttäen viimeisen havainnon siirtämistä eteenpäin.Lannerangan BMD-arvojen keskimääräinen kasvu lähtötilanteesta 1 vuoden kuluttua oli 3,4 % (3,0, 3,8; 95 % CI) 5 mg:n päivittäistä annosta saaneiden ryhmässä (N = 561) ja 3,5 % (3,1, 3,9; 95 % CI) 150 mg:n annosta kerran kuukaudessa saaneiden ryhmässä (N = 578), ja ryhmien välinen keskimääräinen ero oli -0,1 % (-0,5, 0,3; 95 % CI). Täydentävän analyysin tulokset olivat yhdenmukaiset ensisijaisen tehoanalyysin kanssa. Kahden hoitoryhmän tulokset olivat samankaltaisia myös BMD:n lisääntymisen suhteen muissa luuston kohdissa.
Histologia/Histomorfometria
Luuston biopsiat otettiin 110:ltä postmenopausaaliselta naiselta loppupisteessä. Potilaat olivat saaneet lumelääkettä tai päivittäistä ACTONELia (2,5 mg tai 5 mg) 2-3 vuoden ajan. Histologisessa arvioinnissa (N = 103) ei ilmennyt osteomalasiaa, heikentynyttä luun mineralisaatiota tai muita luuhun kohdistuvia haittavaikutuksia ACTONEL-hoitoa saaneilla naisilla. Nämä havainnot osoittavat, että ACTONELin annon aikana muodostuva luu on laadultaan normaalia. Histomorfometrinen parametri mineralisaatiopinta, luun vaihtuvuuden indeksi, arvioitiin 21:ltä lumelääkettä saaneelta ja 23:lta ACTONEL 5 mg:aa saaneelta potilaalta otettujen lähtötilanteen ja hoidon jälkeisten biopsianäytteiden perusteella. Mineralisoituva pinta pieneni kohtalaisesti ACTONEL-hoitoa saaneilla potilailla (prosentuaalisen muutoksen mediaani: lumelääke, -21 %; ACTONEL 5 mg, -74 %), mikä on yhdenmukaista hoidon tunnettujen vaikutusten kanssa luun vaihtuvuuteen.
vaikutus pituuteen
Kahdessa kolmivuotisessa osteoporoosihoitoa koskevassa tutkimuksessa seisomapituus mitattiin vuosittain stadiometrillä.Sekä ACTONELia että lumelääkettä saaneet ryhmät menettivät pituuttaan tutkimusten aikana. ACTONELia saaneilla potilailla pituushäviö oli tilastollisesti merkitsevästi pienempi kuin lumelääkettä saaneilla. InVERT MN -ryhmässä vuotuinen pituuden muutoksen mediaani oli -2,4 mm/vuosi lumelääkeryhmässä verrattuna -1,3 mm/vuosi ACTONEL 5 mg päivässä -ryhmässä. VERT NA:ssa vuotuisen pituuden muutoksen mediaani oli -1,1 mm/v lumelääkeryhmässä verrattuna -0,7 mm/v ACTONEL 5 mg päivässä -ryhmässä.
Postmenopausaalisten naisten osteoporoosin ehkäisy
Postmenopausaalisen osteoporoosin ehkäisyyn tarkoitetun ACTONEL 5 mg:n päivittäisen annostelun turvallisuus ja tehokkuus osoitettiin 2-vuotisessa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa, johon osallistui 383postmenopausaalista naista (ikähaarukka 42-63 vuotta), jotka olivat olleet menopaussin ohella kolmen vuoden sisällä vaihdevuodet ohittaneista naisista (ACTONEL 5 mg,N = 129). Kaikki tämän tutkimuksen potilaat saivat kalsiumlisää 1000 mg/vrk. BMD:n kasvua havaittiin jo 3 kuukauden kuluttua ACTONEL-hoidon aloittamisesta. ACTONEL 5 mg vuorokaudessa lisäsi BMD:tä lannerangassa, reisiluun kaulassa ja trokanteerissa merkittävästi lumelääkkeeseen verrattuna tutkimuksen lopussa (kuva 2). ACTONEL 5 mg vuorokaudessa oli tehokas myös potilailla, joiden lannerangan BMD oli lähtötilanteessa matalampi (yli 1 SD alle premenopausaalisen keskiarvon) ja potilailla, joiden lannerangan BMD oli lähtötilanteessa normaali. Luun mineraalitiheys distaalisessa radiuksessa pieneni sekäACTONELia että lumelääkettä saaneilla naisilla yhden vuoden hoidon jälkeen.
Kuva 2: BMD:n muutos lähtötilanteesta
2-vuotinen ehkäisytutkimus
Postmenopausaalisen osteoporoosin ehkäisyyn kerran viikossa annettavan ACTONEL 35 mg:n turvallisuus ja vaikuttavuus osoitettiin 1 vuoden kestäneessä, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa, johon osallistui 278 potilasta(ACTONEL 35 mg:n annos, N = 136). Kaikille potilaille annettiin lisäksi 1000 mg alkuaineena olevaa kalsiumia ja 400 kansainvälistä yksikköä D-vitamiinia päivässä. Ensisijainen tehoa mittaava mittari oli lannerangan BMD:n prosentuaalinen muutos lähtötasosta yhden vuoden hoidon jälkeen käyttäen LOCF-menetelmää (last observation carriedforward). ACTONEL 35 mg kerran viikossa sai aikaan tilastollisesti merkitsevän keskimääräisen eron lumelääkkeeseen verrattuna lannerangan BMD:ssä +2,9 % (pienimmän neliösumman keskiarvo lumelääkkeellä -1,05 %; risedronaatilla +1,83 %).ACTONEL 35 mg kerran viikossa sai aikaan tilastollisesti merkitsevän keskimääräisen eron lumelääkkeeseen verrattuna myös reisiluun proksimaalisen kokonaisluun BMD:ssä +1,5 % (lumelääkkeellä -0,53 %; risedronaatilla + 1,01 %), reisiluun kaulan BMD:ssä + 1,2 % (lumelääkkeellä -1,00 %; risedronaattilääkityksellä + 1,00 %; vrt.22 %) ja trokanterissa +1,8 % (plasebo -0,74 %; risedronaatti+1,07 %).
Yhdistelmähoito hormonikorvaushoidon kanssa
Yhdistelmän ACTONEL 5 mg vuorokaudessa ja konjugoidun estrogeenin 0.625 mg vuorokaudessa (N = 263) verrattiin pelkän konjugoidun estrogeenin (N = 261) vaikutuksiin 1-vuotisessa satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa, johon osallistui 37-82-vuotiaita naisia, jotka olivat keskimäärin 14 vuotta vaihdevuosien jälkeen. Tämän tutkimuksen BMD-tulokset on esitetty taulukossa 5.
Taulukko 5 BMD:n prosentuaalinen muutos lähtötilanteesta yhden vuoden hoidon jälkeen
| Estrogeeni 0.625 mg N = 261 |
ACTONEL 5 mg + estrogeeni 0,625 mg N = 263 |
|
| Lannerangan selkäranka | 4.6 ± 0.20 | 5.2 ± 0.23 |
| Sääriluun kaula | 1.8 ± 0.25 | 2.7 ± 0.25 |
| Femoral Trochanter | 3.2 ± 0.28 | 3.7 ± 0.25 |
| Midshaft Radius | 0.4 ± 0.14 | 0.7 ± 0.17 |
| Distal Radius | 1.7 ± 0.24 | 1.6 ± 0.28 |
| Kuvatut arvot ovat keskimääräisiä (±SEM) prosentuaalisia muutoksia lähtötilanteesta. | ||
Histologia/Histomorfometria
Luuston biopsiat saatiin 53:lta postmenopausaaliselta naiselta päätetapahtuman aikaan. Potilaat olivat saaneetACTONEL 5 mg ja estrogeenia tai estrogeenia yksinään kerran päivässä 1 vuoden ajan. Histologinen arviointi (N = 47)osoitti, että ACTONELia ja estrogeenia saaneiden potilaiden luun lamellirakenne ja mineralisaatio olivat normaalit. Histomorfometrinen parametri mineralisoituva pinta, joka on luun vaihtuvuuden mittari, arvioitiin lähtötilanteen ja hoidon jälkeisten biopsianäytteiden perusteella 12:lta ACTONEL plus estrogeenia saaneelta potilaalta ja 12:lta estrogeenia yksinään saaneelta potilaalta. Mineralisoituva pinta väheni molemmissa hoitoryhmissä (prosentuaalisen muutoksen mediaani: ACTONEL ja estrogeeni, -79 %; estrogeeni yksinään, -50 %), mikä vastaa näiden aineiden tunnettuja vaikutuksia luun vaihtuvuuteen.
Miehet, joilla on osteoporoosi
ACTONEL 35 mg kerran viikossa -valmisteen vaikutuksia BMD:hen tutkittiin kaksivuotisessa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa monikansallisessa tutkimuksessa, johon osallistui 285 osteoporoosia sairastavaa miestä (N = 192). Potilaiden keski-ikä oli 61 vuotta (vaihteluväli 36-84 vuotta), ja 95 prosenttia heistä oli valkoihoisia. Lähtötilanteessa lannerangan T-pisteiden keskiarvo oli -3,2 ja reisiluun kaulan T-pisteiden keskiarvo -2,4. Kaikilla tutkimukseen osallistuneilla potilailla oli joko 1) BMD T-pistemäärä enintään -2 reisiluun kaulassa ja enintään -1 lannerangassa tai 2) BMD T-pistemäärä enintään -1 reisiluun kaulassa ja enintään -2,5 lannerangassa. Kaikille potilaille annettiin kalsiumia 1000 mg/vrk ja D-vitamiinia 400-500 kansainvälistä yksikköä/vrk. ACTONEL 35 mg kerran viikossa tuotti merkittävää keskimääräistä kasvua BMD:ssä lannerangassa, reisiluun kaulassa, trokanteerissa ja koko lonkassa verrattuna lumelääkkeeseen kahden hoitovuoden jälkeen (hoitoero: lanneranka 4,5 %, reisiluun kaula 1,1 %, trokanteeri 2,2 % ja koko lonkan proksimaaliluu 1,5 %).
Luukokortikoidien aiheuttama osteoporoosi
Luun mineraalitiheys
Kaksi 1-vuotista, kaksoissokkoutettua, lumekontrolloitua tutkimusta potilailla, jotka käyttivät vähintään7.5 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa, osoittivat, että ACTONEL 5 mg vuorokaudessa oli tehokas glukokortikoidien aiheuttaman osteoporoosin ehkäisyssä ja hoidossa miehillä ja naisilla, jotka joko aloittivat tai jatkoivat glukokortikoidihoitoa. ACTONEL-hoidon tehoa glukokortikoidien aiheuttaman osteoporoosin hoidossa yhden vuoden jälkeen ei ole tutkittu.
Ennaltaehkäisytutkimukseen osallistui 228 potilasta (ACTONEL 5 mg, N = 76) (18-85-vuotiaita), joista kukin oli aloittanut glukokortikoidihoidon (keskimääräinen vuorokausiannos prednisonia 21 mg) edellisen kolmen kuukauden aikana (keskimääräinen käytön kesto ennen tutkimusta 1.).8 kuukautta) reuma-, iho- ja keuhkosairauksien vuoksi.Lannerangan keskimääräinen BMD oli lähtötilanteessa normaali (keskimääräinen T-pistemäärä -0,7). Kaikki tämän tutkimuksen potilaat saivat lisäkalsiumia 500 mg/vrk. Kolmanteen hoitokuukauteen mennessä ja koko hoidon keston ajan lumelääkeryhmässä BMD laski lannerangan, reisiluun kaulan ja trokanterin kohdalla, kun taas ACTONEL 5 mg:n ryhmässä BMD säilyi ennallaan tai kasvoi. Kussakin luustokohdassa oli tilastollisesti merkitseviä eroja lumelääkeryhmän ja ACTONEL 5 mg -ryhmän välillä kaikissa ajankohdissa (kuukaudet 3, 6, 9 ja 12). Hoitoerot kasvoivat hoidon jatkuessa. Vaikka BMD kasvoi distaalisessa radiuksessa ACTONEL 5 mg -ryhmässä verrattuna lumelääkeryhmään, ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Erot lumelääkkeen ja ACTONEL 5 mg:n välillä yhden vuoden jälkeen olivat 3,8 % lannerangan kohdalla, 4,1 % reisiluun kaulan kohdalla ja 4,6 % eturistiluun kohdalla, kuten kuvassa 3 on esitetty. Tulokset näissä luustokohdissa olivat samankaltaisia kuin kokonaistulokset, kun analysoitiin erikseen miesten ja postmenopausaalisten naisten alaryhmiä, mutta ei premenopausaalisia naisia. ACTONEL oli tehokas lannerangan, reisiluun kaulan ja trokanterin kohdalla riippumatta iästä (alle 65-vuotias vs. yli 65-vuotias tai suurempi), sukupuolesta, aiemmasta ja samanaikaisesta glukokortikoidiannoksesta tai BMD:n lähtötilanteesta. Positiivisia hoitovaikutuksia havaittiin myös potilailla, jotka käyttivät glukokortikoidia ulkomailla erilaisiin reumasairauksiin, joista yleisimpiä olivat nivelreuma, ohimovaltimotulehdus ja polymyalgia rheumatica.
Hoitotutkimukseen, joka oli rakenteeltaan samankaltainen, osallistui 290 potilasta (ACTONEL 5 mg, N = 100) (19-85-vuotiaita), joilla oli jatkuva, pitkäaikainen (yli tai yhtä pitkä kuin 6 kuukautta) glukokortikoidien käyttö (käyttöaika ennen tutkimusta 60 kuukautta; keskimääräinen prednisonin vuorokausiannos 15 mg) reumaattisten, iho- ja keuhkosairauksien vuoksi. Lähtötilanteen keskimääräinen lannerangan BMD oli alhainen (1.63 SD alle nuorten terveysväestön keskiarvon), ja 28 prosenttia potilaista oli yli 2,5 SD alle keskiarvon. Kaikki tämän tutkimuksen potilaat saivat lisäkalsiumia 1000 mg/vrk ja D-vitamiinia 400 kansainvälistä yksikköä/vrk.
1 vuoden hoidon jälkeen lumelääkeryhmän BMD oli 1 %:n sisällä lähtötasosta lannerangan, reisiluun kaulan ja trokanterin kohdalla. ACTONEL 5 mg lisäsi BMD:tä lannerangan (2,9 %), reisiluun kaulan (1,8 %) ja trokanterin (2,4 %) kohdalla. ACTONELin ja lumelääkkeen väliset erot olivat2,7 % lannerangan kohdalla, 1,9 % reisiluun kaulan kohdalla ja 1,6 % trokanterin kohdalla, kuten kuvassa 4 esitetään. Erot olivat tilastollisesti merkitseviä lannerangan ja reisiluun kaulan kohdalla, mutta eivät reisiluun kaularangan kohdalla. ACTONEL vaikutti samalla tavalla lannerangan BMD:hen iästä (alle 65 vuotta vs. vähintään 65 vuotta), sukupuolesta tai tutkimusta edeltävästä glukokortikoidiannoksesta riippumatta. Positiivisia hoitovaikutuksia havaittiin myös potilailla, jotka käyttivät glukokortikoidia monenlaisiin reumasairauksiin, joista yleisimpiä olivat nivelreuma, ohimovaltimotulehdus ja polymyalgia rheumatica.
Kuvio 3. BMD:n muutos lähtötilanteesta hiljattain glukokortikoidihoidon aloittaneilla potilailla
Kuvio 4. BMD:n muutos lähtötilanteesta: BMD:n muutos lähtötilanteesta Pitkäaikaista glukokortikoidihoitoa saavien potilaiden BMD:n muutos lähtötilanteesta
Nikamamurtumat
Glukokortikoidihoidon aloittaneiden potilaiden ennaltaehkäisytutkimuksessa nikamamurtumien ilmaantuvuus yhden vuoden kohdalla väheni 17 %:sta lumelääkeryhmässä 6 %:iin ACTONEL-ryhmässä. Glukokortikoidihoitoa jatkavien potilaiden hoitotutkimuksessa nikamamurtumien ilmaantuvuus väheni 15 prosentista lumelääkeryhmässä 5 prosenttiin ACTONEL-ryhmässä (kuva 5). Tilastollisesti merkitsevä nikamamurtumien ilmaantuvuuden väheneminen yhdistettyjen tutkimusten analyysissä vastasi absoluuttisen riskin vähenemistä 11 prosentilla ja suhteellisen riskin vähenemistä 70 prosentilla. Kaikki nikamamurtumat diagnosoitiin radiografisesti; joihinkin näistä murtumista liittyi myös oireita (eli kliinisiä murtumia).
Kuvio 5: Nikamamurtumien esiintyvyys glukokortikoidihoitoa aloittavilla tai jatkavilla potilailla
Histologia/Histomorfometria
Luuston biopsiat 40:ltä potilaalta, jotka saivat glukokortikoidihoitoa, saatiin loppupisteessä. Potilaat olivat saaneet lumelääkettä tai päivittäistä ACTONELia (2,5 mg tai 5 mg) 1 vuoden ajan. Histologinen arviointi (N = 33) osoitti, että ACTONEL-hoidon aikana muodostunut luu oli rakenteeltaan normaalia lamellirakenteeltaan ja mineralisaatioltaan normaalia, eikä luun tai luuytimen poikkeavuuksia havaittu. Histomorfometrinen paramermineralisaatiopinta, joka on luun vaihtuvuuden mittari, arvioitiin 10:ltä ACTONEL 5 mg:lla hoidetulta potilaalta otettujen lähtötilanteen ja hoidon jälkeisten biopsianäytteiden perusteella. Mineralisoituva pinta pieneni 24 % (prosentuaalisen muutoksen mediaani) näillä potilailla. Vain pienellä osalla lumelääkettä saaneista potilaista oli sekä lähtötilanteen että hoidon jälkeiset biopsianäytteet, mikä esti mielekkään kvantitatiivisen arvioinnin.
Pagetin taudin hoito
ACTONELin teho osoitettiin kahdessa kliinisessä tutkimuksessa, joihin osallistui 120 miestä ja 65 naista. Kaksoissokkoutetussa, aktiivisesti kontrolloidussa tutkimuksessa, johon osallistui potilaita, joilla oli keskivaikea tai vaikea Pagetin tauti (seerumin alkalifosfataasiarvot vähintään 2 kertaa normaaliarvon yläraja), potilaita hoidettiinACTONELilla 30 mg vuorokaudessa 2 kuukauden ajan tai Didronelilla (etidronaattidinatrium) 400 mg vuorokaudessa 6 kuukauden ajan. Päivänä 180 seerumin alkalifosfataasiarvot normalisoituivat 77 %:lla (43/56) ACTONEL-hoitoa saaneista potilaista verrattuna 10,5 %:iin (6/57) Didronel-hoitoa saaneista potilaista (p alle 0,001). Päivänä 540, 16 kuukautta hoidon lopettamisen jälkeen, 53 % (17/32) ACTONEL-hoitoa saaneista potilaista ja 14 % (4/29) Didronel-hoitoa saaneista potilaista, joista oli saatavilla tietoja, oli edelleen biokemiallisessa remissiossa.
Aktiivisesti kontrolloidun tutkimuksen ensimmäisten 180 päivän aikana 85 %:lla (51/60) ACTONEL-hoitoa saaneista potilaista osoitettiin seerumin alkalisen fosfataasiylijäämän (mitatun pitoisuuden ja normaalialueen keskikohdan välinen erotus) vähenemistä vähintään 75 % lähtötilanteeseen verrattuna 2 kuukauden hoidon jälkeen verrattuna 20 %:iin (12/60) Didronel-hoitoa saaneessa ryhmässä, kun hoitoa oli kestänyt 6 kuukautta (p alle 0.Muutokset seerumin alkalisen fosfataasiylijäämässä ajan myötä (esitetty kuvassa 6) olivat merkittäviä vain 30 päivän hoidon jälkeen: seerumin alkalisen fosfataasiylijäämä väheni tuolloin 36 % verrattuna vain 6 %:n vähennykseen, joka havaittiin Didronel-hoidon yhteydessä samana ajankohtana (p alle 0,001).01).
Kuvio 6: Seerumin emäksisen fosfataasiylijäämän keskimääräinen prosentuaalinen muutos lähtötilanteesta käyntikertakohtaisesti
Vaste ACTONEL-hoitoon oli samankaltainen potilailla, joilla oli lievä tai erittäin vaikea Pagetin tauti. Taulukossa6 esitetään seerumin alkalisen fosfataasiylijäämän keskimääräinen prosentuaalinen väheneminen lähtötilanteesta päivänä 180 potilailla, joilla oli lievä, keskivaikea tai vaikea tauti.
Taulukko 6 Seerumin alkalisen fosfataasin kokonaisylijäämän keskimääräinen prosentuaalinen väheneminen lähtötilanteesta päivänä180 taudin vaikeusasteen mukaan
| ACTONEL 30 mg | Didronel 400 mg | |||||
| Alaryhmä: Lähtötilanteen taudin vaikeusaste (AP) | n | Lähtötilanteen seerumin AP (U/L)* | Mean % Reduction | n | Baseline Serum AP (U/L)* | Mean % Reduction |
| suurempi kuin 2, alle 3x ULN | 32 | 271.6 ± 5.3 | -88.1 | 22 | 277.9 ± 7.45 | -44.6 |
| suurempi tai yhtä suuri kuin 3, alle 7x ULN | 14 | 475.3 ± 28.8 | -87.5 | 25 | 480.5 ± 26.44 | -35.0 |
| suurempi tai yhtä suuri kuin 7x ULN | 8 | 1336.5 ± 134.19 | -81.8 | 6 | 1331.5 ± 167.58 | -47.2 |
| *Kuvatut arvot ovat keskiarvoja ± SEM; ULN = normaalin yläraja. | ||||||
Vaste ACTONEL-hoitoon oli samankaltainen niiden potilaiden välillä, jotka olivat aiemmin saaneet solunsalpaajahoitoa, ja niiden välillä, jotka eivät olleet saaneet. Aktiivisesti kontrolloidussa tutkimuksessa 4 potilasta, jotka eivät aiemmin olleet vastanneet yhteen tai useampaan antipageettiseen hoitoon (kalsitoniini, Didronel), vastasivat ACTONEL30 mg:n päivittäiseen hoitoon (määriteltynä vähintään 30 %:n muutoksena lähtötasosta). Jokaisella näistä potilaista seerumin alkalisen fosfataasiylijäämä väheni vähintään90 % lähtötilanteesta, ja kolmella potilaalla seerumin alkalisen fosfataasin pitoisuus normalisoitui.
Luun histomorfometriaa tutkittiin 14 potilaalla, joilta otettiin luubiopsiat: 9 potilaalla oli biopsiat pagetaarisista luustovaurioista ja 5 potilaalla ei-pagetaarisesta luusta. Luun biopsiatulokset ei-pagetaarisesta luusta eivät paljastaneet osteomalasiaa, luun uudelleenmuodostuksen heikentymistä tai merkittävän luun vaihtuvuuden vähenemisen indusoitumista ACTONELilla hoidetuilla potilailla.