Abstract
Antecedentes. Los leucocitos contenidos en el concentrado de hematíes alogénico (PRBC) son la causa de ciertas reacciones adversas asociadas a la transfusión de sangre. La leucorreducción consiste en eliminar los leucocitos en todos los productos sanguíneos por debajo de los niveles de seguridad establecidos para cualquier tipo de paciente. En esta revisión sistemática, se evalúa la efectividad clínica de la transfusión de glóbulos rojos envasados alogénicos con leucorreducción (LD) para prevenir infecciones y muertes en pacientes sometidos a procedimientos quirúrgicos cardiovasculares mayores. Métodos. Se buscaron ensayos controlados aleatorios (ECA), que incluyeran pacientes sometidos a un procedimiento quirúrgico cardiovascular mayor y transfundidos con GRP-LD. Se extrajeron los datos y se evaluó el riesgo de sesgo según las guías Cochrane. Además, se utilizó el análisis secuencial de ensayos (TSA) para evaluar la necesidad de realizar ensayos adicionales. La calidad de las pruebas se evaluó mediante el enfoque GRADE. Resultados. Siete estudios cumplieron los criterios de elegibilidad. La calidad de las pruebas se calificó como moderada para ambos resultados. El cociente de riesgos para la muerte por cualquier causa comparando el grupo con LD-PRBC versus el grupo sin LD-PRBC fue de 0,69 (IC 95% = 0,53 a 0,90; I2 = 0%). El cociente de riesgos de infección en los mismos grupos de comparación fue de 0,77 (IC 95% = 0,66 a 0,91; I2 = 0%). La TSA mostró un resultado concluyente en este resultado. Conclusiones. Se encontraron pruebas que apoyan el uso rutinario de la leucodepleción en pacientes sometidos a un procedimiento quirúrgico cardiovascular mayor que requiere transfusión de glóbulos rojos para prevenir la muerte y la infección. En el caso de la infección, las pruebas deben considerarse suficientes y concluyentes y, por tanto, indican que no se necesitarán más ensayos.
1. Introducción
La transfusión de sangre es una intervención aguda implementada para resolver condiciones que amenazan la vida y la salud a corto plazo . El paquete de glóbulos rojos (PRBC), preparado mediante la extracción de plasma de la sangre completa, se utiliza normalmente para transfundir a los pacientes con anemia que requieren la infusión de glóbulos rojos (RBC) para restaurar la oxigenación de los tejidos. Sin embargo, la transfusión de PRBC se asocia a un riesgo creciente de acontecimientos adversos infecciosos y no infecciosos, siendo los más comunes las reacciones de transfusión febriles no hemolíticas, la aloinmunización al antígeno leucocitario humano (HLA) y la refractariedad plaquetaria observada en pacientes multitransfundidos, y la transmisión de virus leucotrópicos. Una de las estrategias utilizadas habitualmente para prevenir las complicaciones postransfusionales es la leucodepleción, es decir, un proceso por el que los glóbulos blancos (WBC) se reducen intencionadamente en casi un 99,99% a PRBC. Según las normas actuales, los leucocitos residuales de PRBC deben ser <5 × 106 células por unidad según la FDA o <1 × 106 células por unidad según el Consejo de Europa.
Varios estudios se han centrado en las ventajas de los PRBC leucodeplecionados para la transfusión en cirugía cardíaca , cirugía colorrectal , cirugía gastrointestinal y trasplante renal . La cirugía cardíaca representa una gran proporción de las transfusiones de sangre administradas cada año. Se han notificado tasas de transfusión del 7,8% al 92,8% para la combinación de la cirugía de injerto de derivación de la arteria coronaria (CABG) con la válvula u otras intervenciones quirúrgicas mayores.
Aunque las transfusiones de sangre son necesarias en la cirugía cardiovascular mayor, varios estudios encontraron que las transfusiones de sangre tenían también efectos nocivos. Teniendo en cuenta las razones mencionadas, este subgrupo de la población quirúrgica es de especial interés para el análisis de la eficacia y seguridad de las prácticas transfusionales. Varios estudios han demostrado que la cirugía cardíaca está relacionada con el traumatismo tisular, la lesión por isquemia-reperfusión y el contacto con la superficie de la sangre. Estos escenarios clínicos inducen efectos sistémicos y la liberación de mediadores inflamatorios, que se supone que desempeñan un papel en el desarrollo del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), el síndrome de disfunción orgánica múltiple (MODS), las infecciones y las complicaciones postoperatorias . Además, en la cirugía cardíaca se transfunden con frecuencia glóbulos rojos y se ha comprobado que estas transfusiones se asocian (de forma dependiente de la dosis) a un mayor riesgo de infecciones postoperatorias y de mortalidad tras la cirugía cardíaca. No está claro cuáles podrían ser los posibles mecanismos que aclaran esta asociación, aunque la presencia de leucocitos alogénicos en los PRBC es hipotética para desempeñar un papel fundamental, probablemente al evolucionar en la respuesta inflamatoria tras la cirugía cardíaca. En apoyo de este razonamiento, Bilgin et al. encontraron mayores concentraciones de mediadores proinflamatorios (como la IL-6 y la IL-10) durante el período postoperatorio en pacientes de cirugía valvular cardíaca que recibieron transfusiones de sangre con leucocitos alogénicos en comparación con las transfusiones de sangre sin leucocitos . Esto, a su vez, apoyaría los beneficios potenciales del uso rutinario de la transfusión de glóbulos rojos leucodepletados en el contexto de la cirugía cardíaca para reducir las complicaciones infecciosas.
Una revisión anterior informó de que no hay pruebas claras que apoyen la eficacia de los glóbulos rojos leucodepletados para prevenir la lesión pulmonar aguda relacionada con la transfusión (TRALI, por sus siglas en inglés) o para reducir la mortalidad y las complicaciones infecciosas o no infecciosas en pacientes sometidos a cualquier tipo de cirugía . Sin embargo, se encontró una considerable heterogeneidad en la estimación agrupada debido a la inclusión de diferentes tipos de poblaciones (pacientes de oncología, traumatología y cirugía cardíaca) que puede haber impedido la detección de efectos beneficiosos en algunos subgrupos de pacientes quirúrgicos especialmente relevantes. Por lo tanto, el objetivo de esta revisión fue evaluar los efectos del LD-PRBC en pacientes sometidos a un procedimiento quirúrgico cardiovascular mayor, que son más propensos a sufrir una pérdida de sangre significativa y, en consecuencia, tienen una probabilidad mucho mayor de recibir transfusiones de productos sanguíneos.
2. Métodos
Se realizó una revisión sistemática de ensayos clínicos aleatorios (ECA). El protocolo se registró en PROSPERO, un registro internacional prospectivo de protocolos de revisión sistemática (número de registro: CRD42018103104).
2.1. Criterios de inclusión y exclusión
Para ser incluidos en la revisión, los estudios debían cumplir los siguientes criterios: ensayo controlado aleatorizado realizado con pacientes de cualquier edad sometidos a un procedimiento quirúrgico cardiovascular mayor (como cirugía valvular, bypass cardíaco y reparación de aneurisma), que requiriera glóbulos rojos alogénicos, con el objetivo de comparar glóbulos rojos LD frente a glóbulos rojos no LD. Además, los estudios debían informar de los resultados sobre la muerte por cualquier causa y la infección por cualquier causa (no especificada). Se excluyeron los estudios con otros diseños o que incluyeran pacientes transfundidos con otros componentes sanguíneos como intervención principal.
2.2. Estrategia de búsqueda
Se realizaron búsquedas electrónicas sensibles en el Registro Especializado del Grupo Cochrane de Lesiones (Cochrane Injuries Group), en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (CENTRAL, the Cochrane Library), en MEDLINE (OVID 1946 hasta la actualidad), en EMBASE (Elsevier), en LILACS, en el registro de Ensayos Clínicos (http://www.clinicaltrials.gov) y en la Plataforma del Registro Internacional de Ensayos Clínicos de la OMS (http://apps.who.int/trialsearch/). Se realizó la búsqueda más reciente el 10 de junio de 2018 (véase el material suplementario (disponible aquí) para más detalles).
2.3. Cribado, extracción de datos y evaluación del riesgo de sesgo
Dos autores de la revisión revisaron de forma independiente todos los títulos y resúmenes recuperados por la búsqueda frente a los criterios de selección y obtuvieron los textos completos cuando fue necesario. Todas las decisiones relativas a la inclusión y exclusión se tomaron por consenso. La extracción de datos se realizó por duplicado y la evaluación del riesgo de sesgo (RoB) de los estudios incluidos, siguiendo el método de evaluación basado en el dominio descrito en el Manual Cochrane para Revisiones Sistemáticas de Intervenciones .
Como apoyo para establecer nuestras conclusiones sobre los efectos del PRBC leucodeplecionado, se elaboró una tabla de «Resumen de resultados» utilizando el enfoque GRADE para evaluar la calidad de la evidencia, según los métodos y recomendaciones descritos en el Manual Cochrane para Revisiones Sistemáticas de Intervenciones .
2.4. Análisis estadístico
Se calculó el efecto combinado del tratamiento para la muerte por cualquier causa y la infección por cualquier causa mediante la razón de riesgo (RR) con los correspondientes intervalos de confianza (IC) del 95%, utilizando el enfoque del modelo de efectos aleatorios para la combinación de datos en el metanálisis, que da cuenta de la heterogeneidad estadística entre los estudios y conduce a una estimación más conservadora del efecto. Se estimó la heterogeneidad estadística en el metanálisis mediante el estadístico I2 . Todos estos análisis se llevaron a cabo utilizando RevMan 5.3 .
Se utilizó el análisis secuencial de ensayos (TSA) para estimar el tamaño de la información requerida para la muerte por cualquier causa y la infección por cualquier causa con el fin de reducir el riesgo de errores aleatorios en nuestras conclusiones y el cálculo del tamaño de la información requerida para un meta-análisis. Este análisis permite disponer de un umbral estadístico ajustado para los beneficios, daños o futilidad antes de alcanzar el tamaño de información requerido . Al utilizar este método, pretendíamos controlar el riesgo de errores de tipo I y de tipo II debidos a la escasez de datos y a las pruebas repetitivas de los datos acumulados .
3. Resultados
3.1. Resultados de la búsqueda bibliográfica
Inicialmente identificamos 7,999 registros a partir de las estrategias de búsqueda actualizadas hasta junio de 2018 y cuatro más de otras fuentes. Tras eliminar los duplicados, se revisaron manualmente 4.022 y se excluyeron 3.993 registros por título y resumen. Se revisó el texto completo de 29 estudios, 22 de los cuales fueron excluidos. Finalmente, sólo siete ECA con 3.154 participantes se incluyeron en el análisis cualitativo y cuantitativo de este informe (Figura 1).
3.2. Características de los estudios incluidos Características de los estudios incluidos
Dos de los siete estudios incluidos sólo disponían de resumen . Tres estudios se realizaron en los Países Bajos (60%) . Todos los estudios incluyeron pacientes adultos, con edades medias superiores a 60 años. El proceso de leucodepleción se describió sólo en tres de los siete estudios, utilizando tres criterios diferentes (1,2 ± 1,4 × 106, 5 × 106, o 0,15 ± 0,02 × 106, leucocitos por unidad).
El tamaño de la muestra de los pacientes transfundidos osciló entre 38 y 304 (media de 189) para el grupo de leucodepleción y entre 31 y 303 (media de 207) para el grupo de comparación. En el estudio de van Hilten 2004, se incluyeron sólo los pacientes sometidos a reparación de aneurisma, excluyendo la cirugía oncológica gastrointestinal. En el estudio de van de Watering 1998, se incluyó el grupo filtrado almacenado (SF) dentro del grupo leucodeplecionado y el grupo de células empaquetadas (PC) dentro del grupo de comparación. La tabla 1 describe las principales características de los estudios incluidos. En cuanto al riesgo de sesgo, la mayoría de los estudios se evaluaron como de «riesgo poco claro» en cuanto al sesgo de selección (generación de la secuencia aleatoria y ocultación de la asignación) debido a la falta de detalles en el informe del estudio. Sólo un estudio se evaluó como de «bajo riesgo» de sesgo para el cegamiento de los participantes, el personal y los evaluadores de resultados. Se consideró que los datos de resultados faltantes mostrados en van Hilten 2004 tenían un «alto riesgo» de sesgo, debido a que es probable que las pérdidas estén relacionadas con los resultados principales. Además, se consideró que tres estudios tenían un «riesgo poco claro» de otros sesgos .
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Células rojas = hematíes. LD: grupo leucodeplecionado; C: grupo de comparación.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3.3. Objetivo Muerte por cualquier causa
Realizamos un análisis TSA para determinar la fiabilidad de uno de los resultados de esta revisión sistemática: la muerte por cualquier causa (Figura 3). El TSA de LD-PRBC comparado con el control de no LD-PRBC indicó que el tamaño de información óptimo necesario para detectar de forma fiable un efecto plausible era de 5.187 pacientes. Sin embargo, hasta ahora se habían recogido 2.771 (53,4%) pacientes. La curva z acumulada de todos los ensayos cruzó el límite tradicional pero no cruzó el límite de seguimiento secuencial del ensayo. El IC del 95% ajustado al gasto de la TSA se solapó con la ausencia de efecto (RR 0,49 y RR 1,02, respectivamente); por lo tanto, la TSA arrojó un resultado no concluyente sobre el verdadero efecto de LD-PRBC en la prevención de la muerte por cualquier causa. Por lo tanto, para el resultado de muerte por cualquier causa, se necesitan más ECAs (Figura 3). Según los criterios de GRADE, la calidad de la evidencia fue de moderada a baja (Tabla 2).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
El riesgo en el grupo de intervención (y su intervalo de confianza del 95%) se basa en el riesgo asumido en el grupo de comparación y el efecto relativo de la intervención (y su IC del 95%). IC: intervalo de confianza; RR: ratio de riesgo. La certeza general en la evidencia debe evaluarse para cada resultado importante utilizando cuatro o tres categorías (como alta, moderada, baja y/o muy baja) y definiciones para cada categoría que sean consistentes con las definiciones utilizadas por el Grupo de Trabajo GRADE. aSe ha reducido porque un estudio tiene un alto riesgo de sesgo debido al sesgo de atrición; otro estudio tiene otro riesgo de sesgo con alto riesgo de sesgo; tres estudios tienen un riesgo de sesgo poco claro en la generación y ocultación de la secuencia aleatoria. bSe reduce debido al alto riesgo de sesgo; un estudio tiene un alto riesgo de sesgo debido al sesgo de desgaste; otro estudio tiene un alto riesgo de sesgo en una secuencia aleatoria; cinco estudios tienen un riesgo poco claro de sesgo en la generación y la ocultación de la asignación de la secuencia aleatoria.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3.4. Objetivo Infección
Realizamos la TSA para determinar la fiabilidad de uno de los resultados de esta revisión sistemática: infección por cualquier causa. La TSA de LD-PRBC comparada con la de no LD-PRBC indicó que el tamaño de información óptimo necesario para detectar de forma fiable un efecto plausible era de 1.315 pacientes. Sin embargo, los datos acumulados de 1.852 participantes constituían más del 100% del tamaño de información óptimo calculado. La curva z acumulada de todos los ensayos cruzó el límite tradicional, así como el límite de seguimiento secuencial del ensayo. La TSA α-gasto ajustada al IC del 95%, no superó la zona de ausencia de efecto (RR 1,0), y es compatible con un beneficio potencial (RR 0,65 y RR 0,93, respectivamente); por lo tanto, la TSA arrojó un resultado concluyente sobre el verdadero efecto del LD-PRBC en la prevención de la infección por cualquier causa. Por lo tanto, para el resultado de infección por cualquier causa, no se necesitan más ECAs (Figura 5). Según los criterios GRADE, la calidad de la evidencia fue moderada (Tabla 2).
4. Discusión
En esta revisión sistemática, se demostró que los pacientes sometidos a una cirugía cardiovascular mayor que fueron transfundidos con LD-PRBCs podrían beneficiarse de un menor riesgo de infecciones y muerte por cualquier causa. La certeza para el primer resultado es moderada según la calidad del conjunto de pruebas disponibles, pero concluyente según el análisis TSA. En cuanto al último resultado, la certeza en el resultado es también moderada pero no tan concluyente como respecto al primer resultado.
Se han realizado previamente varias revisiones y meta-análisis sobre la infección postoperatoria y la muerte relacionadas con la leucorreducción de productos sanguíneos . Sin embargo, hasta donde sabemos, aún no se han publicado revisiones sistemáticas o meta-análisis con TSA centrados específicamente en pacientes sometidos a una cirugía cardiovascular mayor. No obstante, es importante señalar que numerosos estudios han tratado de demostrar el beneficio de la reducción de leucocitos de los concentrados de hematíes en diferentes escenarios.
Una revisión sistemática Cochrane previamente publicada que comparaba los LD-PRBC con los no LD-PRBC en todo tipo de pacientes quirúrgicos que requerían transfusión, mostró una disminución no significativa del riesgo de infección (10 ensayos con 6.709 pacientes) y de la mortalidad por todas las causas (9 ensayos con 6.485 pacientes). Sin embargo, estos resultados estaban limitados por una heterogeneidad significativa. Estos hallazgos contradicen nuestros resultados en parte porque la población incluida en esa revisión era muy heterogénea, lo que puede haber ocultado el efecto de la intervención en subgrupos específicos de interés. En cambio, nuestro estudio se centró específicamente en pacientes sometidos a cirugía cardiovascular mayor. Esta cirugía se ha relacionado con un mayor volumen de PRBC transfundido por paciente en comparación con la cirugía colorrectal y gastrointestinal, así como con el hecho de que los leucocitos se transfunden a un sistema inflamatorio ya activado por el bypass cardiopulmonar . Por lo tanto, es razonable suponer que los daños potenciales del uso de glóbulos rojos no LD son mayores que en otros escenarios quirúrgicos.
En cambio, los hallazgos de otras revisiones sistemáticas están de acuerdo con nuestros resultados. Una revisión sistemática mostró una reducción del 50% en el riesgo de una infección postoperatoria , y otra que analizó «sólo los pacientes que recibieron transfusión» encontró una reducción estadísticamente significativa del 40% en el riesgo de infección postoperatoria, pero una reducción no significativa en la mortalidad . Sin embargo, estas dos revisiones tienen varias limitaciones. Incluyeron estudios que utilizaron otros componentes sanguíneos aparte de las células LD-PRBC como intervención, así como estudios no aleatorizados. Además, no se tuvo en cuenta la heterogeneidad entre los estudios y no se evaluó adecuadamente el riesgo de sesgo de los estudios incluidos. Además, no se incluyeron algunos estudios relevantes, y los pacientes sometidos a cirugía cardiovascular mayor no se evaluaron de forma independiente. Por último, ninguna de las revisiones mencionadas realizó un análisis secuencial de los ensayos, con el fin de controlar los riesgos de errores de tipo I y de tipo II debidos a la escasez de datos y a las pruebas repetitivas de los datos acumulados en todos los metanálisis calculados.
La aplicabilidad de estas pruebas a la práctica clínica diaria está restringida por varias razones. En primer lugar, la validez externa puede estar limitada a los pacientes sometidos a los mismos procedimientos de cirugía cardiovascular mayor que se han incluido en esta revisión. En segundo lugar, los estudios identificados no informaron adecuadamente de varios factores relacionados con las prácticas de transfusión de glóbulos rojos que deben tenerse en cuenta a la hora de interpretar los resultados, como el uso de plaquetas LD o no LD como cointervención, el momento de la LD (pre-post-almacenamiento) y el tipo de filtro utilizado, entre otros factores. En tercer lugar, el número de unidades transfundidas en la cirugía cardiovascular mayor es masivo en la mayoría de los casos en comparación con otros contextos clínicos transfusionales quirúrgicos y no quirúrgicos, y por lo tanto, los pacientes sometidos a cirugía cardiovascular mayor pueden sufrir una complicación postransfusional es más probable. Por último, los estudios informaron de diferentes definiciones para las infecciones, y la mortalidad se evaluó en diferentes períodos de tiempo (30 días, 60 días, 90 días y hasta doce meses).
La mayoría de los países desarrollados recomiendan actualmente la LD-PRBC universal. Sin embargo, los elevados costes asociados a este procedimiento, como los costes directos de LD-PRBC y otros costes asociados (es decir, los costes asociados al mantenimiento de inventarios dobles de PRBC leucodeplecionados y no leucodeplecionados), merecen una atención especial . Uno de los principales puntos fuertes de este informe es que hemos aplicado la metodología de revisión sistemática de Cochrane durante todo el proceso. Sin embargo, a pesar de nuestro esfuerzo por incluir todos los estudios publicados que evalúan los GRP-LD para la prevención de la infección y la muerte por cualquier causa en pacientes sometidos a cirugía cardiovascular mayor, es posible que no se hayan identificado todos los estudios. Los estudios Bilgin 2004 y Connery 2005 informaron del uso de plaquetas como cointervención, lo que podría intervenir como factor de confusión en los análisis. El estudio Kremke et al. concluyó que la transfusión de plaquetas en la CABG no se asocia con un aumento de la mortalidad postoperatoria; por el contrario, el estudio Mangano observó una fuerte relación entre la transfusión perioperatoria de plaquetas y el aumento de la mortalidad postoperatoria . El efecto de las plaquetas en la cirugía cardiovascular mayor aún no está claro; sin embargo, hemos decidido incluir los estudios con el uso de plaquetas debido a su práctica común, y recomendamos analizar esta variable en futuros estudios. El pequeño número de ensayos identificados en nuestra revisión suscita la preocupación por el sesgo de publicación. Sin embargo, demostramos mediante el análisis TSA que no es necesario realizar ningún ECA adicional para demostrar los efectos beneficiosos en cuanto a la prevención de complicaciones infecciosas.
5. Conclusiones
Existen pruebas claras que apoyan el uso rutinario de la leucorreducción en pacientes sometidos a un procedimiento quirúrgico cardiovascular mayor para prevenir la infección por cualquier causa. Según el análisis de la TSA, no es necesario realizar más ECA para evaluar los efectos sobre la reducción del riesgo de complicaciones de infección. La calidad de la evidencia es moderada para este resultado y, por lo tanto, la certeza también. En cuanto a la muerte por cualquier causa, también se observó un efecto beneficioso del LD-PRBC en los pacientes sometidos a un procedimiento quirúrgico cardiovascular mayor, pero se necesitan más ECA para confirmar nuestros hallazgos. Podría justificarse la realización de más investigaciones específicamente en aquellos países de ingresos medios y bajos en los que la LD-PRBC aún no se ha implantado de forma universal y/o en los que los costes del procedimiento podrían ser una barrera.
Divulgación
Daniel Simancas-Racines es candidato a doctor en el Departamento de Pediatría, Ginecología y Obstetricia y Medicina Preventiva de la Universidad Autónoma de Barcelona, España.
Conflictos de intereses
Los autores declaran que no existen conflictos de intereses en relación con la publicación de este trabajo.
Agradecimientos
Este trabajo contó con el apoyo de la Universidad UTE.
Materiales suplementarios
Apéndice 1: estrategia de búsqueda detallada. (Materiales suplementarios)