Terapia empírica para la fiebre neutropénica

Antecedentes

La neutropenia se define como un recuento absoluto de neutrófilos (ANC) inferior a 500/µl, o inferior a 1000/µl con un descenso previsto a menos de 500/µl en el siguiente período de 48 horas. La fiebre neutropénica es una temperatura oral única de 38,3º C (101º F) o una temperatura superior a 38,0º C (100,4º F) sostenida durante más de 1 hora en un paciente con neutropenia.

Después de la evaluación inicial, debe evaluarse el riesgo de complicaciones de la infección grave en cada paciente. Una evaluación adecuada del riesgo puede determinar el tipo de tratamiento empírico (oral o intravenoso), la duración de la terapia antibiótica y la determinación del tratamiento hospitalario o ambulatorio. Los pacientes se clasifican en grupos de alto y bajo riesgo.

Los pacientes de alto riesgo son aquellos que presentan alguno de los siguientes aspectos:

• Neutropenia anticipada, prolongada (>7 días de duración) y profunda (ANC < 100/µL) tras la quimioterapia citotóxica
• Comorbilidades médicas significativas, incluyendo hipotensión, neumonía, dolor abdominal de nueva aparición o cambios neurológicos

Los pacientes de bajo riesgo son los que tienen lo siguiente:

• Previsión de un breve (< 7-d de duración) de neutropenia
• CNA superior a 100/µl y recuento absoluto de monocitos superior a 100/µl
• Hallazgos normales en la radiografía de tórax
• Estado ambulatorio en en el momento de la aparición de la fiebre
• Sin enfermedad comórbida aguda asociada
• Sin insuficiencia hepática o renal
• Evidencia temprana de recuperación de la médula ósea

Los pacientes de altoriesgo deben ser ingresados en el hospital para una terapia empírica y una estrecha observación.

Los pacientes de bajo riesgo pueden ser candidatos a una terapia empírica oral y pueden optar a un tratamiento ambulatorio. Sin embargo, estos pacientes requieren una vigilancia y evaluación ambulatoria muy estrecha. Deben ser vistos en la consulta diariamente durante al menos 72 horas.

La clasificación formal del riesgo puede realizarse en base al sistema de puntuación de la Multinational Association for Supportive Care in Cancer (MASCC).

A continuación se describen los regímenes empíricos para la fiebre neutropénica, incluyendo regímenes para pacientes de bajo y alto riesgo y regímenes para los casos en los que la fiebre persiste después de 3-5 días.

Pacientes de bajo riesgo

Los regímenes incluyen los siguientes:

• Amoxicilina-clavulánico 500 mg/125 mg PO q8h más ciprofloxacino 500 mg PO q12h
• Moxifloxacino 400 mg PO diario
• Si es alérgico a la penicilina, sustituir clindamicina 300 mg PO q6h por amoxicilina-clavulanato

Pacientes de alto riesgo

Monoterapia de primera línea: Debe incluir un agente con actividad antipseudomónica. Las quinolonas y los aminoglucósidos no son aceptables como monoterapia. Los siguientes antibióticos son apropiados como monoterapia :

• Piperacilina-tazobactam 4.5 g IV q6h o
• Cefepime 2 g IV q8h o
• Meropenem 1 g IV q8h o
• Imipenem-cilastatina 500 mg IV q6h

Ningún agente individual ha demostrado superioridad en el tratamiento empírico de la neutropenia febril.

Terapia dual de segunda línea: El uso de la terapia dual en pacientes de alto riesgo está indicado en casos complicados (hipotensión o neumonía) o en los que se sospeche o se demuestre resistencia a los antimicrobianos. Los regímenes antibióticos apropiados en este contexto incluyen los siguientes:

• Piperacilina-tazobactam 4.5 g IV q6h más un aminoglucósido (ver abajo) o
• Cefepime 2 g IV q8h más un aminoglucósido (ver abajo) o
• Meropenem 1 g IV q8h más un aminoglucósido (ver abajo) o
• Imipenem-cilastatina 500 mg IV q6h más un aminoglucósido (ver abajo)

Opciones de aminoglucósidos:

• Gentamicina 2 mg/kg IV q8h o 5 mg/kg q24h o
• Amikacina 15 mg/kg/día o
• Tobramicina 2 mg/kg q8h

Indicación para la adición empírica de vancomicina (15 mg/kg IV q12h) a los regímenes farmacológicos mencionados anteriormente:

• Infecciones graves clínicamente sospechadas relacionadas con el catéter (por ejemplo, bacteriemia, celulitis)
• Colonización conocida con neumococos resistentes a la penicilina y a la cefalosporina o con Staphylococcus aureus resistente a la meticilina.Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM)
• Cultivo de sangre positivo para bacterias grampositivas
• Hipotensión
• Mucositis grave, si se ha proporcionado profilaxis previa con fluoroquinolonas

Adiciones al tratamiento empírico inicial que pueden considerarse para pacientes con riesgo de infección por organismos resistentes a los antibióticos:

• SARM – Vancomicina, linezolid o daptomicina
• Enterococo resistente a la vancomicina (ERV) – Linezolid o daptomicina
• Bacterias gramnegativas productoras de betalactamasas de espectro extendido (BLEE) – Un carbepenem (Ej, meropenem)
• Organismos productores de carbapenemasas (por ejemplo, Klebsiella pneumoniae carbapenemase) – polimixina-colistina o tigeciclina

Recomendaciones si la fiebre se resuelve en 3-5 días

Organismo identificado:

• Ajustar los antibióticos según el organismo específico y el lugar de la infección.
• Continuar la terapia durante al menos 7 días hasta que los cultivos sean negativos y se observe una recuperación clínica.

Si no se identifica ningún organismo y el recuento de neutrófilos es superior a 500/µl durante 2 días consecutivos (véase la calculadora del recuento absoluto de neutrófilos):

• Cambiar el tratamiento a amoxicilina-clavulánico 500 mg/125 mg PO q8h más ciprofloxacino 500-750 mg PO q12h.
• El tratamiento antibiótico puede suspenderse después de 5-7 días una vez que el paciente esté afebril durante 2 días consecutivos.

No se ha identificado ningún organismo y el ANC es inferior a 500/µl:

• Continuar con el régimen antibiótico actual hasta el día 7.
• Si el paciente es inicialmente de bajo riesgo y está clínicamente estable en el día 7, entonces se pueden suspender los antibióticos.
• Si el paciente es inicialmente de alto riesgo, entonces continuar la terapia antibiótica durante 2 semanas o hasta la resolución de la neutropenia.
• Puede considerarse el cambio a un régimen antibiótico profiláctico.

Si la fiebre persiste después de 3-5 días:

ANC mayor de 500/µL:

• Continuar con el régimen antibiótico empírico actual.
• Detener el régimen 4-5 días después de que el CNA haya alcanzado >500/µL.
• Reevaluar para detectar una infección fúngica no diagnosticada.

ANC inferior a 500/µL:

• Si el paciente no está tomando vancomicina, añadir vancomicina si se cumplen los criterios.
• Si el paciente ya está tomando vancomicina, considerar la interrupción si los cultivos son negativos para SARM.
• Considerar la adición de terapia antimicótica empírica (ver más adelante)

Los agentes antimicóticos pueden ser retenidos en un subconjunto específico de pacientes neutropénicos febriles de alto riesgo. Estos pacientes incluyen a los que permanecen febriles después de 4-7 días de antibióticos de amplio espectro, pero están clínicamente estables y sin signos clínicos o radiográficos de infección fúngica. En los pacientes de bajo riesgo, el riesgo de infección fúngica es bajo; por lo tanto, no se deben utilizar antifúngicos empíricos de forma rutinaria.

Terapia antimicótica empírica:

• Complejo liposomal de anfotericina B 3 mg/kg q24h o
• Voriconazol 6 mg/kg q12h X 2 dosis, luego 4 mg/kg q12 h o
• Posaconazol 200 mg PO q6h durante 7d, luego 400 mg PO q12h o
• Itraconazol 200 mg IV q12h durante 2d, luego 200 mg IV o PO q24h durante 7d, después 400 mg PO q24h o
• Caspofungin 70 mg IV para 1 dosis, después 50 mg IV q24h o
• Micafungin 100-150 mg IV q24h o
• Anidulafungin 200 mg IV para 1 dosis, luego 100 mg IV q24h
• Los pacientes que ya están en profilaxis antifúngica deben ser cambiados a una clase diferente si la fiebre persiste.
• Continuar la terapia durante 2 semanas si el paciente se ha estabilizado y no se identifica ningún nido infeccioso.

Consideraciones especiales

Se ha demostrado que el uso profiláctico de factores estimulantes de colonias reduce la incidencia de fiebre neutropénica y debe considerarse en pacientes en los que el riesgo previsto de fiebre y neutropenia con un régimen de quimioterapia específico es superior al 20%. Si la intención del tratamiento de quimioterapia es de naturaleza paliativa, la reducción de la dosis de quimioterapia suele ser un enfoque más apropiado.

En la actualidad, no se recomienda el uso de factores estimulantes de colonias mieloides en el entorno de una fiebre y neutropenia establecidas. Varios estudios aleatorios han demostrado una disminución de los días de neutropenia, de la duración de la fiebre y de la duración de la estancia hospitalaria. Sin embargo, ninguno de esos estudios ha demostrado un beneficio para la supervivencia.