Headley debutó como actriz en un episodio de la sitcom de la NBC The Cosby Show en 1985. Posteriormente, Headley apareció en Miami Vice, Quantum Leap y Matlock. En 1988, fue elegida para un papel principal junto a Eddie Murphy en la película de comedia romántica Coming to America. La película fue un éxito de taquilla con una recaudación mundial de 288.752.301 dólares. Al año siguiente, Headley tuvo un papel protagonista junto a Louis Gossett, Jr. en la serie dramática de corta duración de la ABC, Gideon Oliver. Ese mismo año, coprotagonizó la serie de telefilmes Kojak. En 1991, Headley se unió al reparto de la telenovela de la ABC, All My Children, interpretando a la agente de policía Mimi Reed. En la 25ª edición de los premios NAACP Image Awards, recibió el premio NAACP Image Award a la mejor actriz en una serie dramática diurna, pero perdió frente a Victoria Rowell. Fue habitual en All My Children de 1991 a 1994, y volvió a la serie en 1995 y 2005. Tras dejar la telenovela, actuó como invitada en New York Undercover, Walker, Texas Ranger y Cosby. En 1996, tuvo un papel secundario en la película de comedia-drama The Preacher’s Wife, dirigida por Penny Marshall. En 1997, Headley obtuvo un papel principal en la serie dramática de corta duración de FOX, 413 Hope St. junto a Richard Roundtree. La serie fue cancelada después de sólo diez episodios, pero Headley recibió el premio NAACP Image Award a la Actriz Sobresaliente en una Serie Dramática por su actuación.
A principios de la década de 2000, Headley volvió a la televisión diurna interpretando papeles recurrentes en Guiding Light (2001-2002) y The Bold and the Beautiful (2004-2005). En 2004, interpretó a Jacqueline, la esposa de Mack Johnson (interpretado por Steve Harvey), en la película de comedia Johnson Family Vacation. En 2007, apareció en la película de comedia-drama Towelhead. También tuvo papeles de estrella invitada en Veronica Mars, House, Castle y Switched at Birth. En 2014, se unió al reparto de la telenovela de máxima audiencia de Oprah Winfrey Network, The Haves and the Have Nots, creada por Tyler Perry, interpretando a la fiscal Jennifer Sallison. Fue ascendida a serie regular a partir de la cuarta temporada. En 2019, tuvo un papel recurrente en la serie On Becoming a God in Central Florida. Headley retomó su papel de Lisa McDowell de Coming to America en la secuela Coming 2 America en 2021.