Síndromes clásicos de dolor central: Revisión de las causas neurológicas del dolor

El tratamiento de estos casos tan difíciles implica algo más que una medicación: lo más útil es una intervención biopsicosocial completa.

El dolor neuropático tiene varias formas o diagnósticos, pero posiblemente el más difícil de entender y tratar es el dolor neuropático central (DNC). Las distintas definiciones de dolor neuropático indican que existe un dolor causado por una lesión o enfermedad del sistema nervioso somatosensorial. Las neuropatías más comunes, las neuropatías periféricas, suelen ser secundarias a una lesión periférica de las fibras nerviosas pequeñas, normalmente en las extremidades superiores e inferiores distales. Esto se contrapone a los orígenes de la PNC. Dado que existen varias etiologías de PNC (véase la Tabla 1), este artículo se centrará en las enfermedades neurológicas que causan dolor central.

Esclerosis múltiple
El dolor en la esclerosis múltiple (EM) es muy frecuente, con una prevalencia en los pacientes que oscila entre el 43% y el 54%,1 y el 86%.2 Estos pacientes presentan diferentes tipos de dolor (además del dolor central), incluyendo disestesias en las extremidades, dolor regional complejo, signo de L’Hermitte, neuralgia del trigémino, espasmos tónicos dolorosos y dolor secundario a espasmos tónicos dolorosos.

Se cree que el DTN en la EM es secundario al daño de los nervios mielinizados en el sistema nervioso central y se propaga por dos mecanismos principales: la generación de impulsos ectópicos en las lesiones desmielinizadas en respuesta al daño neuronal,3 o la eliminación de la modulación de las vías aferentes del dolor de las fibras A-δ y C por la interrupción de los impulsos inhibitorios del cerebro.4

El tratamiento farmacológico de la PNC puede dividirse en varios grupos de gestión del tratamiento. El manejo de primera línea incluye el uso de antidepresivos tricíclicos (ATC), gabapentina o lidocaína tópica; el manejo de segunda línea implica una terapia combinada que utiliza analgésicos opioides o tramadol junto con los medicamentos de primera línea; y el manejo de tercera línea utiliza otros antiepilépticos y antidepresivos.5

Enfermedad de Parkinson
El paciente con enfermedad de Parkinson (EP) puede experimentar PNC a través de un dolor punzante, ardiente, escaldante o lancinante, que no es provocado en lugares inusuales como la cara, la boca, los genitales, la pelvis, el ano o el abdomen.6

Un estudio neurofisiológico de la PNC en pacientes con EP fue realizado por Schestatsky et al7 , quienes encontraron que, aunque la conducción a lo largo de las vías periféricas y centrales del dolor era normal, con o sin dolor central primario, había signos de hiperalgesia, y sus pacientes mostraban una falta de habituación de las respuestas sudomotoras simpáticas a los estímulos dolorosos repetitivos, lo que sugería un control anormal del dolor sobre los centros autonómicos. Estas anomalías disminuían con el tratamiento con levodopa (L-dopa), lo que sugería que la disfunción podría producirse en los centros dopaminérgicos que regulan las funciones autonómicas y la modulación inhibitoria de las entradas de dolor.

Se ha demostrado que la manipulación farmacológica, eléctrica y quirúrgica de la sustancia negra y el cuerpo estriado en pacientes sin EP puede afectar a las respuestas conductuales y neuronales a la estimulación algésica; los ganglios basales pueden estar implicados en la modulación de la información nociceptiva (incluidos los aspectos sensoriales-discriminativos, cognitivos y afectivos de los estímulos nocivos). Lo más probable es que esta modulación se produzca en el tálamo medial. Es posible que las estructuras de los ganglios basales proporcionen un mecanismo de cierre para la regulación de los estímulos nociceptivos a los centros motores superiores.8,9

El uso de L-dopa o de inyecciones de apomorfina (Apokyn) puede ayudar transitoriamente a los pacientes con EP que experimentan PNC.

Lesión medular
El dolor es un fenómeno frecuente tras una lesión medular (LME) y es muy difícil de tratar. Puede afectar a varios aspectos del cerebro. Estos pacientes pueden experimentar un dolor central que comienza semanas o meses después de la lesión. Normalmente se siente en el nivel de la LME o por debajo de él, en zonas en las que los pacientes han perdido parte o la totalidad de su sensibilidad.

También puede haber dolor segmentario alrededor del borde en el que los pacientes tienen una sensación normal y una pérdida de sensibilidad secundaria a la LME. El dolor segmentario puede asociarse con alodinia e hiperalgesia en la región dolorosa. Si un paciente también tiene un atrapamiento de la raíz nerviosa y/o siringomielia (una cavidad hueca llena de líquido, o syrinx) en la médula espinal, que comúnmente se expande, también pueden desarrollarse más daños neurológicos. Algunas investigaciones han demostrado el desarrollo de una sensibilización central de las neuronas del asta dorsal tras la hemisección de la médula espinal. Esto proporcionaría un mecanismo lógico para el desarrollo de la alodinia mecánica y térmica después de la LME.10

Investigaciones recientes llevan esta hipótesis más allá. La remodelación de la espina dendrítica se produce en las neuronas de segundo orden de amplio rango dinámico y acompaña al dolor neuropático después de la LME, mostrando la posibilidad de que un modelo sináptico de almacenamiento de la memoria a largo plazo podría explicar la naturaleza persistente del dolor neuropático, ya que la potenciación sináptica inducida por la LME involucra un mecanismo putativo de memoria espinal.11

Sin embargo, otras investigaciones demuestran que el dolor crónico después de una LME parece estar asociado con las neuronas aferentes primarias nociceptivas, que muestran una hiperexcitabilidad persistente y una actividad espontánea en sus ramas periféricas y en los somatos de los ganglios de la raíz dorsal (DRG) después de una LME, lo que sugiere que las alteraciones de los nociceptores primarios inducidas por la LME contribuyen a la sensibilización central y al dolor crónico después de una LME.12

Gwak et al indican que la liberación de glutamato inducida por la LME, las citoquinas proinflamatorias, el trifosfato de adenosina (ATP), las especies reactivas de oxígeno y los factores neurotróficos desencadenan la activación de la neurona postsináptica y de las células gliales a través de sus propios receptores y canales que contribuyen a la interacción neurona-neurona y neurona-glía, así como a las interacciones microglía-astrocitos. Después de una LME, la glía disfuncional, una condición que llaman «gliopatía», es un factor clave de los mecanismos celulares subyacentes que contribuyen al dolor neuropático.13

Finnerup indica que el dolor crónico está presente en aproximadamente el 70% de los pacientes con LME y el PNC crónico en el 30% al 50%.14 Concluyó que 1) los tipos de dolor evocados son más comunes en los pacientes con LME con dolor central; 2) las lesiones en la materia gris central son mayores en los pacientes con LME con dolor central; y 3) las lesiones del tracto espinotalámico son igualmente comunes en los pacientes con LME con y sin dolor central.

Dolor del miembro fantasma
Hay muchas preguntas detrás de la fisiopatología del dolor del miembro fantasma (PLP). Posiblemente, se puede decir que es inducido por la eliminación o interrupción de los impulsos nerviosos sensoriales mediante la destrucción o la lesión de las fibras nerviosas sensoriales tras una amputación o una desaferentación. La incidencia de la PLP tras un traumatismo o una enfermedad vascular periférica es del 60% al 80%.15 El dolor en el muñón se observa en más de la mitad de los pacientes con PLP. El PLP no sólo se produce después de la amputación de una extremidad, sino también después de una mastectomía (síndrome del seno fantasma), así como después de la enucleación del ojo.15

El PLP puede explicarse, al menos en parte, si se consideran las señales mixtas procedentes del cerebro y dirigidas al cerebro desde la médula espinal. Después de la amputación, no hay entrada de la extremidad anterior y se produce la muerte del nervio. El cerebro puede reasignar la parte del circuito sensorial del cuerpo a otra parte del cuerpo. La información de la extremidad esperada, pero ahora amputada, se remite a otra parte, desde un pie perdido a una nariz presente, por ejemplo. En ese caso, cuando se toca la nariz, el paciente puede sentir que también se toca el pie que falta. Sin embargo, como se trata de una red sensorial enmarañada, el resultado puede ser el dolor.

El PLP se describe como ardor, hormigueo, calambres, descargas y parestesia. El dolor puede variar desde un picor desagradable hasta una sensación más severa de apriete y compresión.

Además del dolor, después de la amputación la mayoría de los pacientes informan de la sensación de control volitivo sobre su fantasma o de un miembro fantasma que está congelado en una posición específica. Anderson-Barnes et al. describen la «memoria propioceptiva» como los recuerdos de la posición del miembro antes de la amputación que permanecen en el subconsciente del individuo. Los recuerdos de dolor que pueden asociarse a la posición de cada miembro contribuyen a la PLP, así como a la experiencia de un miembro fijo o congelado.16

Tienen lugar cambios tanto periféricos como centrales tras la amputación: los eferentes simpáticos interactúan con los aferentes sensoriales modulando la actividad aferente como el dolor espontáneo. Los cambios en el procesamiento neural se encuentran proximalmente en el GDR y el asta dorsal de la médula espinal. Las neuronas de segundo orden, que responden principalmente a los estímulos nocivos, empiezan a responder a la entrada de fibras A-β de bajo umbral y mecanosensibles que suelen transportar estímulos no nocivos, lo que induce un dolor exagerado y una alodinia.17,18 Esta sensibilización central inducida da lugar a la PLP espontánea, así como a la PLP evocada por el tacto y a la alodinia mecánica del muñón.19

Un componente adicional de los cambios supraespinales responsables del fenómeno fantasma parece incluir la reorganización cortical. La entrada de larga duración de la extremidad y la memoria cortical del dolor que aumentó la excitabilidad y la reorganización de la zona somatosensorial se correlacionan con el área del dolor.20 Esta plasticidad inadaptada dentro de la corteza sensorial-motora debe revertirse, lo que intentan las nuevas formas de rehabilitación utilizando la terapia de espejos/caja de espejos como ejemplo.

Este es un trastorno muy difícil de tratar adecuadamente. Aunque se utilizan varios medicamentos (incluyendo antidepresivos, anticonvulsivos, mexiletina , opioides, antagonistas del receptor de N-metil-D-aspartato, clonazepam, etc), el tratamiento no médico, en particular la rehabilitación, es extremadamente importante. En algunos pacientes, se han intentado procedimientos quirúrgicos como opciones de tratamiento, incluida la estimulación cerebral profunda.

Dolor central post-apoplejía
El dolor central post-apoplejía (DPC) se consideró originalmente como un dolor «talámico», tal y como lo describieron Dejerine y Roussy,21 aunque se describió incluso antes, en 1883.22 Dejerine y Roussy caracterizaron su síndrome de dolor talámico epónimo como un síndrome que incluye hemiplejía; hemiataxia y hemiestereognosis; dificultades con la sensibilidad superficial y profunda; dolor persistente, paroxístico y típicamente intolerable; y movimientos coreoatetósicos.21 La incidencia notificada de CPSP varía ampliamente, desde el 2% al 8% en pacientes con ictus y hasta el 25% en pacientes con infartos medulares laterales (síndrome de Wallenberg).23-25

El CPSP se define en términos generales como una PNC secundaria a lesión(es) o disfunción en el sistema nervioso central. El CPSP se asocia normalmente a una única lesión, relacionada con una lesión focal de la materia gris o blanca; la lesión puede estar a nivel espinal, del tronco cerebral o del cerebro, pero siempre es contralateral al dolor del CPSP. El dolor del CPSP puede afectar unilateralmente a la cara, el cuerpo y las extremidades contralaterales (a la lesión), o puede ser focal, afectando sólo a una extremidad, a parte de una extremidad o a la cara; casi siempre se encuentra dentro de la región de la alteración somática motora o sensorial.26

Típicamente se caracteriza por un dolor constante o intermitente y por anomalías sensoriales, más comúnmente de la sensación térmica.27 El dolor se describe típicamente como ardor, escaldadura o congelación y ardor. El diagnóstico precoz puede ser difícil, ya que los pacientes que desarrollan el CPSP pueden desarrollar el problema mucho tiempo después de su accidente cerebrovascular (ACV), lo que provoca un diagnóstico erróneo o un retraso significativo antes del tratamiento.28-30 Además, como estos pacientes pueden tener dificultades cognitivas o del habla, así como depresión, ansiedad y problemas de sueño, el diagnóstico puede complicarse aún más. También pueden desarrollar disestesias espontáneas y alteraciones sensoriales evocadas por estímulos, incluyendo hiperalgesia y alodinia.27,28 En el 40% al 60% de los pacientes con CPSP, el inicio de su dolor relacionado con el centro después del accidente cerebrovascular puede producirse más de un mes después del AVC.31 El dolor puede abarcar una gran parte del cuerpo contralateral, pero también puede afectar sólo a una pequeña zona. La alodinia se encuentra en el 55% al 70% de los pacientes.32,33 La hiperalgesia y la disestesia también se observan con frecuencia.34

La evaluación del paciente con CPSP puede ser más compleja que la del paciente con dolor típico, al menos en parte por las razones señaladas anteriormente. La historia del dolor debe ir acompañada de una exploración sensorial específica del dolor; una evaluación musculoesquelética y miofascial; y una evaluación psicológica básica. También pueden ser necesarias pruebas sensoriales especializadas, algo que un neurólogo puede aprender fácilmente pero que puede necesitar herramientas especializadas.35

Se ha demostrado que las localizaciones de las lesiones que inducen el CPSP están referidas al tracto/vía espinotalamocortical, típicamente asociado a sensaciones evocadas anormales en la zona periférica afectada.31,36,37 Aunque al menos tres regiones talámicas, que reciben directa o indirectamente proyecciones espinotalámicas, parecen estar implicadas en el desarrollo del CPSP -el tálamo ventroposterior, incluidos los núcleos situados posterior e inferiormente que limitan con esa región, el núcleo reticular y la región intralaminar medial-, es la región talámica ventroposterior la que se propone que está más significativamente implicada en el dolor central.38-40 También hay que tener en cuenta que las lesiones cerebrovasculares situadas por encima del diencéfalo -es decir, en el lóbulo parietal- también pueden inducir CPSP.32,38,41

Mientras que el daño en la vía espinotalamocortical parece ser una condición necesaria en el CPSP, se cree que el dolor espontáneo vinculado al CPSP es secundario a la hiperexcitabilidad o a las descargas espontáneas en las neuronas talámicas o corticales que han perdido parte de su entrada normal.42 Los estudios que utilizan imágenes de resonancia magnética y tomografía por emisión de positrones (PET) han demostrado la existencia de lesiones anatómicas e información asociada. Un estudio que utilizó imágenes de resonancia magnética funcional e imágenes de tensor de difusión descubrió que en la PNC hay un papel importante del daño de las fibras talamoparietales laterales nociceptivas, junto con la liberación de la actividad de las regiones cinguladas anteriores y parietales posteriores.43 Un estudio más antiguo que utilizó tomografía computarizada de emisión de fotón único descubrió una hiperactividad relativa contralateral en una región central correspondiente a la región talámica en pacientes con PNC.44

Usando pruebas sensoriales evaluadas cuantitativamente, se encontró que en la PNC, la alodinia táctil se produce en alteraciones de las vías térmicas/dolorosas que pueden prescindir de las vías de señalización táctil, y que la hipoestesia al frío en sí misma no es necesaria ni suficiente para la alodinia al frío.45

Un estudio realizado por Willoch et al con tecnología de escáner PET reveló una sorprendente pérdida de disponibilidad de receptores opioides ampliamente distribuida por gran parte del hemisferio contralateral al dolor (especialmente en el tálamo, el córtex cingulado anterior y posterior, la ínsula, la S2 y el córtex prefrontal lateral).46 Anteriormente se había señalado que la disminución de la unión de los receptores opioides también puede indicar la liberación de opioides endógenos durante el dolor.47 El grupo de Willoch descubrió que la localización y distribución de la disminución de la unión de los receptores era más extensa y mostraba poca superposición en comparación con el estudio anterior. Se cree que la pérdida de disponibilidad de receptores opioides en el CPSP puede ser secundaria a una reducción o regulación a la baja de los receptores opioides, lo que da lugar a una reducción de la eficacia de los mecanismos analgésicos endógenos mediados por opioides.46

Un estudio posterior analizó el dolor neuropático periférico frente al CNP.48 Los autores utilizaron escáneres PET para evaluar a pacientes con dolor neuropático periférico (n=7) y CPSP (n=8). Descubrieron que en los pacientes con CPSP, la comparación interhemisférica indicaba una disminución significativa de la unión de opioides en el mesencéfalo posterior, el tálamo medial y las cortezas insular, temporal y prefrontal contralaterales al lado doloroso. Los pacientes con dolor neuropático periférico no mostraron ninguna disminución lateralizada de la unión de opioides. Los autores concluyeron que las disminuciones en la unión de opioides eran mucho más extensas que las lesiones corticales anatómicas y no estaban co-localizadas con las lesiones; la depresión metabólica (diasquisis) y/o la degeneración de las neuronas portadoras de receptores opioides secundaria a las lesiones centrales parecen ser un mecanismo probable.48

También se ha considerado que la disfunción simpática desempeña un papel en el dolor central secundario a los signos de actividad simpática anormal: edema, hipohidrosis, cambios cutáneos tróficos, cambios en el color de la piel y disminución de la temperatura cutánea.33,49 También se ha observado que algunos o muchos de estos cambios pueden ser secundarios a la «alodinia del movimiento», que hace que el paciente mantenga la extremidad afectada inmóvil.30

Los informes de CPSP asociados a actividades «epileptiformes» anormales en las células talámicas pueden estar implicados en el dolor central.50,51 Esto también indicaría que algunos aspectos del problema pueden ser secundarios a la afectación cortical, ya que las descargas epileptiformes suelen estar asociadas a esa región. Otro grupo también señaló que el dolor central podría ser una manifestación de crisis epilépticas parciales.52

Opciones de tratamiento
Los cambios talámicos y muchos de los cambios neuroanatómicos y neurofisiológicos señalados también pueden estar implicados en los otros diagnósticos de dolor central. El tratamiento del CPSP es difícil y las opciones son limitadas. No obstante, debe tenerse en cuenta que los tratamientos que se describen a continuación pueden utilizarse, en un grado u otro, para todas las formas de CNP.

El fármaco de primera línea más común es la amitriptilina, y otros fármacos, incluidos los opioides, se utilizan como terapia de segunda línea.31 Se cree que la amitriptilina es útil por su recaptación de norepinefrina y serotonina.37 En un ensayo controlado de amitriptilina y carbamazepina, sólo los pacientes que recibieron amitriptilina alcanzaron una reducción estadísticamente significativa del dolor en comparación con el placebo. Los pacientes que tomaron carbamazepina no lo hicieron, pero tuvieron «cierto alivio del dolor» y más efectos secundarios.53

Además de la amitriptilina, se ha informado de que los anticonvulsivos, incluidos la lamotrigina y la gabapentina, proporcionan un alivio del dolor con mayor seguridad que la carbamazepina y la fenitoína.54-58 A pesar de los artículos que sugerían que la lamotrigina proporcionaba un buen alivio del CPSP, una revisión Cochrane encontró que la lamotrigina sólo tenía pruebas limitadas de su utilidad y que, de hecho, era poco probable que fuera beneficiosa para el tratamiento del dolor neuropático.59

El autor conoció el «cóctel de Sweet» durante su formación, que tenía un índice terapéutico muy estrecho: amitriptilina 75 mg a la hora de acostarse y trifluoperazina (Stelazine) 1 mg tres veces al día. Aunque nunca he podido encontrar una cita relacionada con el Dr. Sweet, Duthie publicó sobre esta combinación.60 Varios pacientes que no tenían alivio del dolor con los «medicamentos típicos» recibieron alivio con esta combinación de fármacos, aunque hay que revisar constantemente los posibles efectos secundarios de una fenotiazina. También se han probado otros antidepresivos y anticonvulsivos en el tratamiento del CPSP, pero ninguno se ha convertido en un tratamiento primario o de referencia.61-66

La lidocaína intravenosa parece ser útil en pacientes con CPSP.67,68 La naloxona intravenosa no fue útil en el CPSP,69 mientras que el baclofeno intratecal, un agonista de los receptores del ácido γ-aminobutírico (GABA-B), sí proporcionó alivio a los pacientes con CPSP.70

Se ha utilizado con éxito la estimulación de la corteza motora primaria para el dolor de desaferenciación intratable, así como para el dolor central por accidente cerebrovascular. El mecanismo de alivio del dolor mediante esta forma de estimulación eléctrica de la circunvolución postcentral/M1 es incierto.71,72 Sin embargo, se considera que la estimulación de la corteza motora es el tratamiento de elección en el dolor postinfarto, el dolor talámico o la anestesia dolorosa de la cara.73 Un grupo de investigadores analizó la eficacia de la estimulación subumbral crónica de la circunvolución precentral contralateral en pacientes con dolor neuropático intratable durante más de 15 años. Descubrieron que los pacientes con neuralgia del trigémino tenían un efecto positivo mayor que los que padecían CPSP. Observaron que los efectos positivos podían durar 10 años en el seguimiento a largo plazo.74

También se ha utilizado con éxito la estimulación magnética transcraneal repetitiva de la corteza motora primaria, siempre que se estimule la M1.75 Otro grupo descubrió que esta modalidad proporcionaba un alivio bueno pero transitorio.76

La estimulación nerviosa eléctrica transcutánea (TENS), tanto de alta como de baja frecuencia, se probó en pacientes con CPSP (n=15). Cuatro pacientes obtuvieron un alivio del dolor, 3 pacientes siguieron utilizando la TENS ipsilateralmente con un buen efecto entre 23 y 30 meses, mientras que en un tercio de los pacientes, la TENS aumentó temporalmente su dolor.77

Un efecto indeseable de la estimulación cerebral profunda (ECP) repetitiva es la reducción del umbral de convulsión, conocida como kindling.78-82 Un colaborador del autor (comunicación personal) describió a un paciente cuyo dolor sólo se redujo parcialmente con los parámetros de estímulo originales de la ECP. En un intento de mejorar el control del dolor, ese individuo utilizó el controlador externo para aumentar la cantidad de estimulación por encima de la utilizada por el neurocirujano que lo atendía. Después de varios días de esta maniobra, el paciente sufrió por primera vez una convulsión de inicio focal, secundariamente generalizada. Por lo que sabe el autor, este paciente puede representar el primer caso de autoinducción de convulsiones en un paciente humano que utiliza la ECP para controlar el dolor.

Otros tratamientos incluyen el bloqueo simpático, así como intervenciones quirúrgicas que incluyen la cordotomía, las lesiones de la zona de entrada de la raíz dorsal, la talamotomía o la ablación cortical y subcortical.83-89

Cuando se buscan directrices de tratamiento de la medicina basada en la evidencia (MBE), una importante fue publicada en 2007 por Dworkin et al.5 La Tabla 2 resume las directrices de la MBE para el tratamiento farmacológico del dolor neuropático.

Conclusión
El tratamiento de estos casos muy difíciles implica algo más que un medicamento: una intervención biopsicosocial completa es lo más útil, y se encontraba mejor en el centro interdisciplinario del dolor, ahora extremadamente difícil de encontrar. Sin embargo, aunque la elección de la medicación depende de los conocimientos, la experiencia y la competencia, el uso de servicios psicológicos (como la terapia cognitivo-conductual), así como la verdadera rehabilitación, es lo que realmente ayudará al paciente con CNP.90-92

1. MS Australia. MS Practice (Práctica de la esclerosis múltiple). Dolor y esclerosis múltiple. www.msaustralia.org.au/documents/MS-Practice/pain.pdf. Consultado el 4 de enero de 2012.
2. Bermejo PE, Oreja-Guevara C, Diez-Tejedor E. Dolor en la esclerosis múltiple: prevalencia, mecanismos, tipos y tratamiento. Rev Neurol. 2010;50(2):101-108.
3. Moulin D. Pain assessment and treatment in multiple sclerosis. Int MS J. 1996;3(2):59-63.
4. Vaney C. Understanding pain mechanisms in multiple sclerosis. MS Management. 1996;3(2):11-18.
5. Dworkin RH, O’Connor AB, Backonja M, et al. Pharmacologic management of neuropathic pain: evidence-based recommendations. Pain. 2007;132(3):237-251.
6. Neipris L. The pain of Parkinson’s disease. http://www.myoptumhealth.com/portal/Information/item/The+Pain+of+Parkinson%27s+Disease?archiveChannel=Home%2FArticle&clicked=true. Consultado el 4 de enero de 2012.
7. Schestatsky P, Kumru H, Valls-Solé J, et al. Estudio neurofisiológico del dolor central en pacientes con enfermedad de Parkinson. Neurology. 2007;69(23):2162-2169.
8. Chudler EH, Dong WK. El papel de los ganglios basales en la nocicepción y el dolor. Pain. 1995;60(1):3-38.
9. Muntean ML, Dumbrava LP. Dolor en pacientes con enfermedad de Parkinson. Rom J Neurol. 2009;8(3):144-150.
10. Christensen MD, Hulsebosch CE. Dolor central crónico tras una lesión medular. J Neurotrauma. 1997;14(8):517-537.
11. Tan AM, Waxman SG. Lesión de la médula espinal, remodelación de la espina dendrítica y mecanismos de memoria espinal. Exp Neurol. 2011; Sept. 7. .
12. Bedi SS, Lago MT, Masha LI, Crook RJ, Grill RJ, Walters ET. La lesión de la médula espinal desencadena un estado intrínseco de promoción del crecimiento en los nociceptores. J Neurotrauma. 2011; Nov. 4. .
13. Gwak YS, Kang J, Unabia GC, Hulsebosch CE. Activación espacial y temporal de las células gliales espinales: papel de la gliopatía en el dolor neuropático central tras una lesión de la médula espinal en ratas. Exp Neurol. 2011; Oct. 21. .
14. Finnerup NB. Dolor central en la lesión medular.
    Dan Med Bull. 2009;56:75.
15. Wolff A, Vanduynhoven E, van Kleef M, Huygen F, Pope JE, Mekhail N. Phantom pain. Pain Pract. 2011;11(4):403-413.
16. Anderson-Barnes VC, McAuliffe C, Swanberg KM, Tsao JW. Dolor del miembro fantasma: ¿un fenómeno de memoria propioceptiva? Med Hypotheses. 2009;73(4):555-558.
17. Stanos S. Management of pain related to amputation. En: Jay GW, ed. Practical Guide to Chronic Pain Syndromes. New York, NY: Informa Healthcare; 2009:51-53.
18. Woolf CJ. Evidencia de un componente central de hipersensibilidad al dolor después de una lesión. Nature. 1983;306(5944):686-688.
19. Baron R, Wasner G, Lindner V. Optimal treatment of phantom limb pain in the elderly. Drugs Aging. 1998;12(5):361-376.
20. Flor H. Cortical reorganisation and chronic pain: implications for rehabilitation. J Rehabil Med. 2003;41(suppl):66-72.
21. Dejerine J, Roussy G. Le syndrome thalamique. Rev Neurol. 1906;14:521-532.
22. Greiff N. Zur localization der hemichorea. Arch Psychol Nervenkrankheiten. 1883;14:598.
23. Bowsher D. Sensory consequences of stroke. Lancet. 1993;341(8838):156.
24. Andersen G, Vestergaard K, Ingeman-Nielsen M, Jensen TS. Incidencia del dolor central post-apoplejía. Pain. 1995;61(2):187-193.
25. MacGowan DJ, Janal MN, Clark WC, et al. Central poststroke pain and Wallenberg’s lateral medullary infarction: frequency, character, and determinants in 63 patients. Neurology. 1997;49(1):120-125.
26. Casey KL. Dolor central: efectos distribuidos de las lesiones focales. Pain. 2004;108(3):205-206.
27. Henry JL, Lalloo C, Yashpal K. Central poststroke pain: an abstruse outcome. Pain Res Manag. 2008;13(1):41-49.
28. Leijon G, Boivie J, Johansson I. Central post-stroke pain-neurological symptoms and pain characteristics. Pain. 1989;36(1):13-25.
29. Holmgren H, Leijon G, Boivie J, Johansson I, Ilievska L. Central post-stroke pain-somatosensory evoked potentials in relation to location of the lesion and sensory signs. Pain. 1990;40(1):43-52.
30. Bowsher D. The management of central post-stroke pain. Postgrad Med J. 1995;71(840):598-604.
31. Hansson P. Post-stroke pain case study: clinical characteristics, therapeutic options and long-term follow-up. Eur J Neurol. 2004;11(suppl 1):22-30.
32. Wessel K, Vieregge P, Kessler C, Kömpf D. Thalamic stroke: correlation of clinical symptoms, somatosensory evoked potentials, and CT findings. Acta Neurol Scand. 1994;90(3):167-173.
33. Bowsher D. Central pain: clinical and physiological characteristics. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1996;61(1):62-69.
34. Mersky HH, Lindblom U, Mumford JM, et al. Pain terms: a current note with definitions and notes on usage. Pain. 1986;24(suppl 1):215-221.
35. Backonja MM, Galer BS. Valoración del dolor y evaluación de los pacientes que tienen dolor neuropático. Neurol Clin. 1998;16(4):775-790.
36. Boivie J. Central pain. En: Wall PD, Melzack R, Bonica JJ, eds. Textbook of Pain. 3rd ed. New York, NY: Churchill Livingstone; 1994:902.
37. Jensen TS, Lenz FA. Central post-stroke pain: a challenge for the scientist and the clinician. Pain. 1995;61(2):161-164.
38. Lenz FA. Modulación ascendente de la función talámica y el dolor: datos experimentales y clínicos. En: Sicuteri F, ed. Advances in Pain Research and Therapy. New York, NY: Raven; 1992:177-196.
39. Jones EG. Tálamo y dolor. APS J. 1992:1:58-61.
40. Boivie J. Hyperalgesia and allodynia in patients with CNS lesions. En: Willis WDJ, ed. Hyperalgesia y alodinia. New York, NY: Raven; 1992:363-373.
41. Sandyk R. Spontaneous pain, hyperpathia and wasting of the hand due to parietal lobe haemorrhage. Eur Neurol. 1985;24(1):1-3.
42. Vestergaard K, Nielsen J, Andersen G, Ingeman-Nielsen M, Arendt-Nielsen L, Jensen TS. Anomalías sensoriales en pacientes consecutivos, no seleccionados, con dolor central post-apoplejía. Pain. 1995;61(2):177-186.
43. Seghier ML, Lazeyras F, Vuilleumier P, Schnider A, Carota A. Functional magnetic resonance imaging and diffusion tensor imaging in a case of central poststroke pain. J Pain. 2005;6(3):208-212.
44. Cesaro P, Mann MW, Moretti JL, et al. Central pain and thalamic hyperactivity: a single photon emission computerized tomographic study. Pain. 1991;47(3):329-336.
45. Greenspan JD, Ohara S, Sarlani E, Lenz FA. Alodinia en pacientes con dolor central post-apoplejía (CPSP) estudiada mediante pruebas sensoriales cuantitativas estadísticas dentro de los individuos. Pain. 2004;109(3):357-366.
46. Willoch F, Schindler F, Wester HJ, et al. Dolor central después de un accidente cerebrovascular y reducción de la unión de los receptores opioides en los circuitos de procesamiento del dolor: un estudio PET con diprenorfina. Pain. 2004;108(3):213-220.
47. Zubieta JK, Smith YR, Bueller JA, et al. Regional mu opioid receptor regulation of sensory and affective dimensions of pain. Science. 2001;293(5528):311-315.
48. Maarrawi J, Peyron R, Mertens P, et al. Differential brain opioid receptor availability in central and peripheral neuropathic pain. Pain. 2007;127(1-2):183-194.
49. Riddoch G. The clinical features of central pain. Lancet. 1938; 231(5985):1093-1098, 1150-1056, 1205-1209.
50. Hirayama T, Dostrovsky JO, Gorecki J, Tasker RR, Lenz FA. Registros de actividad anormal en pacientes con deafferentación y dolor central. Stereotact Funct Neurosurg. 1989;52(2-4):120-126.
51. Yamashiro K, Iwayama K, Kurihara M, et al. Neuronas con descarga epileptiforme en el sistema nervioso central y dolor crónico: investigaciones experimentales y clínicas. Acta Neurochir Suppl (Wien). 1991;52:130-132.
52. Scholz J, Vieregge P, Moser A. Central pain as a manifestation of partial epileptic seizures. Pain. 1999;80(1-2):445-450.
53. Leijon G, Boivie J. Central post-stoke pain-a controlled trial of amitriptyline and carbamazepine. Pain. 1989;36(1):27-36.
54. Frese A, Husstedt IW, Ringelstein EB, Evers S. Pharmacologic treatment of central post-stroke pain. Clin J Pain. 2006;22(3):252-260.
55. Chen B, Stitik TP, Foye PM, Nadler SF, DeLisa JA. Síndrome de dolor central post-accidente cerebrovascular: ¿otro uso para la gabapentina? Am J Phys Med Rehabil. 2002;81(9):718-720.
56. Nicholson BD. Evaluación y tratamiento de los síndromes de dolor central. Neurology. 2004;62(5 suppl 2):S30-S36.
57. Backonja MM. Uso de anticonvulsivos para el tratamiento del dolor neuropático. Neurology. 2002;59(5 suppl 2):S14-S17.
58. Jensen TS. Anticonvulsivos en el dolor neuropático: fundamento y evidencia clínica. Eur J Pain. 2002;6(suppl A):61-68.
59. Wiffen PJ, Rees J. Lamotrigina para el dolor agudo y crónico. Cochrane Database Syst Rev. 2007;18(2):CD006044.
60. Duthie AM. El uso de fenotiazinas y antidepresivos tricíclicos en el tratamiento del dolor intratable. S Afr Med J. 1977;51(8):246-247.
61. Davidoff G, Guarracini M, Roth E, Sliwa J, Yarkony G. Trazodone hydrochloride in the treatment of dysesthetic pain in traumatic myelopathy: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Pain. 1987;29(2):151-161.
62. Ekbom K. Tegretol, a new therapy of tabetic lightning pains: preliminary report. Acta Med Scand. 1966;179(2):251-252.
63. Swerdlow M. Anticonvulsants in the therapy of neuralgic pain. Pain Clin. 1986;1:9-19.
64. Awerbuch A. Treatment of thalamic pain syndrome with Mexiletene. Ann Neurol. 1990;28(2):Abstract 233.
65. Leijon G, Boivie J. Treatment of neurogenic pain with antidepressants. Nordisk Psykiatrisk Tidsskrift. 1989;43(suppl 20):83-87.
66. Portenoy RK, Foley KM, Inturrisi CE. The nature of opioid responsiveness and its implications for neuropathic pain: new hypotheses derived from studies of opioid infusions. Pain. 1990;43(3):273-286.
67. Kastrup J, Petersen P, Dejgård A, Angelo HR, Hilsted J. Intravenous lidocaine infusion-a new treatment of chronic painful diabetic neuropathy? Pain. 1987;28(1):69-75.
68. Backonja M, Gombar KA. Response of central pain syndromes to intravenous lidocaine. J Pain Symptom Manage. 1992;7(3):172-178.
69. Bainton T, Fox M, Bowsher D, Wells C. A double-blind trial of naloxone in central post-stroke pain. Pain. 1992;48(2):159-162.
70. Taira T, Hori T. Intrathecal baclofen in the treatment of post-stroke central pain, dystonia, and persistent vegetative state. Acta Neurochir Suppl. 2007;97
    (pt 1):227-229.
71. Saitoh Y, Yoshimine T. Stimulation of primary motor cortex for intractable deafferentation pain. Acta Neurochir Suppl. 2007;97(pt 2):51-56.
72. Cioni B, Meglio M. Motor cortex stimulation for chronic non-malignant pain: current state and future prospects. Acta Neurochir Suppl. 2007;97(pt 2):45-49.
73. Lazorthes Y, Sol JC, Fowo S, Roux FE, Verdié JC. Estimulación de la corteza motora para el dolor neuropático. Acta Neurochir Suppl. 2007;97(pt 2):37-44.
74. Rasche D, Ruppolt M, Stippich C, Unterberg A, Tronnier VM. Estimulación de la corteza motora para el alivio a largo plazo del dolor neuropático crónico: una experiencia de 10 años. Pain. 2006;121(1-2):43-52.
75. Hirayama A, Saitoh Y, Kishima H, et al. Reduction of intractable deafferentation pain by navigation-guided repetitive transcranial magnetic stimulation of the primary motor cortex. Pain. 2006;122(1-2):22-27.
76. Lefaucheur JP, Drouot X, Menard-Lefaucheur I, et al. El alivio del dolor neurogénico mediante la estimulación magnética cortical transcraneal repetitiva depende del origen y del lugar del dolor. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004;75(4):612-616.
77. Leijon G, Boivie J. Central post-stroke pain-the effect of high and low frequency TENS. Pain. 1989;38(2):187-191.
78. Hirato M, Watanabe K, Takahashi A, et al. Pathophysiology of central (thalamic) pain: combined change of sensory thalamus with cerebral cortex around central sulcus. Stereotact Funct Neurosurg. 1994;62(1-4):300-303.
79. Douglas RM, Goddard GV. Long-term potentiation of the perforant path-granule cell synapse in the rat hippocampus. Brain Res. 1975;86(2):205-215.
80. Goddard GV, Douglas RM. ¿Modela el engrama del kindling el engrama de la memoria normal a largo plazo? Can J Neurol Sci. 1975;2(4):385-394.
81. Racine RJ, Gartner JG, Burnham WM. Actividad epileptiforme y plasticidad neuronal en las estructuras límbicas. Brain Res. 1972;47(1):262-268.
82. Racine RJ, Tuff L, Zaide J. Kindling, unit discharge patterns and neural plasticity. Can J Neurol Sci. 1975;2(4):395-405.
83. Siegfried J. Long-term results of electrical stimulation in the treatment of pain my means of implanted electrodes. En: Rizzi C, Visentin TA, eds. Pain Therapy. Amsterdam, The Netherlands: Elsevier; 1983:463-475.
84. Tasker R, de Carvalho G, Dostrovsky JO. La historia de los síndromes de dolor central, con observaciones sobre la fisiopatología y el tratamiento. En: Casey KL, ed. Pain and Central Nervous System Disease: The Central Pain Syndromes. New York, NY: Raven; 1991:31-58.
85. Siegfried J, Demierre B. Thalamic electrostimulation in the treatment of thalamic pain syndrome. Pain. 1984;18(suppl 1):S116.
86. Tasker R. Pain resulting from central nervous system pathology (central pain). En: Bonica JJ, ed. The Management of Pain. Philadelphia, PA: Lea and Febiger; 1990:264-280.
87. Edgar RE, Best LG, Quail PA, Obert AD. Microcoagulación DREZ asistida por ordenador: dolor postraumático por desaferenciación espinal. J Spinal Disord. 1993;6(1):48-56.
88. Nashold BS Jr, Bullitt E. Dorsal root entry zone lesions to control central pain in paraplegics. J Neurosurg. 1981;55(3):414-419.
89. Loh L, Nathan PW, Schott GD. Dolor debido a lesiones del sistema nervioso central eliminado por bloqueo simpático. Br Med J (Clin Res Ed). 1981;282(6269):1026-1028.
90. Jay GW, Cox RH. Aspectos psicológicos del dolor crónico no canceroso. En: Jay GW, ed. Guía del clínico para la cefalea crónica y el dolor facial. New York, NY: Informa Healthcare; 2009:149-167.
91. Cox RH. Aspectos neuropsicológicos del dolor neuropático. En: Jay GW, ed. Clinician’s Guide to Chronic Headache and Facial Pain. New York, NY: Informa Healthcare; 2009:168-175.
92. Jay GW. Tratamiento interdisciplinar del dolor crónico no oncológico. En: Jay GW, ed. Clinician’s Guide to Chronic Headache and Facial Pain. New York, NY: Informa Healthcare; 2009:176-184.