Consideración de la fragilidad
Después de evaluar la evidencia para los adultos mayores, se consideró cómo la evidencia podría aplicarse a la fragilidad.
¿Qué es la fragilidad?
La fragilidad describe la pérdida de la reserva fisiológica que resulta en la vulnerabilidad a los eventos adversos . La fragilidad puede ser identificada de varias maneras, como con la Escala de Fragilidad Clínica o la herramienta FACT, ambas definen la fragilidad como la acumulación de problemas de salud a lo largo de la vida que resultan en la disminución de la función, la movilidad o la cognición. Aunque hay heterogeneidad entre los pacientes frágiles, la fragilidad es generalmente progresiva y se correlaciona sólidamente con el aumento de la mortalidad y la dependencia. Por el contrario, el envejecimiento exitoso se asocia con la evitación de la enfermedad, la alta función física y cognitiva, y la participación activa en la vida.
Fragilidad y polifarmacia
Hay una creciente conciencia sobre la importancia de reducir los medicamentos innecesarios para los adultos mayores, pero hay poco consenso sobre la mejor manera de abordar la adecuación de la medicación . Una estrategia popular es utilizar herramientas como los criterios Beers o STOPP, que identifican los medicamentos potencialmente inapropiados. Aunque estas herramientas han hecho importantes contribuciones a la atención clínica, tienen varias limitaciones. En primer lugar, los efectos adversos de los medicamentos suelen estar relacionados con medicamentos que no están en la lista. En un estudio, los medicamentos de los criterios Beers causaron un bajo número de visitas al servicio de urgencias en comparación con los medicamentos no incluidos en la lista, como la warfarina, la insulina y la digoxina. Además, las listas pueden desalentar de forma inapropiada el uso de medicamentos para satisfacer circunstancias individuales, como el uso de medicamentos antipsicóticos para paliar síntomas conductuales graves en la demencia avanzada. En tercer lugar, a pesar de las advertencias de evitar ciertos medicamentos, los profesionales de la salud siguen esforzándose por tratar los síntomas y pueden recetar medicamentos de riesgo similar que no están en la lista; por ejemplo, tratar el insomnio con trazodona para evitar el uso de una benzodiacepina. Por último, los criterios de Beers y STOPP no abordan el grado en el que los individuos con fragilidad avanzada deben adherirse a las directrices clínicas estándar para las condiciones médicas comunes, una práctica que puede dar lugar a un gran número de medicamentos prescritos y, por lo tanto, convertirse en un importante motor de la polifarmacia . Por lo tanto, una forma de mejorar la adecuación de la prescripción es desarrollar recomendaciones específicas para la fragilidad – un enfoque que hemos adoptado para el tratamiento de la hipertensión, la diabetes y la prevención de la enfermedad cardiovascular con estatinas.
La fragilidad y la evidencia de los ensayos clínicos
Debido a la edad y/o a los criterios de exclusión relacionados con la comorbilidad, casi todos los ensayos farmacológicos excluyen a los individuos que son frágiles . Por lo tanto, rara vez hay datos específicos para informar sobre el tratamiento de los adultos mayores frágiles, que pueden no responder de la misma manera que las poblaciones más sanas. Los individuos frágiles tienen un mayor riesgo de interacciones con la medicación y de efectos adversos relacionados con la misma, lo que altera la relación riesgo-beneficio. La fragilidad también presenta riesgos competitivos para la morbilidad y la mortalidad, por lo que la mejora de un problema de salud puede quedar camuflada por el deterioro de otro. Por último, las características de la fragilidad -como la reducción de la esperanza de vida, el deterioro cognitivo y el declive funcional- pueden minimizar el impacto del beneficio terapéutico previsto.
Razón para centrarse en los antidepresivos
Los adultos mayores frágiles tienen altas tasas de depresión. Dos revisiones muestran que aquellos que son frágiles tienen un mayor riesgo de tener depresión, incluso después de ajustar los posibles factores de confusión. En un estudio de referencia, Fried informó de que el 31% de los adultos mayores frágiles tenían un «diagnóstico sugestivo de depresión» en comparación con sólo el 3% de los ancianos no frágiles. Además, las condiciones médicas que se asocian comúnmente con la fragilidad tienen altas tasas de depresión -aproximadamente el 31% con el accidente cerebrovascular, el 22% con la insuficiencia cardíaca, el 23% con la enfermedad de Parkinson, y el 32% con el deterioro cognitivo leve.
En el caso de la depresión tardía, la opinión predominante es que los adultos mayores están infradiagnosticados y subtratados para la depresión . Sin embargo, entre los adultos mayores frágiles, puede ocurrir lo contrario. En las residencias canadienses de larga duración, donde la mayoría de los adultos mayores suelen ser muy frágiles, aproximadamente el 44% tiene un diagnóstico y/o síntomas de depresión y casi el 60% utiliza un antidepresivo, aunque posiblemente por diversas indicaciones. En las residencias de ancianos de Estados Unidos, el 54% de los residentes fueron diagnosticados de depresión, el 33% en el momento del ingreso y otro 21% durante el primer año. Los autores de ese estudio concluyen que «el alto uso de antidepresivos en las residencias de ancianos puede reflejar una tendencia a sobrediagnosticar la depresión».
Un marco informado por la fragilidad para evaluar la evidencia
Como no hay suficiente evidencia específica para los frágiles, consideramos cómo los resultados de los estudios de los adultos mayores podrían ser relevantes para aquellos que son frágiles utilizando un marco informado por la fragilidad que plantea cinco preguntas . Estas preguntas se centran en las características de la fragilidad que podrían afectar a la aplicabilidad de la evidencia, tales como: 1) características de la población del ensayo; 2) resultados; 3) plazo para el beneficio; 4) daños; y 5) otras evidencias relevantes. Esta investigación, utilizada en revisiones anteriores, es llevada a cabo por un equipo interdisciplinario de especialistas en evaluación de la evidencia, farmacéuticos, médicos de familia y geriatras.
La aplicación de las preguntas marco dio como resultado el siguiente análisis:
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¿Cómo se compara la población del estudio con los frágiles?
Los sujetos de nuestro meta-análisis eran generalmente más jóvenes y más sanos que los frágiles. Todos los estudios excluyeron a los sujetos con condiciones médicas inestables y otros síndromes psiquiátricos (Tabla 2). Sin embargo, un estudio incluyó sujetos con insuficiencia cardíaca estable y en otro estudio, la mayoría de los sujetos tenían uno o más problemas de salud . Dado que los individuos con insuficiencia cardíaca y enfermedades médicas tienen una alta prevalencia de fragilidad, estos dos estudios pueden representar mejor a la población frágil. Ambos mostraron que los antidepresivos no fueron más eficaces que el placebo.
De forma similar a este meta-análisis, una revisión sistemática de ensayos controlados aleatorios de antidepresivos para adultos mayores con depresión tardía descubrió que las «características geriátricas» rara vez se tenían en cuenta o se consideraban como co-variables y que los adultos de mayor edad estaban poco representados en estos ensayos clínicos. Los autores, por lo tanto, cuestionaron si la evidencia para el tratamiento de la depresión mayor tenía suficiente validez externa para la heterogénea población de adultos mayores.
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¿Son los resultados del estudio relevantes para aquellos que son frágiles?
Los resultados que son relevantes para los adultos más sanos pueden no serlo con la fragilidad. Por lo tanto, consideramos cómo un resultado podría relacionarse con la salud general cuando los individuos son frágiles.
En nuestro meta-análisis, los resultados primarios y secundarios fueron la respuesta y la remisión basadas en las Escalas de Calificación de la Depresión. Sin embargo, no está claro si estas escalas de valoración pueden diferenciar los síntomas de la depresión de las características de la fragilidad y si el cambio medido representa un beneficio significativo. En particular, los criterios del DSM-5 para la depresión mayor y los síntomas depresivos se solapan con las manifestaciones comunes tanto de la fragilidad como de las enfermedades crónicas (Tabla 3). Cuando los individuos son frágiles, condiciones como la discapacidad funcional, el deterioro cognitivo, la movilidad reducida, y/o los síntomas físicos pueden dar lugar a características comúnmente atribuidas a la depresión, como la fatiga, la actividad limitada, la disminución del interés, los problemas para dormir, los sentimientos de tristeza, y/o los pensamientos de muerte. Los medicamentos, como los utilizados para tratar el dolor, pueden afectar a la concentración. Además, la vejez suele traer consigo circunstancias desafiantes, como la pérdida del cónyuge o la inseguridad económica, que pueden llevar al abatimiento. De hecho, Lohman postuló que la fuerte correlación entre la fragilidad y la depresión podría estar relacionada con los criterios utilizados en su medición y concluyó que las medidas disponibles de fragilidad y depresión son pobres en la discriminación de los dos constructos o identifican la misma condición subyacente.
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¿Es el marco temporal relevante para los frágiles?
Dada la menor esperanza de vida asociada a la fragilidad y la esperada progresión de la fragilidad a lo largo del tiempo, los beneficios del tratamiento que se acumulan a lo largo de muchos años pueden no ser aplicables a los frágiles, mientras que los estudios de corta duración pueden subestimar el riesgo.
En este meta-análisis, la duración del estudio osciló entre 8 y 12 semanas, un marco de tiempo razonable para lograr el beneficio. Sin embargo, ninguno de los estudios abordó la sostenibilidad de la respuesta ni la probabilidad de desarrollar efectos adversos a medida que la fragilidad aumenta con el tiempo. En un estudio de 12 semanas que tuvo una extensión de 12 semanas, las caídas fueron más frecuentes con duloxetina en comparación con placebo durante 24 semanas que incluyeron la fase aguda más la de continuación (24% vs 14%, p = 0,04) pero no en las primeras 12 semanas (16% vs 10%, p = 0,15).
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¿Se han considerado suficientemente los daños potenciales?
Dado que las personas frágiles son vulnerables, los efectos adversos de la medicación pueden afectar a su calidad de vida y estado de salud en mayor medida en comparación con los adultos más sanos. Por lo tanto, tanto los riesgos como los beneficios potenciales relacionados con el tratamiento deben ser igualmente considerados en el contexto de la fragilidad.
Los daños reportados en este meta-análisis parecen ser menores. Sin embargo, las náuseas, la fatiga, el estreñimiento y los mareos fueron más frecuentes con los antidepresivos en comparación con el placebo, lo que puede ser una carga para los adultos mayores frágiles que son menos capaces de tolerar las perturbaciones de la salud debido a la disminución de la reserva. En particular, las tasas de retirada debidas a acontecimientos adversos en los sujetos que recibieron antidepresivos fueron el doble de la tasa de los que recibieron placebo. Además, los adultos mayores frágiles con múltiples comorbilidades corren el riesgo de polifarmacia. A medida que el número de medicamentos aumenta, también lo hace el potencial de eventos adversos relacionados con los antidepresivos.
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¿Existen más pruebas relativas a las poblaciones frágiles?
Aunque los pacientes frágiles pueden no estar incluidos específicamente en los ensayos controlados aleatorios, otras categorías de pruebas pueden arrojar luz sobre la respuesta a la fragilidad. Aquí, consideramos dos fuentes: (1) el examen de las condiciones médicas que se asocian significativamente con la fragilidad; y (2) los estudios observacionales.
Deliberamos sobre dos condiciones médicas que se asocian con altas tasas de fragilidad: la insuficiencia cardíaca y la enfermedad de Parkinson.
Con la insuficiencia cardíaca, una revisión sistemática y un meta-análisis mostraron que la prevalencia global estimada de la fragilidad fue del 44,5% (95% CI: 36,2-52,8%, z = 10,54, p < 0,001) . Del mismo modo, un número sustancial de individuos con la enfermedad de Parkinson se consideraría frágil, ya que esta enfermedad suele afectar a la movilidad.
Dos DBRCTs de adultos con insuficiencia cardíaca encontraron que los antidepresivos no mejoraron la depresión en comparación con el placebo. El estudio Sertraline Against Depression and Heart Disease in Chronic Heart Failure (SADHART-CHF) incluyó 469 sujetos con una edad media de 62 años. A las 12 semanas, no hubo diferencias significativas en las puntuaciones de depresión de la sertralina en comparación con el placebo. Del mismo modo, el ensayo Mortalidad, Morbilidad y Estado de Ánimo en Pacientes con Insuficiencia Cardíaca Deprimidos (MOOD-HF), que incluyó a 372 adultos con una edad media de 62 años, mostró que no había una mejora significativa en la depresión con escitalopram en comparación con placebo.
Examinamos cinco meta-análisis de antidepresivos para la depresión en la enfermedad de Parkinson . Tres de los meta-análisis encontraron evidencia insuficiente para apoyar el uso de antidepresivos para el tratamiento de la depresión con la enfermedad de Parkinson . Dos meta-análisis llegaron a una conclusión diferente y encontraron que los antidepresivos mejoraron significativamente la depresión con la enfermedad de Parkinson, aunque uno de estos meta-análisis incluyó ensayos sin un brazo de placebo y el otro incluyó un estudio que incluyó sujetos sin depresión .
En nuestro meta-análisis, los dos estudios que inscribieron a sujetos con depresión y condiciones médicas concomitantes, igualmente, no mostraron ningún beneficio estadísticamente significativo de los antidepresivos.
Aunque los ensayos aleatorios son la mejor manera de determinar la eficacia de la medicación, los estudios observacionales pueden sugerir asociaciones potenciales. Tres estudios observacionales apoyan la hipótesis de que las personas frágiles pueden responder menos a los antidepresivos en comparación con las no frágiles. Un estudio de cohorte prospectivo y multicéntrico realizado en los Países Bajos con 378 sujetos mayores de 60 años descubrió que la depresión con fragilidad comórbida tenía menos probabilidades de resolverse en comparación con la depresión no acompañada de fragilidad. En ese estudio, los pacientes frágiles alcanzaron la remisión a los dos años con una frecuencia significativamente menor que sus homólogos robustos (55,4% frente al 30,6%, χ2 = 8,3, df = 2, P = .016). Análogamente, en un estudio longitudinal de 189 personas con estado de ánimo deprimido, la remisión era menos probable con niveles más altos de fragilidad física (tasa de riesgo = 0,72, intervalo de confianza del 95% 0,58-0,91, P = .005). Por último, utilizando datos de la Investigación Nórdica sobre el Envejecimiento (NORA), Brown descubrió que la combinación de depresión tardía y fragilidad se asociaba con una mayor probabilidad de malos resultados. En ese estudio, las mujeres mayores deprimidas con fragilidad tenían mayores tasas de mortalidad en comparación con las que eran frágiles pero no estaban deprimidas.
Consideración de los resultados
En nuestro meta-análisis de adultos mayores con depresión, no hubo una respuesta o remisión estadísticamente significativa para los antidepresivos de segunda generación en comparación con el placebo. Nuestros resultados son similares a los de un metanálisis realizado por Tedeschini, que tampoco informó de un efecto significativo del tratamiento con antidepresivos frente a placebo en los mayores de 65 años, aunque los autores advirtieron que este hallazgo estaba limitado por un pequeño número de ensayos (n = 5). En cambio, cuando el metanálisis de Tedeschini empleó un umbral de edad de > 55 años, se encontró un beneficio estadísticamente significativo para los antidepresivos, lo que planteó la posibilidad de que pueda haber una menor respuesta a los antidepresivos en edades avanzadas, según los autores. Con la adición de cuatro ensayos, nuestra revisión se basa en este metanálisis anterior.
Nuestra revisión destaca la ausencia de ensayos clínicos para adultos mayores frágiles con depresión. Los sujetos inscritos en nuestro meta-análisis de adultos mayores no tenían características obvias de fragilidad. Sin embargo, el tratamiento con antidepresivos parece ser común en la población frágil, como lo demuestra la alta tasa de uso de antidepresivos entre los residentes de cuidados a largo plazo, donde hay una alta prevalencia de fragilidad.
Entonces, ¿qué se puede teorizar sobre la respuesta esperada a los antidepresivos para los adultos mayores frágiles con depresión? Si los adultos mayores no frágiles con depresión no muestran respuesta o remisión a los antidepresivos, se esperaría que los adultos frágiles tampoco respondieran. De hecho, los datos preliminares de estudios de cohortes longitudinales implican que los individuos frágiles responden menos favorablemente a los antidepresivos en comparación con los adultos mayores que no son frágiles, lo que podría estar relacionado con varios factores. En primer lugar, aunque la depresión mayor puede coexistir con la fragilidad, existe un solapamiento entre los síntomas de la depresión y las características de la fragilidad, como se ha descrito anteriormente. Un diagnóstico erróneo de depresión con fragilidad puede resultar en una prescripción de antidepresivos para una indicación equivocada. Otra preocupación es que las escalas de depresión utilizadas en los ensayos pueden no ser clínicamente relevantes para aquellos que son frágiles ya que miden características comunes a la fragilidad. Finalmente, en el ámbito clínico, puede ser difícil diferenciar la respuesta a la medicación del placebo, ya que aproximadamente el 40% de los sujetos en el meta-análisis demostraron respuesta al placebo.
La fragilidad se asocia con un mayor potencial de eventos adversos. Como tal, la posibilidad de daño de los antidepresivos justifica una consideración cuidadosa, ya que pueden ser menos tolerados en la fragilidad en comparación con aquellos sin fragilidad. En este meta-análisis de adultos mayores sin fragilidad, el 13% de los sujetos en el brazo de tratamiento se retiraron debido a eventos adversos en comparación con el 5,8% con placebo (NNH = 14), con náuseas reportadas con mayor frecuencia (NNH = 11). Ningún estudio informó sobre la incidencia de la prolongación del Q-Tc y sólo un estudio informó sobre la hiponatremia, ambos efectos adversos conocidos de los antidepresivos . Los ensayos sólo informaron de los resultados a corto plazo, lo que plantea la posibilidad de que los efectos adversos se hayan subestimado . En un estudio de cohorte retrospectivo que siguió a 60.746 adultos mayores con depresión durante una duración media de 5,0 años (SD 3,3) , los eventos adversos fueron más frecuentes con todas las clases de antidepresivos en comparación con ningún antidepresivo, incluyendo la mortalidad, las caídas y las fracturas.
Limitaciones
Esta revisión tiene varias limitaciones. El hecho de centrarse en los adultos mayores de 65 años podría considerarse un límite arbitrario. Sin embargo, los 65 años se aceptan generalmente como una transición a la edad avanzada, y la edad media de los sujetos incluidos en el metanálisis osciló entre 71 y 82 años. En segundo lugar, los riesgos asociados con el tratamiento insuficiente de la depresión de alto riesgo no se consideraron en su totalidad, ya que la mayoría de los estudios excluyeron a las personas con riesgo de suicidio. En tercer lugar, el alto grado de heterogeneidad podría indicar una respuesta variable a los antidepresivos en función de la duración de los síntomas, la gravedad o el número de recurrencias. En cuarto lugar, varios estudios incluyeron adultos mayores con demencia, lo que podría negar los resultados para aquellos sin demencia, un concepto apoyado por una revisión Cochrane, que concluyó que las pruebas disponibles «no proporcionan un fuerte apoyo a la eficacia de los antidepresivos para el tratamiento de la depresión en la demencia». Sin embargo, en nuestro análisis de sensibilidad de los ensayos que excluyeron a los adultos mayores con demencia, no hubo una respuesta o remisión estadísticamente significativa para los antidepresivos en comparación con el placebo. Además, este metanálisis comparó los antidepresivos con el placebo. Un meta-análisis en red podría encontrar una diferencia entre agentes específicos, que no han sido probados en ensayos clínicos cara a cara. Por último, la exploración de cómo los adultos mayores frágiles podrían responder a los antidepresivos es teórica y no se basa en datos de estudios. Por lo tanto, no es posible llegar a conclusiones definitivas. La falta de pruebas para los ancianos frágiles es una llamada a la acción para incluir a los adultos mayores frágiles en los ensayos clínicos, de modo que se puedan desarrollar guías de práctica basadas en la evidencia para esta población.