Abstract
Antecedentes. La metástasis hepática del cáncer de mama es una diseminación hematógena del tumor primario. Sin embargo, puede ser la expresión de una recidiva aislada. La resección quirúrgica es a menudo posible pero controvertida. Métodos. Informamos sobre 29 pacientes femeninas tratadas quirúrgicamente debido a una metástasis hepática aislada de cáncer de mama durante un período de seis años. Antes de la cirugía, todas las metástasis parecían resecables. La metástasis hepática se había diagnosticado 55 (mediana, rango 1-177) meses después de la cirugía primaria. Resultados. Se realizó una resección completa de las metástasis en 21 casos. La estadificación intraoperatoria no confirmó los hallazgos radiológicos preoperatorios en 14 casos, lo que no condujo generalmente a la inoperabilidad. La tasa de supervivencia a un año fue del 86% en los pacientes resecados y del 37,5% en los no resecados. Los factores pronósticos significativos fueron la resección R0, los estadios T y N bajos, así como una histopatología de bajo grado del tumor primario, un menor número de metástasis hepáticas y un mayor intervalo de tiempo entre la cirugía primaria y la aparición de metástasis hepáticas. Conclusiones. La resección completa de las metástasis fue posible en tres cuartas partes de los pacientes. Algunos de los factores estudiados mostraron un valor pronóstico y, por tanto, podrían influir en la indicación de resección en el futuro.
1. Introducción
La metástasis es la causa más común de muerte en pacientes con cáncer . El cáncer de mama podría diseminarse a través del torrente sanguíneo y causar metástasis en el hígado. Estas pueden aparecer simultáneamente o décadas después del tumor primario. Las metástasis son a menudo el único signo de recurrencia del cáncer de mama. Las referencias muestran que entre el 2 y el 12% de las pacientes con cáncer de mama tienen metástasis en el hígado, que, sin embargo, pueden ser aisladas en algunos casos. En los pacientes con metástasis hepáticas colorrectales resecables, la resección quirúrgica es el único enfoque curativo, si se excluye un tumor extrahepático adicional no resecable. Las referencias informan de tasas de supervivencia a 5 años del 30 al 47% en estos pacientes. Por lo tanto, el tratamiento quirúrgico se recomienda en las directrices alemanas S3 para el cáncer colorrectal. Por el contrario, los datos sobre las metástasis hepáticas aisladas en pacientes con cáncer de mama no son tan explícitos.
Después de la publicación del estudio inicial sobre la resección de las metástasis hepáticas no colo-rectales no neuroendocrinas, siguieron innumerables estudios similares. El gran abanico de entidades tumorales, incluyendo pacientes con cáncer de mama, es el denominador común de estos estudios. El cáncer de mama, sin embargo, representa sólo una parte menor de los tumores examinados y se afirma que tiene un pronóstico comparativamente bueno . Las tasas de supervivencia son equivalentes a las de las metástasis colorrectales. Por lo tanto, la consecuencia lógica fue un aumento reciente del número de publicaciones sobre resecciones hepáticas de metástasis aisladas en pacientes con cáncer de mama , en las que, sin embargo, los resultados de las series de casos se limitaron a recopilar, mientras que los probables factores pronósticos sólo se examinaron en algunas ocasiones.
Como se demostró en un estudio anterior, las pacientes con metástasis hepáticas resecables de cánceres ginecológicos se benefician del tratamiento quirúrgico en comparación con las pacientes que tenían metástasis no resecables intraoperatoriamente . El objetivo del presente estudio era comprobar esta ventaja de supervivencia tras la resección de una metástasis hepática aislada en pacientes con cáncer de mama exclusivamente y determinar los factores pre e intraoperatorios que podrían influir en las tasas de supervivencia tras la resección.
2. Pacientes y métodos
Los pacientes tratados durante un período de seis años (de febrero de 2001 a enero de 2007) se extrajeron del banco de datos iniciado de forma prospectiva (Access for Windows; Versión 2002, © Microsoft Corporation, Redmond, WA, EE.UU.) que incluía a todos los pacientes sometidos a cirugía hepática en el Hospital Universitario del Sarre. Durante el periodo de evaluación, se realizaron 29 operaciones en 24 pacientes con metástasis hepáticas aisladas de cáncer de mama. Tres pacientes requirieron dos intervenciones quirúrgicas y una paciente requirió tres. Las pacientes tenían (rango 38-77) años de edad y un índice de masa corporal de (rango 18,2-32,0) kg/m2 en el momento de la cirugía hepática. Los estadios T y N, así como los grados del cáncer primario y el número de metástasis se recopilan en la tabla 1.
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La resecabilidad local parecía ser posible en todas las pacientes a juzgar por los hallazgos preoperatorios en la tomografía computarizada o en la tomografía por resonancia magnética que en parte no se había realizado en nuestra clínica. Se tuvieron en cuenta los criterios preoperatorios habituales, como el tejido parenquimatoso remanente, al menos una vena hepática libre de tumor y la no infiltración del hilio hepático. Se excluyó una recidiva locorregional o una metástasis a distancia adicional mediante una nueva estadificación antes de la cirugía hepática: examen clínico, ecografía y, en ocasiones, mamografía, así como gammagrafía ósea y TC/RM del cerebro y el tórax.
El intervalo medio entre la cirugía primaria y la cirugía hepática fue de 55 (rango 1-177) meses. Sólo dos pacientes tenían una metástasis sincrónica del cáncer de mama. Se observaron metástasis bilobares en ocho casos. Cinco casos tenían una metástasis hepática recurrente y ocho pacientes tenían antecedentes de una recurrencia tumoral locorregional tratada quirúrgicamente. En 26 casos se realizó un tratamiento quimioterapéutico en el pasado. En nuestro grupo de estudio no se inició ningún tratamiento neoadyuvante para reducir el tamaño de la metástasis antes de la cirugía hepática. Sólo se recomendó hormona y/o quimioterapia postoperatoria en los casos paliativos tras la exploración quirúrgica. El tratamiento adyuvante tras la resección hepática fue determinado por el ginecólogo u oncólogo que daba el tratamiento posterior.
La cirugía se realizó con anestesia general y se aplicó tratamiento profiláctico antibiótico perioperatorio. En todos los casos se empleó la ecografía intraoperatoria, además del examen visual y palpatorio del hígado. Se utilizó el pinzamiento vascular selectivo o la maniobra de Pringle para controlar la pérdida de sangre intraoperatoria según los hallazgos intraoperatorios. El tejido parenquimatoso se resecó con un instrumento de disección mientras se ocluían las estructuras vasculares y los conductos biliares. La monitorización postoperatoria en la unidad de cuidados intensivos fue estándar tras la resección hepática.
Todos los cálculos estadísticos se realizaron con el software SAS, versión 9.2 (© SAS Institute Inc., Cary, NC, USA). Las tasas de supervivencia se compararon con la prueba de logrank. El análisis de regresión múltiple se realizó mediante una regresión de Cox. Las tasas de mortalidad de dos grupos en puntos temporales fijos se compararon con la prueba exacta de Fisher. Los resultados de la prueba con valores inferiores a 0,05 se consideraron estadísticamente significativos y los resultados con valores entre 0,05 y 0,10 fueron estadísticamente sólo ligeramente significativos.
3. Resultados
La resección de todas las metástasis fue posible en 21 casos (72%), y la duración media de la cirugía fue de 144 (rango 28-285) minutos. La resección anatómica según los segmentos de Couinaud se realizó en siete casos y la resección atípica en doce. En dos pacientes se empleó una combinación de ambos métodos quirúrgicos. La resección extensa (≥3 segmentos hepáticos) fue necesaria en seis casos. Ocho operaciones terminaron como laparotomías exploratorias debido a metástasis hepáticas no resecables y/o carcinosis peritoneal. Los hallazgos intraoperatorios difieren de los hallazgos radiológicos preoperatorios en 14 casos (48%). Sin embargo, sólo 8 de estos 14 pacientes (57%) tenían tumores no resecables y/o carcinosis peritoneal; en los demás casos, el patrón divergente de la metástasis hepática seguía siendo resecable. La mediana de la pérdida de sangre estimada fue de 200 (rango 50-1500) mL, y siete pacientes requirieron transfusiones de sangre perioperatorias (24%). La media de la estancia postoperatoria fue de 7 (rango 3-29) días. La mortalidad a 30 días y la hospitalaria fueron del 0%. Tras la cirugía se produjo una complicación mayor en forma de fuga biliar y se registraron dos casos de complicaciones menores con infecciones del tracto urinario y colangitis. La histopatología reveló márgenes de resección positivos en tres pacientes.
El seguimiento medio fue de 22 (rango de 2 a 65) meses, incluyendo 12 eventos de muerte de 24 pacientes. La tasa de supervivencia a un año fue del 86% en los pacientes sometidos a resección hepática y del 37,5% en los pacientes estimados intraoperatoriamente como irresecables. Las tasas de supervivencia a dos y cinco años fueron del 81% y el 33%, respectivamente, en los pacientes con resección hepática. La tasa de supervivencia en ambos grupos de pacientes se representa en la figura 1 en forma de gráfico de Kaplan-Meier.
Supervivencia global de los pacientes tras la resección hepática (blanco) y la exploración quirúrgica únicamente (negro).
La mediana de supervivencia fue de 53 meses para los pacientes resecados y de sólo 7,5 meses para los pacientes sin resección. El test logrank mostró una diferencia ligeramente significativa (). Las tasas de supervivencia de ambos subgrupos en comparación no mostraron diferencias significativas después de 6 meses (); después de 12 meses, sin embargo, se registraron tasas de supervivencia más altas y estadísticamente significativas para los pacientes resecados () así como después de 18 y 24 meses ( y , respectivamente), utilizando la prueba exacta de Fisher.
La prueba de logrank demostró que la tasa de supervivencia de la muestra completa dependía de los estadios T () y N () así como de la clasificación histopatológica () del tumor primario. El estadio N y el grado histopatológico también influyeron significativamente en la supervivencia en el subgrupo de pacientes resecados (estadio N: ; grado: ). La recurrencia locorregional previa () y la quimioterapia () no influyeron en las tasas de supervivencia. La edad de las pacientes () y el índice de masa corporal () no fueron factores influyentes significativos. Sin embargo, la prueba de logrank mostró que el intervalo temporal entre la resección del cáncer de mama primario y la resección hepática tenía una tendencia a ser un factor pronóstico significativo ().
La resección R0 () y el número de metástasis () fueron además factores influyentes significativos. Las metástasis bilobares (), la distribución metastásica desviada pero aún resecable intraoperatoriamente () y la extensión de la resección () no mostraron una influencia significativa. Incluso la transfusión de sangre perioperatoria no influyó en la tasa de supervivencia ().
El análisis de regresión múltiple de Cox reveló que la tasa de supervivencia dependía principalmente del grado del cáncer de mama primario (hazard ratio 19,763, ) y ligeramente del número de metástasis determinado preoperatoriamente (hazard ratio 1.503, ), mientras que las demás variables no tuvieron ninguna influencia significativa adicional.
4. Discusión
La resección completa de las metástasis fue posible en tres cuartas partes de nuestras pacientes sin mortalidad y con una baja tasa de morbilidad. El elevado número de exploraciones únicamente quirúrgicas se debió a las metástasis adicionales o a la carcinosis peritoneal encontrada intraoperatoriamente y no conocida por los diagnósticos preoperatorios que condujeron a metástasis no resecables. Este es un fenómeno común en la cirugía hepática; la mayoría de las referencias se limitan a informar sobre la resección de las metástasis hepáticas. El uso consecuente de técnicas de imagen modernas, como la TC multicorte o la RM con contraste, debería ser obligatorio para minimizar el riesgo de la exploración quirúrgica sólo en la actualidad, lo que no era habitual en nuestra población de estudio. En concordancia con nuestros resultados, existe una referencia en la que se afirma una tasa de resección del 66% . En otro estudio, la resección de la metástasis hepática con intención curativa sólo fue posible en nueve de noventa pacientes con cáncer de mama (10%). Sin embargo, esta serie se obtuvo sin una selección preoperatoria de las pacientes adecuadas . La desviación intraoperatoria de la distribución de las metástasis (en el 48% de los casos del presente estudio) no excluye la resecabilidad en general. La resección completa de la metástasis aún era posible en casi la mitad de estos pacientes. Además del uso rutinario de técnicas de imagen actualizadas, debería considerarse la laparoscopia de estadificación combinada con la ecografía intraoperatoria para una mayor reducción del riesgo de exploración quirúrgica sólo en pacientes con metástasis hepáticas de cáncer de mama, como se ha dicho recientemente.
Las tasas de supervivencia a 1, 2 y 5 años del 86%, 81% y 33% en nuestras pacientes resecadas se correlacionan bien con las publicadas sobre metástasis hepáticas tratadas quirúrgicamente en el cáncer de mama para las tasas de supervivencia a 1, 2 y 5 años durante un período de los últimos 20 años: 77-100% , 50-86% , y 9-61% , respectivamente. Las tasas de supervivencia de las metástasis hepáticas del cáncer colorrectal son comparables. La tasa media de supervivencia global en el presente colectivo de pacientes también coincide con la indicada en las referencias sobre resección de metástasis hepáticas en tumores no colo-rectales no neuroendocrinos de 32-45 meses incluyendo los cánceres de mama y de 26-63 meses . Un beneficio postoperatorio tras la resección de la metástasis hepática del cáncer de mama podría reflejarse mejor mediante la supervivencia libre de enfermedad. La falta de este punto final es una limitación del presente estudio debido a los datos incompletos en un análisis retrospectivo. Estudios recientes informaron de tasas medias de supervivencia libre de enfermedad de 14-34 meses con las correspondientes tasas de supervivencia global de 43-58 meses .
La presente serie de pacientes con resección R0 mostró una tasa de supervivencia significativamente mayor en comparación con los pacientes con exploración quirúrgica únicamente. Esto también se observó en estudios sobre tumores no colo-rectales no neuroendocrinos, incluidos los cánceres de mama y el cáncer de mama . En general, esto no es sorprendente debido a las diferentes masas tumorales antes y después de la resección/exploración solamente. Una revisión reciente de la literatura ha mostrado un beneficio de la resección en las metástasis hepáticas del cáncer de mama con una mediana de supervivencia de 38 meses en comparación con 18 meses en pacientes con quimioterapia sola . La mayor limitación de esta revisión consiste en la selección de pacientes también en la población de resección. Todavía falta un estudio prospectivo controlado y aleatorizado sobre este aspecto. En general, el pronóstico de las pacientes con metástasis hepáticas de cáncer de mama, con una mediana de supervivencia de 6 a 14 meses, es malo.
La mediana del intervalo de tiempo entre la cirugía del cáncer de mama primario y la resección de la metástasis hepática fue de 55 meses en nuestras pacientes y, de nuevo, se correlaciona bien con las referencias conocidas que informan de 36-41 meses en pacientes con tumores no colorrectales no neuroendocrinos, incluidos los cánceres de mama, y de 19-75 meses en pacientes con cáncer de mama . El lapso de este intervalo como tal es un factor pronóstico ligeramente significativo en nuestros pacientes de acuerdo con los datos conocidos sobre el cáncer de mama y los tumores no neuroendocrinos no colo-rectales, incluyendo el cáncer de mama y el cáncer colorrectal , a pesar de que este aspecto no se describió en algunas de las referencias citadas anteriormente. De acuerdo, el pronóstico de la recurrencia local en el cáncer de mama también está influenciado por este intervalo de tiempo.
Otros factores significativos que influyen en la tasa de supervivencia en este estudio fueron los estadios T y N del cáncer de mama primario. Sin embargo, los datos sobre los estadios del tumor primario son controvertidos en las referencias . Por un lado, una buena graduación histopatológica del cáncer primario resultó ser estadísticamente el factor de pronóstico más favorable, como se muestra aquí, lo que ya se había observado en los exámenes de recidiva locorregional en el cáncer de mama . Por otro lado, hay referencias en las que se afirma que la graduación del cáncer de mama primario es irrelevante en las metástasis hepáticas.
El estado de los receptores hormonales del cáncer de mama primario parece ser relevante en algunos estudios , mientras que otros autores lo rechazan . Desafortunadamente, no podemos responder a esta pregunta para nuestro grupo de estudio. Nuestros limitados datos en este punto son el resultado del tratamiento del cáncer de mama primario en diferentes instituciones y de un intervalo entre la cirugía primaria y la cirugía hepática de hasta 17 años. Aunque la supervivencia de las pacientes con metástasis hepáticas de cáncer de mama está influenciada por el subtipo de cáncer de mama, siendo la más corta para las pacientes con cáncer de mama triple negativo, el estado del receptor del cáncer de mama primario no es necesariamente el mismo en las metástasis. La conversión de receptores es relativamente infrecuente, pero se produce especialmente en las metástasis hepáticas. Por lo tanto, el estado de los receptores de las pacientes con cáncer de mama que desarrollan metástasis hepáticas no es un buen indicador para seleccionar a las candidatas a la resección hepática. Además, existen diversos patrones de expresión con diferentes fenotipos inmunohistoquímicos en función del lugar de la metástasis del cáncer de mama . Por otro lado, los subtipos biológicos de cáncer de mama tienen tendencia a dar lugar a primeras metástasis a distancia en determinadas localizaciones corporales .
El número de metástasis resultó ser un factor de relevancia pronóstica en nuestro estudio. Los informes sobre la influencia del número y el tamaño de las metástasis son controvertidos . La extensión de la resección y la distribución de las metástasis desviadas intraoperatoriamente no tuvieron relevancia pronóstica en nuestros pacientes si la resección fue posible. Algunas referencias afirman exactamente lo contrario en cuanto a la extensión de la resección en la cirugía colorrectal . La transfusión de sangre perioperatoria no tuvo ninguna importancia pronóstica en nuestro estudio y también en otro estudio.
Si bien los antecedentes de recidiva local no supusieron ninguna diferencia en el pronóstico de nuestros pacientes, de acuerdo con un estudio anterior, también se ha demostrado que son despectivos para el pronóstico. No obstante, existen subgrupos de pacientes con recidiva local del cáncer de mama con un pronóstico más favorable, por lo que es probable que haya una selección de pacientes en el presente estudio. En general, las tasas de supervivencia a 3 y 5 años de las pacientes con recidiva local son del 67 y 42%, respectivamente, y el 57% de estas pacientes desarrollan metástasis . Contrariamente a los resultados de nuestro estudio, la recurrencia de la metástasis hepática se describió como un factor pronóstico negativo anteriormente.
Un problema general en todos los estudios que tratan ese tema es la falta de homogeneidad y los pequeños grupos de estudio que limitan los mensajes fuertes como en nuestros resultados. Las diferentes biologías tumorales de los cánceres subyacentes, los diferentes historiales médicos y los intervalos de tiempo entre el cáncer de mama primario y la metástasis hepática, incluyendo la variación en el tratamiento endocrino precedente, así como la quimioterapia, y los diferentes enfoques quirúrgicos conducen a una inhomogeneidad inevitable. También hay estudios que afirman que la respuesta a la quimioterapia antes de la metastasectomía es el principal factor pronóstico que define un resultado favorable. El porcentaje de pacientes con resecciones R1/2 varía en las referencias. En un estudio con un alto porcentaje de estos pacientes se constató hasta un 33% de recurrencia de la metástasis hepática . El problema mencionado con poblaciones de estudio no homogéneas y pequeñas avanza aún más cuando se tienen en cuenta los tratamientos alternativos como la quimioembolización transarterial y la ablación por radiofrecuencia.
En un debate en curso, el cáncer de mama se suele considerar como una enfermedad sistémica , lo que explica la posición reservada de los ginecólogos y oncólogos respecto a un tratamiento local. Las mejores tasas de supervivencia de pacientes seleccionadas tras la resección de metástasis hepáticas aisladas de cáncer de mama en comparación con la quimioterapia sola recomiendan esta línea de tratamiento. En combinación con el tratamiento adyuvante tras la resección hepática, los resultados son comparables a los encontrados en las metástasis hepáticas del cáncer colorrectal . En este contexto, es importante mencionar que la tasa de supervivencia media de los pacientes con metástasis hepáticas de cáncer de mama es de 6 a 14 meses . Por lo tanto, en nuestra opinión, en los casos de sospecha de recidiva del cáncer de mama, una nueva estadificación debería centrarse en el hígado, teniendo en cuenta que puede esperarse una recidiva del tumor y que podría estar indicado un tratamiento quirúrgico.
Los resultados de este estudio muestran que un grupo seleccionado de pacientes con metástasis hepáticas aisladas de cáncer de mama se beneficia de una resección quirúrgica completa. Este beneficio se obtuvo con una baja tasa de morbilidad y sin mortalidad. Además, se identificaron varios factores pronósticos. Hasta donde sabemos, el grado del cáncer de mama primario se muestra por primera vez como un fuerte factor pronóstico en las metástasis hepáticas aisladas.
5. Conclusión
La resección de las metástasis hepáticas del cáncer de mama es factible y segura en pacientes seleccionadas. Dentro de nuestro grupo de estudio pudimos encontrar varios factores pronósticos pre e intraoperatorios para un resultado favorable. Algunos de ellos son concomitantes y otros contrarios a los expuestos anteriormente, pero lograr la resección R0 es el único factor pronóstico consistente bien documentado. No hay límites específicos en cuanto al número y el tamaño de las metástasis hepáticas del cáncer de mama o las características del cáncer de mama primario que se tienen en cuenta si la resección R0 parece alcanzable. La resección hepática debería formar parte de un tratamiento multimodal de pacientes seleccionadas con metástasis hepáticas de cáncer de mama debido a un mejor resultado en comparación con las pacientes con quimioterapia sola, a pesar de que todavía está pendiente una evaluación prospectiva aleatoria. La hormona y/o la quimioterapia neoadyuvante, así como la adyuvante, deberían discutirse en el marco de una operación planificada para mejorar aún más el resultado.
Conflicto de intereses
Los autores declaran que no hay ningún conflicto de intereses en relación con la publicación de este artículo.
Contribución de los autores
Malte Weinrich y Christel Weiß han contribuido a partes iguales a este trabajo.
Agradecimiento
Los autores agradecen a la Sra. B. Kopp (Departamento de Cirugía General, Visceral, Vascular y Pediátrica, Hospital Universitario del Sarre, Homburg/Saar, Alemania) la actualización del banco de datos del hígado.