Genética de las vías de recompensa
Se ha demostrado que la adicción y la dependencia del alcohol últimamente se ven afectadas por la influencia de los genes. La presencia de dichos genes no confirma si una persona se convertirá en un adicto al alcohol, pero existe una alta correlación entre los portadores de dichos genes y la adicción al alcohol.
Los genes candidatos sugeridos en el desarrollo de la adicción al alcohol están implicados en las vías dopaminérgica, serotoninérgica, GABA y glutamato.
Vía dopaminérgica
En la vía dopaminérgica, uno de estos genes es el receptor de dopamina D2 (DRD2), que codifica un receptor de dopamina.
La dopamina es un importante neurotransmisor que participa en el mecanismo de recompensa en el cerebro y, por lo tanto, influye en el desarrollo y la recaída del EA. Las vías de la dopamina y la serotonina se indican a continuación.
Diagrama que representa las vías de la dopamina (azul) y la serotonina (rojo) en el cerebro junto con las funciones respectivas de cada una
Se clasifica como una catecolamina (una clase de moléculas que sirven como neurotransmisores y hormonas). Es una monoamina (un compuesto que contiene nitrógeno formado a partir del amoníaco mediante la sustitución de uno o más de los átomos de hidrógeno por radicales de hidrocarburo). La dopamina es un precursor (precursora) de la adrenalina y de una molécula estrechamente relacionada, la noradrenalina.
Se ha descubierto que el gen DRD2 del cromosoma 11 (q22-q23) se asocia con un mayor consumo de alcohol a través de mecanismos que implican atribuciones de saliencia de incentivos y craving en pacientes alcohólicos. El DRD2 es un receptor acoplado a la proteína G localizado en las neuronas dopaminérgicas postsinápticas que participa centralmente en las vías mesocorticolímbicas mediadoras de la recompensa. El gen DRD2 codifica dos isoformas molecularmente distintas con funciones diferentes. La señalización a través de los receptores de dopamina D2 gobierna las funciones fisiológicas relacionadas con la locomoción, la producción de hormonas y el abuso de drogas.
Este gen DRD2 presenta polimorfismos de 3 tipos a saber: -141c ins/del; Taq1B; Taq1A. El alelo -141c ins/del y el alelo Taq1A se han relacionado con un mayor riesgo de EA. Con respecto al alelo Taq1A, los pacientes de EA con el alelo DRD2 A (1), se caracterizan por una mayor gravedad de su trastorno en una serie de índices de consumo problemático, en comparación con los pacientes sin este alelo. El polimorfismo Taq1A también se ha implicado en el trastorno de conducta, el fenotipo conductual de impulsividad y el consumo problemático de alcohol/drogas entre los adolescentes. Además, esta variante alélica concreta se ha relacionado con un aumento de la mortalidad durante un periodo de 10 años en individuos con EA. El alelo A1 del DRD2 se asoció significativamente con los antecedentes paternos de alcoholismo (χ2 (1) = 4,66; P = 0,031) y con los antecedentes colaterales masculinos de primer grado de alcoholismo (χ2 (1) = 4,40; P = 0,036). La edad de inicio de los problemas relacionados con el alcohol como principal discriminador entre la EA tipo I y la EA tipo II no parece estar asociada por el polimorfismo Taq1A DRD2. Sin embargo, el alelo A1 del DRD2 puede ser un marcador de alcoholismo familiar masculino, que se ha asociado con la EA de tipo II.
A pesar de su correlación positiva, algunos estudios han producido resultados contradictorios. Un estudio realizado para evaluar la asociación del polimorfismo Taq1A y la EA en la población del sur de la India arrojó resultados negativos. también no encontró ninguna asociación con el polimorfismo Taq1A y la EA entre los mexicano-americanos. Otros estudios que han encontrado una correlación negativa entre el polimorfismo Taq1A y el alcoholismo son los realizados por. Un estudio realizado por encontró resultados contradictorios en cuanto a la frecuencia del alelo Taq1A entre los controles evaluados y no evaluados y los alcohólicos evaluados y no evaluados en un estudio de población compuesto por chinos Han, caucásicos y europeos. La frecuencia alélica de Taq1A de los controles no evaluados era mayor que la de los alcohólicos no evaluados. Sin embargo, la frecuencia alélica de los alcohólicos evaluados era 3 veces superior a la de los controles evaluados. El estudio encontró resultados contradictorios para los sujetos masculinos y femeninos, ya que los sujetos femeninos sólo mostraban EA en base al trastorno del alcohol. En su estudio sobre la dependencia del alcohol en la población polaca se informó de una asociación negativa entre el alelo Taq1A y la EA.
El segundo alelo, -141c ins/del ha producido resultados mucho más contradictorios. Por ejemplo, un estudio realizado en pacientes caucásicos españoles con EA no encontró ninguna asociación con el gen y el resultado del tratamiento de los pacientes con EA. Incluso no encontró ninguna asociación con el alelo – 141c ins/del y los hombres caucásicos con EA. Según ellos, no se pueden aportar pruebas de que en los hombres caucásicos con EA una predisposición genética al alcoholismo junto con las variantes funcionales de los genes DRD2 y DRD3 se asocien con diferencias en la sensibilidad del receptor de la dopamina. Sin embargo, un estudio realizado en una población mexicano-americana había encontrado una correlación significativa entre el polimorfismo -141c ins/del y los pacientes con EA. La frecuencia del genotipo del alelo DRD2 -141C ins/del era significativamente diferente entre los sujetos alcohólicos y los sujetos de control (P = 0,007). Además, un estudio llevado a cabo por obtuvo resultados interesantes. Según ellos, aunque no había diferencias significativas en la frecuencia alélica entre todo el grupo o los subgrupos de alcohólicos y los controles sanos, la variante -141c del DRD2 podría ser un factor de protección contra el desarrollo de síntomas de abstinencia. Sin embargo, también podría ser un factor de riesgo en un subgrupo muy cargado de alcohólicos con antecedentes paternos y abuelos de alcoholismo y podría contribuir a la probabilidad sustancialmente mayor de suicidio en los alcohólicos.
El polimorfismo de un solo nucleótido Taq1B está más cerca de las regiones reguladoras y de codificación estructural (región 5′) del DRD2 y, por tanto, se supone que juega un papel importante en la función del gen. Rara vez se ha investigado su asociación con la EA. Dos estudios llevados a cabo en población mexicano-americana informaron de resultados contradictorios con respecto a la asociación de este polimorfismo con la EA. En el estudio realizado por no se encontró ninguna asociación alélica o genotípica del polimorfismo Taq1B con la EA en los indios del norte, coincidiendo con los hallazgos de los que también informaron de una asociación negativa de Taq1B con la EA en los mexicano-americanos. Sin embargo, en un estudio posterior, el mismo grupo informó de una asociación del polimorfismo Taq1B con la edad temprana de inicio del consumo de alcohol en los mexicano-americanos.
Vía de la serotonina
Aparte de las vías de la dopamina, la adicción al alcohol también se ha sugerido a través de las vías de la serotonina. La serotonina es otro neurotransmisor que se ve afectado por muchas de las drogas de abuso, como la cocaína, las anfetaminas, el LSD y el alcohol. La serotonina es producida por las neuronas de los núcleos del rafe. Las neuronas de los núcleos del rafe se extienden y vierten serotonina en casi todo el cerebro, así como en la médula espinal. La serotonina interviene en muchos procesos cerebrales, como la regulación de la temperatura corporal, el sueño, el estado de ánimo, el apetito y el dolor. Los problemas en la vía de la serotonina pueden provocar un trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de ansiedad y depresión. La serotonina también modula la respuesta conductual a la injusticia. La mayoría de los fármacos utilizados hoy en día para tratar la depresión actúan aumentando los niveles de serotonina en el cerebro. La imagen de abajo, muestra, las regiones del cerebro a las que llega la serotonina.
Diagrama que representa las distintas regiones del cerebro bajo la influencia de la serotonina
Químicamente, la serotonina es un neurotransmisor monoamina, conocido como 5-HT. Es un derivado del triptófano y se encuentra ampliamente en el tracto gastrointestinal, las plaquetas y el SNC. Algunas de las funciones de la serotonina en el SNC son la regulación del estado de ánimo, el apetito, el sueño y la contracción muscular. La serotonina también tiene algunas funciones cognitivas, como la memoria y el aprendizaje. La mayor parte de la serotonina cerebral no se degrada tras su uso, sino que es recogida por las neuronas serotoninérgicas mediante transportadores de serotonina en su superficie celular. Los estudios han revelado que casi el 10% de la variación total de la personalidad relacionada con la ansiedad depende de las variaciones en la descripción de dónde, cuándo y cuántos transportadores de serotonina deben desplegar las neuronas, y se descubrió que el efecto de esta variación interactúa con el entorno en la depresión. La serotonina se libera en el espacio entre las neuronas y se difunde a través de un espacio relativamente amplio (>20 μm) para activar los receptores de 5-HT situados en las dendritas, los cuerpos celulares y las terminales presinápticas de las neuronas adyacentes. La acción serotoninérgica se termina principalmente mediante la captación de 5-HT de la sinapsis. Esto se consigue a través del transportador de monoaminas específico para la 5-HT, el transportador de serotonina (SERT), en la neurona presináptica.
Recientemente se han implicado mutaciones en el gen SERT, comúnmente conocido como región polimórfica ligada al transportador de 5′- hidroxtriptamina (5′-HTTLPR), en casos de alcoholismo. Este gen se encuentra en el cromosoma 17 en 17q11.1-q12. El gen 5′- HTT tiene principalmente dos mutaciones. Una mutación se conoce como el alelo «largo» y la otra mutación se conoce como el alelo «corto». La diferencia entre los dos alelos es que la versión «corta» del alelo tiene una deleción de 44 pb en la región reguladora 5′ del gen. Esta supresión de 44 pb se produce 1 kb aguas arriba del sitio de inicio de la transcripción del gen. Esto se representa a través del siguiente diagrama .
Diagrama que representa la diferencia entre el alelo largo del transportador de 5′-hidroxtriptamina (5-HTT) y el alelo corto del 5-HTT
Un estudio realizado con el objetivo de observar las diferencias en la frecuencia alélica entre los controles no alcohólicos y los pacientes dependientes del alcohol en la población de Yunnan Han. El estudio encontró diferencias significativas en la frecuencia alélica en los pacientes dependientes del alcohol y en los controles no alcohólicos. En (P < 0,05), la proporción de genotipos L/L y L/S fue significativamente menor en el grupo de casos que en el grupo de controles (odds ratio =0,581, P = 0,026). Según el estudio, el polimorfismo 5′-HTTLPR puede estar asociado a los pacientes con EA y el genotipo L/L o L/S puede ser un factor genético responsable de la disminución de la susceptibilidad de la EA en la población de Yunnan Han.
Otro estudio por pretendía observar la disponibilidad de la SERT en pacientes con EA. En el estudio se reclutaron 11 controles sanos y 28 pacientes alcohólicos. La disponibilidad de la SERT se midió in vivo con tomografía computarizada por emisión de fotón único y 2-((2-((dimetil-amino) metil) fenil) tio)-5-yodofenilamina marcada con (123) I en el cerebro medio, el tálamo y el estriado. Además, a cada sujeto se le asignó el genotipo del polimorfismo 5′-HTTLPR. El estudio descubrió que, en comparación con los controles sanos, los pacientes con EA pura tenían una disponibilidad significativamente menor de SERT en el cerebro medio. Los portadores de un alelo L (largo) mostraron una disponibilidad significativamente mayor de SERT en el estriado en comparación con los no portadores de L. El estudio concluye afirmando que los alcohólicos puros pueden tener una menor disponibilidad de SERT en el cerebro medio y que el polimorfismo 5′-HTTLPR puede influir en la disponibilidad de SERT en pacientes con ansiedad, depresión y EA.
De igual modo, en un estudio sobre niños y adolescentes estonios, se encontró una correlación positiva entre el abuso de sustancias entre los adolescentes y el polimorfismo 5′-HTTLPR. En el estudio participaron 583 niños del Estudio de Personalidad, Comportamiento y Salud de los Niños de Estonia, que fueron inscritos a la edad de 9 años y recordados posteriormente a los 15 y 18 años. Según el estudio, el 5′-HTTLPR tenía efectos dependientes de la edad sobre el consumo de alcohol, tabaco y drogas: el consumo de sustancias no difería según el genotipo a los 9 años, pero a los 15 años, los participantes con el genotipo corto (s)/s tenían un mayor consumo de tabaco y a los 18 años eran consumidores más activos de alcohol, drogas y tabaco.
Los hallazgos del equipo dirigido por producen resultados similares. En su estudio, 360 pacientes varones afroamericanos que buscaban tratamiento con diagnósticos de por vida DSM-IV únicos y co-mórbidos de dependencia del alcohol, la cocaína y la heroína y 187 controles varones afroamericanos fueron genotipados para el polimorfismo funcional 5′-HTTLPR triálico en el gen transportador de 5-HT (SLC6A4). El estudio encontró que la baja actividad de 5′-HTTLPR (P = 0,011, OR = 2,5 ) debido a la presencia del alelo corto, era más común en los hombres con dependencia de las drogas del alcohol en comparación con los controles.
Sin embargo, el estudio de produjo resultados bastante contradictorios. En su estudio, los estudiantes universitarios (N = 360; 192 mujeres) informaron por sí mismos sobre los motivos para beber y los acontecimientos vitales negativos durante un máximo de 4 años a través de una encuesta por Internet. Los participantes en el estudio proporcionaron saliva para el genotipado de las variantes trialélicas (LA frente a LG o S) del 5-HTTLPR. El estudio descubrió que, entre los hombres, los individuos con dos alelos de riesgo (LG o S), en comparación con los individuos con el alelo LA/LA, mostraban menores motivos para beber con el fin de alcanzar la meta. Entre las mujeres, los individuos con un alelo de riesgo (LG o S), en comparación con los individuos con el alelo LA/LA, mostraban mayores motivos para beber para mejorar. La asociación entre los cambios anuales en los acontecimientos vitales negativos y los motivos de beber para sobreponerse varió según el genotipo 5-HTTLPR y el género, y fue más fuerte en la dirección positiva para las mujeres con la variante LA/LA. El estudio concluye afirmando que sus resultados no concuerdan con las especulaciones anteriores de que las asociaciones positivas más fuertes entre el estrés vital y el consumo de alcohol entre los individuos con el alelo LG o S son el resultado de un mayor uso del alcohol como método para afrontar el estrés. El estudio continúa añadiendo que se necesita más investigación para entender las diferencias de género en la relación del polimorfismo 5′-HTTLPR con el abuso de sustancias.
De la misma manera, en el estudio realizado por el que pretendía entender el papel del polimorfismo 5′-HTTLPR con el consumo de riesgo de alcohol en la adolescencia, no hubo correlación con los motivos para beber para hacer frente y el polimorfismo 5′-HTTLPR. Sin embargo, el estudio encontró una correlación positiva con los motivos de beber para hacer frente a la situación y el polimorfismo Taq1A del gen DRD2.
Los resultados del mencionado estudio contrastan por tanto con los resultados publicados por los que se encontró una correlación positiva del alelo corto (S) con la conducta de beber en atracón, beber más alcohol por ocasión, así como beber para emborracharse más a menudo.
El gen SERT o SERT, también conocido como SLC6A4 tiene otro polimorfismo en el intrón 2. Por lo tanto, este polimorfismo ha sido denominado apropiadamente como intrón 2 de la serotonina (STin2). Se trata de un número variable de repeticiones en tándem (VNTR) con tres alelos distintos. Estos alelos son de repeticiones de 9 pares de bases, de 10 pares de bases y de 12 pares de bases. La repetición de 9 pares de bases es extremadamente rara y, en los estudios estadísticos, a menudo se agrupa con la repetición de 10 pares de bases.
Recientemente, un estudio encontró una asociación entre el polimorfismo STin2 y el resultado del tratamiento en pacientes con EA. Según el estudio, los portadores del polimorfismo SLC6A4 STin2 12/12 mostraron un mal resultado del tratamiento a los 6 meses (32,8% en el grupo de buen resultado frente al 64,0% en el grupo de mal resultado). Por otro lado, los pacientes con el genotipo 10/10 tuvieron un mejor resultado del tratamiento. El estudio concluye afirmando que el polimorfismo funcional del gen SLC6A4 puede influir en el resultado del tratamiento en los pacientes con EA.
Sin embargo, un estudio posterior no encontró ningún papel del polimorfismo STin2 VNTR en la EA. En el estudio, 165 pacientes con EA, 113 pacientes dependientes de la heroína y 420 controles sanos de una población caucásica española homogénea fueron genotipados utilizando métodos estándar. El estudio descubrió que las frecuencias genotípicas del polimorfismo STin2 VNTR no diferían significativamente entre los tres grupos. El estudio concluye afirmando que sus datos no apoyan un papel de los polimorfismos serotoninérgicos en la EA.
Vía del GABA
El GABA o la GABA es el tercer neurotransmisor cuyo funcionamiento es crítico para entender la genética de la adicción al alcohol. Se sabe desde hace tiempo que el GABA, como neurotransmisor, se ve afectado por el consumo de alcohol. Recientemente, dos subtipos del receptor GABA han salido a la luz por mostrar lo que posiblemente sea una predisposición genética a la adicción al alcohol. Estos dos subtipos son el receptor GABA A α1 (GABRA1) y el receptor GABA A α6 (GABRA6). El gen que codifica el GABRA1 está localizado en el cromosoma 5 en 5q34-35 mientras que el gen que codifica el GABRA6 está localizado en el mismo cromosoma en 5q34. Según un estudio realizado por, se encontró una correlación significativa con el genotipo GABRA1 y el Estudio Colaborativo de la Genética del Alcoholismo (COGA) AD, el historial de desmayos, la edad de la primera embriaguez, así como el nivel de respuesta al alcohol. El estudio concluye afirmando que los esfuerzos para caracterizar las contribuciones genéticas a la EA pueden beneficiarse examinando los comportamientos relacionados con el alcohol además de la EA clínica.
Además, un estudio sobre población coreana por encontró una asociación positiva entre el alcoholismo y los receptores GABRA1 y GABRA6. Según los investigadores, los polimorfismos genéticos del gen de los receptores GABAA α1 y GABAA α6 pueden estar asociados con el desarrollo del alcoholismo y que el genotipo GG del gen de los receptores GABAA α1 desempeña un papel vital en el desarrollo del inicio temprano y del tipo grave de alcoholismo.
Otro estudio sobre la población Han de Taiwán encontró resultados similares. En el estudio realizado por se descubrió que los genes GABRA6 y GABRA1 son responsables de la susceptibilidad al alcohol en los Han y ejercen sus influencias genéticas de forma algo dominante y sinérgica.
Sin embargo, no todos los estudios han arrojado resultados favorables. En un estudio realizado por, que examinó los datos recogidos de un gran número de familias alcohólicas multiplexadas en el marco del COGA, no se encontró ninguna asociación entre los marcadores GABRA1 y GABRA6 y la EA. Del mismo modo, otro estudio realizado por no encontró ninguna asociación entre los genes que codifican el GABRA1 y el GABRA6 con el alcoholismo.
Vía del glutamato
La cuarta vía que nos interesa y es de interés para la adicción al alcohol es la vía del glutamato. Se han realizado algunos estudios sobre la implicación de esta vía en el proceso de adicción al alcohol. Según un estudio publicado por la dependencia física, que se refiere a la tolerancia farmacológica inducida por la ingesta crónica de alcohol, da lugar al síndrome de abstinencia alcohólica y se apoya neurobiológicamente en el desequilibrio entre la neurotransmisión GABA y glutamato-NMDA.
Además, uno de los últimos estudios sobre esta vía encontró una asociación entre un polimorfismo en el promotor de un gen de la subunidad del receptor de glutamato y el alcoholismo. El estudio fue realizado por y el estudio encontró que los alelos cortos eran significativamente menos frecuentes entre los sujetos con EA. El estudio concluye afirmando que era la 1ª vez que se encontraba tal asociación con el polimorfismo indicado y la EA.