Ensayos clínicos – eficacia
Con el fin de identificar la literatura primaria publicada que estudia la formulación ER en el trastorno bipolar realizamos una búsqueda en Ovid Medline. Nuestros términos de búsqueda incluyeron trastorno bipolar, manía, depresión, divalproex de liberación prolongada, divalproex de liberación retardada, divalproex y esquizofrenia. No se incluyó ninguna información que no estuviera publicada en forma de literatura primaria, por lo que cualquier «dato en el archivo» de Abbott Laboratories que no esté publicado no se incluye en esta revisión. Nuestra búsqueda arrojó un pequeño número de ensayos clínicos que informan sobre el uso de divalproex de liberación prolongada en el trastorno bipolar. Tres de los ensayos son de etiqueta abierta con una inscripción en el estudio que oscila entre 10 y 55 pacientes. Los otros tres conjuntos de datos incluidos fueron publicados como «Cartas al Editor», pero se incluyeron para completar la discusión. Se incluyó un estudio adicional que examinó el uso de divalproex de liberación prolongada para la estabilización del estado de ánimo y el aumento de los antipsicóticos en la esquizofrenia.
El primer ensayo discutido es un estudio abierto de siete días que evalúa la eficacia y la seguridad de la conversión de pacientes psiquiátricos de DR a ER (Horne y Cunanan 2003). La mayoría de los participantes tenían un diagnóstico de trastorno bipolar o depresión mayor, el 36% y el 27% respectivamente. Otros diagnósticos psiquiátricos incluían la esquizofrenia y el trastorno esquizoafectivo. Un total de 55 pacientes fueron incluidos en la conversión, 75% pacientes ambulatorios y 25% pacientes hospitalizados por síntomas agudos. Los participantes habían sido tratados con RD desde hace 2 días hasta >4 años en dosis de 500 a 5.000 mg/día. Se describieron los medicamentos concomitantes e incluyeron agentes como antipsicóticos, antidepresivos y ansiolíticos.
Después de las mediciones basales de las concentraciones de ácido valproico en plasma, los participantes en el estudio fueron cambiados a ER en una dosis igual a su dosis diaria total de DR. El control terapéutico posterior incluyó la evaluación de las concentraciones plasmáticas de ácido valproico que se obtuvieron entre 10 y 12 horas después de la última dosis en los días 3, 5 y 7 del estudio. Más de la mitad de los pacientes del estudio (58%) experimentaron un aumento de la concentración plasmática de ácido valproico al pasar de la forma farmacéutica DR a la ER. En todos los casos, excepto en tres, las concentraciones plasmáticas se mantuvieron dentro del rango terapéutico de 50-125 μg/mL. En dos de los casos, los niveles plasmáticos aumentaron tras el inicio de la forma farmacéutica ER sin signos de toxicidad y volvieron a los valores dentro del rango terapéutico con la reducción de la dosis. En el tercer caso, el nivel de ácido valproico en suero del paciente disminuyó por debajo del límite inferior de la normalidad pero aumentó tras la titulación de la dosis.
La eficacia se evaluó con la Escala de Síndrome Positivo y Negativo (PANSS) al inicio y al final. Tras el análisis de la población total de pacientes, se observó una mejora estadísticamente significativa en la puntuación total media de la PANSS, en la subescala positiva y en la subescala de psicopatología general desde el inicio hasta el final. Las puntuaciones totales medias de la PANSS al inicio fueron de 71,5 ± 21,4, con un cambio medio de -4,3 ± 11,1 al final. Aunque se apreció un cambio estadístico, el impacto clínico de la mejora fue probablemente pequeño.
Los acontecimientos adversos se evaluaron con la Escala de Calificación de Efectos Secundarios Udvalg for Kliniske Undersogelser (UKU). Los pacientes informaron de una disminución en el número y la gravedad de los efectos adversos en el punto final. Tras el cese del estudio, 54 de los 55 participantes optaron por continuar el tratamiento con la formulación ER.
La potencia estadística no se discutió en el diseño del estudio. Esta característica del diseño se convierte en un problema menor para las medidas de resultado en las que se observa una mejora estadística. En general, la conversión de DR a ER en esta población psiquiátrica de pacientes internos y externos no se asoció con el deterioro del estado mental. Además, se apreció una reducción tanto de la incidencia como de la gravedad de los efectos adversos con la formulación de la dosis de ER, lo que se cree que es el resultado de unas concentraciones máximas más bajas.
Un segundo estudio publicado, de etiqueta abierta, destacó la conversión de DR a ER en diez sujetos durante un periodo de cuatro semanas (Stoner et al 2004). Los sujetos se consideraron elegibles si habían estado tomando RD al menos 8 semanas y se consideraban «estables» en las dos semanas anteriores a la inscripción en el estudio. También se requería que los sujetos estuvieran experimentando dos eventos adversos «leves» o un evento adverso «moderado» que se considerara un efecto secundario potencial de la RD. Todos los sujetos utilizaban RD para los síntomas relacionados con el estado de ánimo o el comportamiento, y la mayoría estaban diagnosticados de esquizofrenia, trastorno bipolar o trastorno esquizoafectivo de tipo bipolar. Además, ocho sujetos tenían antecedentes de abuso de sustancias.
Siete de los diez sujetos fueron convertidos en una base igual de miligramos por miligramos, mientras que los otros tres recibieron un aumento de la dosis de 250 mg a 500 mg, ya que en el momento del estudio sólo se disponía de comprimidos ER de 500 mg. La dosis media de DR al inicio del estudio fue de 2.475 ± 1.010 mg/día, con una dosis media de ER ligeramente superior observada al final del estudio, 2.550 ± 985 mg/día. El grupo de estudio incluía seis hombres y cuatro mujeres con una edad media de 39,4 años y una duración media de la enfermedad mental de 21,4 años. Los sujetos fueron diagnosticados principalmente de esquizofrenia (n = 4), trastorno bipolar (n = 2) y trastorno esquizoafectivo (n = 2). Ocho sujetos tenían un historial de abuso de sustancias.
La medida de resultado principal en este estudio fue la Escala de Calificación Psiquiátrica Breve (BPRS) de 18 ítems, seleccionada para identificar cualquier cambio en los síntomas psiquiátricos, conductuales o relacionados con el estado de ánimo. La BPRS se completó al inicio y luego en los días 7, 14, 21 y 28. Los resultados de este estudio demostraron que los sujetos mantuvieron la estabilidad psiquiátrica y del estado de ánimo. De particular interés, no se apreciaron cambios significativos en las puntuaciones semanales de la BPRS, aunque numéricamente las puntuaciones medias mejoraron desde la línea de base (29,10 ± 6,28) hasta el punto final (26,5 ± 7,14, p = 0,208). Ningún elemento individual de la BPRS mostró un cambio estadísticamente significativo, sin embargo, una tendencia sugirió una disminución de las quejas somáticas (p = 0,057).
Se recogieron las concentraciones séricas de ácido valproico a las siete horas después de la dosis en los días 14 y 28. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en las concentraciones séricas de ácido valproico en la línea de base del RD (90,5 ± 29,11 μg/mL) y en las concentraciones séricas de ácido valproico ER a las 11 horas después de la dosis del «Día 28» (95,50 ± 13,68; p = 0,493). Los parámetros de control adicionales incluyeron la evaluación de los cambios de peso y la recogida de pruebas hematológicas, renales, hepáticas, de electrolitos, de lípidos y de glucosa al inicio y al final del estudio. No se observaron cambios significativos en el peso entre el inicio y el final del estudio. La monitorización de la química sérica mostró descensos estadísticamente significativos en el colesterol LDL y el potasio, aunque el descenso del potasio no fue clínicamente significativo. No se observaron cambios significativos en el recuento de plaquetas durante el transcurso del estudio. La evaluación de la tolerabilidad y los acontecimientos adversos se midió mediante la Evaluación Sistemática de los Efectos Emergentes del Tratamiento (SAFTEE) al inicio del estudio y luego en los días 7, 14, 21 y 28. Los resultados de la SAFTEE mostraron reducciones estadísticamente significativas en las quejas de sedación, molestias estomacales y abdominales, y temblores desde el inicio hasta el punto final del estudio. Este estudio estuvo limitado por el pequeño tamaño de la muestra y la inclusión de sólo pacientes estables, lo que no permitió la aplicación clínica de los hallazgos de la ER a la fase aguda del tratamiento. Además, los sujetos del estudio mostraron una amplia variación de diagnósticos del Eje I, no limitándose al trastorno bipolar. A pesar de estas limitaciones, este estudio proporciona cierto nivel de evidencia de que la ER puede utilizarse en lugar de la DR para ayudar a mantener la estabilidad psiquiátrica.
Un tercer estudio abierto de seis días fue diseñado para comparar la conversión de sujetos estables bipolares I o II o esquizoafectivos (n = 12) de la formulación DR a la ER (Centorrino et al 2003). Al entrar en el estudio, los sujetos debían tener niveles basales de ácido valproico en suero dentro del intervalo terapéutico de 50-120 μg/mL y debían haber estado recibiendo dosis estables de medicamentos durante al menos cuatro semanas antes del inicio del estudio.
Los participantes fueron cambiados a ER con el objetivo de mantener estables las concentraciones séricas de ácido valproico. Como la formulación ER sólo estaba disponible en la forma de dosificación de comprimidos de 500 mg en el momento del estudio, las dosis se redondearon a los 500 mg/día más cercanos. Los niveles de ácido valproico en suero se recogieron al inicio, el día 7, la semana 6 y una semana después de un ajuste de la medicación. En esta cohorte de pacientes, se observó que las dosis de ER debían ser un 20,7% más altas que las dosis anteriores de DR para mantener los niveles de ácido valproico en suero, un hallazgo consistente con el etiquetado del envase de ER.
Se evaluaron numerosas medidas de eficacia al inicio y semanalmente a partir de entonces e incluyeron la Escala de Calificación de Manía de Young (YMRS), la Escala de Calificación de Depresión de Hamilton de 17 ítems (HAM-D 17), la Impresión Clínica Global de la gravedad (CGI-S) y la mejora (CGI-I), la Escala de Evaluación Global del Funcionamiento (GAF) y la Escala de Calificación Psiquiátrica Breve de 17 ítems (BPRS). La puntuación media inicial de la YMRS fue de 3,00 ± 3,86 y al final aumentó a 3,42 ± 2,53. La puntuación media inicial de la HAM-D 17 fue de 11,2 ± 9,3 y al final la media mejoró a 7,67 ± 6,97. La puntuación media del CGI de gravedad al inicio fue de 2,58 ± 0,79 y al final fue de 2,75 ± 0,65. La puntuación media del GAF al inicio fue de 68,3 ± 6,2 y al final mejoró marginalmente con un valor de 69,2 ± 6,0. La puntuación media del BPRS al inicio fue de 39,8 ± 10,2 y al final fue de 37,8 ± 7,82. Ninguno de los cambios observados se consideró significativo en lo que respecta a la estabilidad psiquiátrica.
La tolerabilidad se evaluó utilizando la Escala de Calificación de Efectos Secundarios de la UKU para los efectos adversos. Los efectos adversos notificados con más frecuencia, tanto al inicio como al final del estudio, fueron la falta de concentración, la fatiga, la depresión y la disminución de la salivación. El único efecto adverso estadísticamente significativo que se observó con mayor frecuencia con la forma farmacéutica ER en comparación con la DR fue un aumento de la poliuria-polidipsia. Todos los participantes eligieron continuar el tratamiento con la formulación de dosis ER al finalizar el estudio. Este estudio tampoco estuvo exento de limitaciones, sobre todo el pequeño tamaño de la muestra y la inclusión de sólo pacientes estables.
Tres pequeños estudios que se han publicado como «Carta a los Editores» son útiles para informar de las conversiones de formulaciones de dosificación de DR a ER en pacientes psiquiátricos ambulatorios (Longo 2005; Minirth y Veal 2005; Jackson et al 2006). En el primero de estos estudios, un pequeño ensayo piloto abierto de 12 semanas examinó a pacientes ambulatorios diagnosticados de trastorno bipolar I o II o de trastorno esquizoafectivo (Longo 2005). Los pacientes descritos en este estudio estaban siendo tratados con la formulación DR, pero informaban de acontecimientos adversos asociados. La conversión de dosis se llevó a cabo de acuerdo con el etiquetado del envase, que recomienda un aumento de dosis de hasta el 20% al pasar de DR a ER. No se permitieron cambios de medicación adicionales durante el período de observación de 12 semanas. Las medidas de resultado primarias fueron la Escala de Impresión Clínica Global (CGI) y las escalas de Evaluación Global del Funcionamiento (GAF).
De acuerdo con estas medidas de resultado, se consideró que 9 de 10 pacientes no mostraron ningún cambio o una ligera mejora en sus síntomas, mientras que 5 de 10 informaron de mejoras en los acontecimientos adversos. Se recogieron las puntuaciones de la evaluación psicométrica basal, la información sobre la dosificación, la duración del tratamiento previo y los parámetros de monitorización de fármacos terapéuticos, pero no se informó de ninguno de los valores. Este estudio tiene varias limitaciones, pero proporciona cierta información sobre la experiencia práctica en la conversión de pacientes.
La segunda de las publicaciones de la «Carta al Editor» describía una revisión retrospectiva de gráficos que se centraba en la evaluación de la eficacia, la tolerabilidad y el impacto en la adherencia cuando se cambiaba a los pacientes de RD a RE (Minirth y Veal 2005). Se incluyeron pacientes psiquiátricos, incluidos los diagnosticados de trastorno bipolar de tipo I y II. Los participantes elegibles para la inscripción tenían que haber estado tomando DR durante al menos tres meses antes del cambio.
Los pacientes fueron evaluados utilizando la escala CGI-S el día del cambio de DR a ER y de nuevo durante la visita de seguimiento. Las evaluaciones secundarias adicionales que se evaluaron al inicio y al final incluyeron el informe de autoevaluación de los síntomas y la revisión de las notas del médico en relación con la sintomatología del paciente.
El estudio se realizó en un único centro de estudio e incluyó los registros de 32 pacientes. Las dosis de divalproex sódico DR oscilaron entre 125 y 1.000 mg/día y, tras el cambio de miligramo por miligramo, los pacientes se mantuvieron con 500-2000 mg/día de ER.
Aunque este informe sugiere una mejora clínica, la capacidad de evaluar críticamente el estudio está limitada por la falta de datos que muestren las puntuaciones iniciales y finales para las medidas de resultado. La monitorización del fármaco terapéutico, en particular los niveles de ácido valproico en suero, no se mencionaron en el diseño del estudio y no se informaron. La adherencia, una de las medidas de resultado secundarias, fue calificada por el paciente y evaluada mediante una entrevista telefónica realizada por los calificadores. No se realizó un análisis estadístico de los datos recogidos.
La tercera «Carta al Editor» describió brevemente la conversión de 52 pacientes estabilizados en RD que fueron convertidos en igualdad de condiciones miligramo por miligramo a la formulación ER durante un máximo de 24 semanas (Jackson et al 2006). Las medidas de evaluación psicométrica incluyeron la HAM-D 21 (escala de 21 ítems) y la YMRS. Utilizando el método estadístico de análisis de medidas repetidas, se observó una mejora estadísticamente significativa desde el momento de la conversión hasta el punto final del estudio tanto con la HAM-D 21 como con la YMRS. No se identificaron cambios significativos en los valores de laboratorio del control terapéutico de medicamentos y, en general, los pacientes informaron de una mejor tolerabilidad de la formulación de RE.
El uso de RE en el tratamiento de los síntomas psiquiátricos no se ha limitado únicamente al trastorno bipolar. Un estudio de conversión de DR a ER de 4 semanas de duración incluyó a treinta pacientes diagnosticados de esquizofrenia (Citrome, Tremeau et al 2004). Para ser incluidos en el estudio, los pacientes debían estar en una dosis estable (de 1.000 a 3.000 mg/día) de DR durante al menos 4 semanas. Los pacientes se convirtieron en una proporción de 1:1 mg (n = 12) de RD a RE si la concentración sérica basal de valproato era ⩾85 μg/mL y en una proporción de 1:1,2 mg (n = 18) de RD a RE si la concentración sérica basal de valproato era <85 μg/mL. La dosificación requirió el uso de incrementos de 500 mg debido a la falta de disponibilidad del comprimido de 250 mg en el momento del estudio. La BPRS fue la medida de resultado primaria y los efectos secundarios se evaluaron con la escala de calificación de efectos secundarios de la UKU.
Veintisiete de 30 pacientes completaron el estudio de 4 semanas. La puntuación total media del BPRS al inicio del estudio fue de 37,9 ± 9,2 (n = 30) y la puntuación media del BPRS al final fue de 35,7 ± 11,2 (n = 29), produciendo una reducción media significativa de 2,3 ± 5,4 puntos (p = 0,0322). Se observó una mejora significativa en el grupo de conversión 1:1 mg (p = 0,0561), pero no en el grupo 1:1,2 mg (p = 0,2223). Las puntuaciones medias de la UKU también mostraron una mejora significativa, pasando de una media de 8,8 ± 6,7 (n = 29) al inicio a 7,5 ± 5,8 (n = 28) al final, aunque para los pacientes con puntuaciones evaluables al inicio y al final el cambio medio fue una reducción de 2.2 ± 4,1 (n = 27, p = 0,0111).
La dosis media de DR al inicio del estudio fue de 1.592 mg ± 498 mg/día, lo que produjo una concentración media de valproato en la línea de base (12 horas después de la dosis) de 80,1 ± 20,4 μg/mL. La dosis de ER en el punto final del estudio fue de 1.950 mg ± 592 mg/día, lo que produjo una concentración mínima media (24 horas después de la dosis) de 73,1 ± 24,2 μg/mL. El grupo de conversión de 1:1 mg produjo niveles mínimos que fueron significativamente más bajos en el punto final en comparación con los niveles iniciales (p = 0,0006), aunque la diferencia en los niveles iniciales y finales para el grupo de conversión de 1:1,2 no lo fueron (p = 0,7102).
La conversión de DR a ER no se asoció con ningún informe de descompensación psiquiátrica. Aunque se observó que la BPRS mejoró en todo el grupo, la pequeña reducción no debe interpretarse como más eficaz, ya que este estudio está limitado por ser de etiqueta abierta, por el pequeño tamaño de la muestra y por la corta duración, y la mejora real fue sólo una reducción del 6% en la puntuación total de la BPRS. La mejora de las puntuaciones de la UKU es coherente con otros informes sobre la mejora de la tolerabilidad asociada a la formulación ER.