Mecanismos de resistencia a los antibióticos en las bacterias
Los numerosos mecanismos que presentan las bacterias para protegerse de los antibióticos pueden clasificarse en cuatro tipos básicos (fig (fig1).1). La modificación de los antibióticos es el más conocido: las bacterias resistentes conservan la misma diana sensible que las cepas sensibles a los antibióticos, pero se impide que el antibiótico llegue a ella. Esto ocurre, por ejemplo, con las β lactamasas: la β lactamasa escinde enzimáticamente el anillo de cuatro miembros de la β lactama, haciendo que el antibiótico quede inactivo. Se han descrito más de 200 tipos de β lactamasas (tabla). La mayoría de las β lactamasas actúan en cierto grado tanto contra las penicilinas como contra las cefalosporinas; otras son más específicas: las cefalosporinasas (por ejemplo, la enzima AmpC que se encuentra en Enterobacter spp) o las penicilinasas (por ejemplo, la penicilinasa de Staphylococcus aureus). Las β-lactamasas están muy extendidas entre muchas especies bacterianas (tanto grampositivas como gramnegativas) y presentan diversos grados de inhibición por parte de los inhibidores de β-lactamasas, como el ácido clavulánico.1
Cuatro mecanismos bioquímicos principales de resistencia a los antibióticos
Algunas bacterias resistentes a los antibióticos protegen el objetivo de la acción antibiótica impidiendo que el antibiótico entre en la célula o bombeándolo más rápido de lo que puede entrar (más bien como una bomba de achique en un barco). β Los antibióticos lactámicos en las bacterias Gram negativas acceden a la célula que depende del antibiótico, a través de una proteína de membrana hueca llena de agua conocida como porina (fig (fig2).2). En el caso de Pseudomonas aeruginosa resistente al imipenem, la falta de la porina específica D2 confiere resistencia, ya que el imipenem no puede penetrar en la célula. Este mecanismo también se observa en la resistencia de bajo nivel a las fluoroquinolonas y los aminoglucósidos. El aumento del eflujo a través de una bomba de transporte que requiere energía es un mecanismo bien reconocido de resistencia a las tetraciclinas y está codificado por una amplia gama de genes relacionados, como el tet(A), que se han distribuido en las enterobacterias.2
Interacción de los antibióticos β lactámicos con las bacterias Gram positivas y Gram negativas
Las alteraciones en el lugar de acción primario pueden significar que el antibiótico penetra en la célula y alcanza el lugar de destino, pero es incapaz de inhibir la actividad del mismo debido a cambios estructurales en la molécula. Se considera que los enterococos son intrínsecamente resistentes a las cefalosporinas porque las enzimas responsables de la síntesis de la pared celular (producción del polímero peptidoglicano) -conocidas como proteínas de unión a la penicilina- tienen una baja afinidad por ellas y, por tanto, no se inhiben. La mayoría de las cepas de Streptococcus pneumoniae son muy sensibles tanto a las penicilinas como a las cefalosporinas, pero pueden adquirir ADN de otras bacterias, lo que cambia la enzima de modo que desarrollan una baja afinidad por las penicilinas y, por tanto, se vuelven resistentes a la inhibición por las penicilinas.3 La enzima alterada sigue sintetizando peptidoglicano, pero ahora tiene una estructura diferente.4 Los mutantes de Streptococcus pyogenes que son resistentes a la penicilina y expresan proteínas de unión a la penicilina alteradas pueden seleccionarse en el laboratorio, pero no se han visto en pacientes, posiblemente porque la pared celular ya no puede unirse a la proteína M antifagocítica.
El último mecanismo por el que las bacterias pueden protegerse de los antibióticos es la producción de una diana alternativa (normalmente una enzima) que es resistente a la inhibición por el antibiótico mientras sigue produciendo la diana sensible original. Esto permite a las bacterias sobrevivir frente a la selección: la enzima alternativa «evita» el efecto del antibiótico. El ejemplo más conocido de este mecanismo es probablemente la proteína alternativa de unión a la penicilina (PBP2a), que se produce además de las proteínas «normales» de unión a la penicilina por el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM). La proteína está codificada por el gen mecA, y como la PBP2a no es inhibida por antibióticos como la flucloxacilina, la célula sigue sintetizando peptidoglicano y, por lo tanto, tiene una pared celular estructuralmente sólida.5 La aparición en 1987 de enterococos resistentes a la vancomicina ha suscitado mucho interés porque los genes implicados pueden transferirse a S aureus y, por lo tanto, esto puede dar lugar teóricamente a un SARM resistente a la vancomicina. El mecanismo también representa una variante del mecanismo de resistencia a la diana alternativa.6 En los enterococos sensibles a la vancomicina, la diana normal de la vancomicina es un precursor de la pared celular que contiene un pentapéptido que tiene una terminación d-alanina-d-alanina, a la que se une la vancomicina, impidiendo la posterior síntesis de la pared celular. Sin embargo, si un enterococo adquiere el grupo de genes vanA, ahora puede fabricar un precursor de la pared celular alternativo que termina en d-alanina-d-lactato, al que no se une la vancomicina.