El primer puesto en nuestra tarjeta de puntuación anual que actualiza los 50 mejores productores de ventas de medicamentos en la biofarmacia mundial -ahora en su 19ª iteración- se mantuvo sin cambios por cuarto año consecutivo (Pfizer, por favor, dé un paso adelante). Sin embargo, la disputa de posiciones por debajo, curiosamente, experimentó su cuota de movimiento en comparación con los últimos años. Estas maniobras pueden deberse a factores como la diversificación del negocio, la protección de patentes aún bien arraigada, la ampliación de las indicaciones de las terapias más populares, la búsqueda de carteras y proyectos más específicos y las dificultades para mantener la cuota de mercado de los medicamentos que antes eran novedosos, incluso los «primeros» curativos.
O tal vez la modesta remodelación sea una pequeña señal de los grandes cambios que se avecinan para las empresas biofarmacéuticas y sanitarias: cambios en la estrategia operativa y avances en la ciencia y la tecnología médicas que aún están demasiado lejos en el horizonte para manifestarse de forma significativa en la producción comercial de las grandes farmacéuticas y biotecnológicas.
En los datos proporcionados de nuevo en asociación con la empresa de inteligencia de mercado de ciencias de la vida Evaluate Ltd, Pfizer ocupó el primer lugar en ingresos por medicamentos recetados en 2018, con un total de 45.300 millones de dólares (véase la explicación de cómo se calcularon los listados en la parte inferior de la tabla siguiente). En particular, para Pfizer, las ventas del fármaco contra el cáncer de mama Ibrance, que en abril obtuvo la aprobación de la FDA para los hombres con cáncer de mama metastásico HR+, HER2, se dispararon un 31,7% el año pasado con respecto a las cifras de todo el año 2017. Se espera que la cartera de oncología de Pfizer, junto con Eliquis y los biosimilares de la compañía, impulsen el crecimiento de los beneficios a corto plazo del gigante farmacéutico. El año pasado, Eliquis superó a la warfarina y se convirtió en el líder del mercado estadounidense de anticoagulantes orales.
Roche y Novartis intercambiaron el segundo y tercer puesto en la última clasificación, y Roche superó a Novartis con un aumento del 6,8% en las ventas de medicamentos. Roche también fue la empresa que más gastó en I+D, con una inversión de 9.800 millones de dólares. Herceptin sigue siendo el medicamento más vendido de Roche, pero su patente ha expirado y, según un informe de Reuters, las ventas del fármaco cayeron un 16% en Europa el año pasado, y este año se avecina una posible competencia en EE.UU. con los biosimilares de Celltrion y Teva, Pfizer y Mylan. Si el acuerdo se lleva a cabo, Roche añadirá activos de ventas y de desarrollo a través de su adquisición en febrero de Spark Therapeutics por 4.800 millones de dólares (al cierre de esta edición, la oferta estaba en su segundo periodo de extensión). A finales de 2017, Spark obtuvo la aprobación de Luxturna, la primera terapia génica dirigida de la historia, que trata la ceguera hereditaria de la retina. Spark también se centra en las terapias génicas para la hemofilia, las enfermedades de almacenamiento lisosómico y los trastornos neurodegenerativos.
Novartis, que registró un aumento del 3,8% en los ingresos por medicamentos en nuestra lista, ha recibido mucha atención reciente en torno a su propio producto de terapia génica, Zolgensma, aprobado por la FDA a finales del mes pasado para tratar a niños menores de dos años con atrofia muscular espinal, una enfermedad potencialmente mortal. El precio de la infusión única de Novartis es de 2,1 millones de dólares, un precio que ha llamado la atención y que ilustra las nuevas dificultades que plantean las terapias génicas en general para los sistemas sanitarios y los pagadores, así como para el gobierno y los reguladores, a la hora de decidir cómo cubrir y financiar estos productos (véase el informe de nuestro corresponsal en Washington aquí). Tras considerar en un primer momento que Zolgensma no era rentable al precio de 2,1 millones de dólares, el Instituto de Revisión Clínica y Económica (ICER) cambió de rumbo el mes pasado basándose en la revisión de nuevos datos y planes de pago basados en el valor. Según los informes publicados, Novartis afirma que tiene una amplia capacidad de fabricación para satisfacer las demandas de lanzamiento de Zolgensma. Los obstáculos de producción contribuyeron a un lanzamiento más lento de la terapia celular Kymriah de Novartis, el primer medicamento CAR-T del mundo, que obtuvo su primera aprobación en agosto de 2017. Kymriah se dirige a la leucemia linfoblástica aguda (LLA).
Con menos fanfarria que la oleada de CAR-T, pero quizás con mayor potencial de éxito a corto plazo, Novartis obtuvo el mes pasado la autorización reglamentaria para Piqray, el primer fármaco diseñado específicamente para pacientes con cáncer de mama HR+/HER2- con una mutación PIK3CA. También es el primer fármaco nuevo aprobado en el marco del programa piloto de revisión oncológica en tiempo real de la FDA. El pilar Gilenya generó 3.300 millones de dólares en ventas en 2018, pero los informes afirman que el fármaco dermatológico Cosentyx eclipsó a Gilenya en el primer trimestre de este año para convertirse en el producto más vendido de Novartis.
La filosofía de la compañía ha sido no depender de uno o dos tratamientos para impulsar el crecimiento, sino anclar los activos farmacológicos a través de seis áreas terapéuticas (en informes recientes, Novartis afirma tener 25 candidatos blockbuster en la clínica). Las predicciones publicadas por Yahoo y FiercePharma dicen que Novartis será el principal vendedor de medicamentos del mundo en 2024. Podría el gigante con sede en Suiza saltar por encima de Pfizer y Roche en nuestra clasificación Pharma 50 en los próximos años para asegurar la primera posición por primera vez desde 2015?
Otros cambios notables en el posicionamiento de los 10 primeros incluyen:
n Johnson & El ascenso de Johnson un puesto hasta el número 4, tras un crecimiento de las ventas de medicamentos del 12,8% en comparación con el año anterior.
n Merck &Co., aunque cede el paso a J&J, registró una ganancia del 5,6% gracias al impulso de su buque insignia en expansión, Keytruda, la inmunoterapia contra el cáncer. Las ventas del fármaco aumentaron un 88% en 2018, hasta los 7.200 millones de dólares. (Se prevé que Keytruda alcance unas ventas anuales de 10.000 millones de dólares en su quinto año). Obtuvo la aprobación de la FDA en abril como tratamiento de primera línea para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) en estadio III que no son candidatos a la resección quirúrgica o a la quimiorradiación definitiva. Keytruda también recibió luz verde en combinación con Inlyta, de Pfizer, para el cáncer de riñón no tratado previamente.
n AbbVie cambió de puesto con GlaxoSmithKline, saltando al séptimo lugar de la lista. La empresa registró un aumento del 15,6% en sus ingresos por medicamentos, gracias a las ventas de Humira por valor de 19.900 millones de dólares. Aunque la patente de Humira en la UE expiró el año pasado, AbbVie ha llegado a acuerdos para defenderse de la competencia de los biosimilares estadounidenses hasta enero de 2023. Por ejemplo, está ofreciendo descuentos en Humira para asegurar una cobertura favorable del formulario para Skyrizi, un anticuerpo monoclonal aprobado en los EE.UU. y Europa en abril para la psoriasis (cuenta con ventajas en la dosificación menos frecuente y tuvo mejores tasas de eliminación de la piel durante las pruebas clínicas que otros medicamentos similares en el mercado).
n Gilead, que a pesar de las fuertes ventas de sus medicamentos contra el VIH, cayó un puesto hasta el número 10. Los ingresos totales de la biotecnología por medicamentos recetados cayeron un 15,5%, debido en gran parte a los continuos descensos en su franquicia de medicamentos contra el virus de la hepatitis C (VHC), donde los medicamentos Harvoni y Sovaldi, antaño pioneros, que curan a los pacientes del VHC tras un tratamiento, han perdido cuota de mercado frente a los lanzamientos de medicamentos rivales en los últimos años.
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Observaciones sobre el terreno
Justo fuera del top 10, Bristol-Myers Squibb reclama el undécimo puesto en nuestra clasificación, con el rival del inhibidor de la PD-1 Keytruda, Opdivo, que ha conseguido 6.700 millones de dólares en ventas, un aumento del 36%. El impulso puede verse frenado en parte por la retirada voluntaria por parte de BMS, a principios de este año, de su solicitud de Opdivo en combinación con Yervoy como tratamiento de primera línea para pacientes avanzados con CPNM sin carga tumoral, y el fracaso de Opdivo en un estudio de fase III sobre el cáncer cerebral, anunciado el mes pasado. Eliquis, que BMS fabrica en colaboración con Pfizer, siguió creciendo a un ritmo anual superior al 30%.
BMS está dispuesta a subir en la escala de posiciones en los próximos años tras su fusión con Celgene por valor de 74.000 millones de dólares, que tras meses de disputas, fue finalmente aprobada por los accionistas de BMS en abril. Se espera que la operación se cierre en el tercer trimestre de este año, y que añada varios nuevos candidatos a fármacos de la cartera de Celgene, entre ellos el posible éxito de ventas de la esclerosis múltiple, el ozanimod. BMS también se hará con los derechos de Revlimid, el gran éxito de ventas de Celgene contra el cáncer, y su cartera de CAR-T, que la biotecnológica adquirió el año pasado mediante la compra de Juno Therapeutics por 9.000 millones de dólares. Revlimid sigue expandiéndose a nuevas poblaciones de pacientes, y a finales de mayo obtuvo la aprobación de la FDA, junto con Rituxan de Roche, como medicamento combinado sin quimioterapia para pacientes con linfomas foliculares o de zona marginal previamente tratados.
En las ventas de medicamentos, Celgene saltó del puesto 21 al 17 en la clasificación de este año. Según los datos de Evaluate, BMS y Celgene aumentaron su gasto en R&D en 2018 un 6,4% y un 35,4%, respectivamente. El repunte de Celgene fue el más alto entre las empresas que invierten al menos mil millones de dólares en R&D. Otra salida notable de R&D fue la de Regeneron, que a pesar de ocupar el puesto 38 en ventas de medicamentos, fue la 21ª que más gastó en R&D, invirtiendo 2.200 millones de dólares.
Los nuevos participantes este año en el Pharma 50 son Sino Biopharmaceutical, con sede en Hong Kong, en el puesto 42; Vertex Pharmaceuticials, de Boston, en el 43; y la biofarmacéutica francesa Ipsen y Jiangsu Hengrui Medicine, con sede en China, en los puestos 46 y 47, respectivamente.
Transacciones y diversificación
Las operaciones BMS-Celgene y Roche-Spark, junto con la adquisición de Loxo Oncology por parte de Eli Lilly, por valor de 8.000 millones de dólares, pueden marcar el inicio de una oleada de actividad de M&A en el sector que se prolongará hasta 2020, según los analistas, ya que las empresas buscan aumentar la diversificación en nuevas áreas y destinar más recursos de I+D a nichos terapéuticos con fuerte poder de fijación de precios, como las enfermedades raras. Según un informe de Evaluate, los medicamentos raros y huérfanos representarán una quinta parte de las ventas mundiales de medicamentos con receta en 2024, con un gasto de 242.000 millones de dólares.
La adquisición de Shire, especialista en enfermedades raras, por parte de Takeda, anunciada por primera vez en marzo de 2018, se cerró oficialmente a principios de enero por 62.200 millones de dólares, convirtiéndose en el mayor empleador de biotecnología de Massachusetts e impulsando a la compañía al top 10 de productores de ingresos farmacéuticos. En otras megaoperaciones, GSK compró el año pasado la participación de Novartis en su empresa conjunta de salud del consumidor por 13.000 millones de dólares, y fusionó su negocio de consumo con Pfizer, como parte del plan de GSK de dividirse en dos negocios separados; y Sanofi completó su adquisición de Bioverative, una biotecnología estadounidense centrada en la hemofilia y otros trastornos sanguíneos raros, por 11.600 millones de dólares.
En el ámbito de los genéricos, Mylan, que ocupa el puesto 22 de nuestra lista con 11.100 millones de dólares en ventas de medicamentos en 2018, acordó en mayo la compra de la cartera de productos de prescripción y de venta libre de Aspen Pharmacare en Australia y Nueva Zelanda por 130 millones de dólares; y Mallinckrodt, que ocupa el puesto 48, anunció sus planes de escindir su negocio de medicamentos genéricos como una unidad separada y renombrar el negocio restante de medicamentos de marca especializados como Sonorant Therapeutics Plc. Mylan y Teva se encuentran entre los 20 fabricantes de genéricos citados en una demanda presentada el mes pasado por 44 estados de EE.UU. por presunta fijación de precios.
Un factor que probablemente influya en la lista Pharma 50 de este año es el continuo auge del mercado de especialidades farmacéuticas. Las cifras recientes publicadas por el Peterson-Kaiser Health System Tracker descubrieron que entre los medicamentos especializados de uso común, los precios de los medicamentos de marca han aumentado un 57% desde 2014. Mientras tanto, el gasto en medicamentos recetados en general, quizás sorprendentemente, se ha mantenido relativamente plano, al menos según fuentes gubernamentales y de la industria privada. MarketWatch informó en marzo que el coste de los Rx durante el año anterior había bajado un 1,2%, el mayor descenso en 12 meses desde 1972.
Ganancias mundiales, misión
Otro factor que influye en nuestras cifras son las tasas de crecimiento de las multinacionales farmacéuticas en los mercados emergentes. Según los informes publicados, en el primer trimestre de este año, el crecimiento de los mercados emergentes fue del 13,3% de media entre una selección de grandes farmacéuticas, con un 29% en China, frente al 8,2% de crecimiento en Estados Unidos. En un nuevo estudio de la Fundación para el Acceso a los Medicamentos, la industria farmacéutica se enfrenta a crecientes exigencias para mejorar la salud mundial y preservar sus misiones de salud pública. Los fabricantes de medicamentos «se toman en serio los problemas de acceso a la atención sanitaria que tienen las personas en los países de ingresos bajos y medios», pero los avances han sido esporádicos y a menudo sólo se han dirigido a unas pocas enfermedades en un reducido número de países. El estudio, que analizó 10 años de datos, sí señala que la cartera de proyectos de I+D se ha duplicado con creces desde 2014 para un conjunto de 47 enfermedades prioritarias y de alta carga, como el VIH/sida, la malaria y la tuberculosis, y que las empresas farmacéuticas están utilizando con más frecuencia que antes los precios, las licencias y las donaciones como tácticas para mejorar el acceso en los países de ingresos bajos y medios.
Esta es la dinámica de la atención sanitaria mundial que nos lleva al artículo especial de acompañamiento de Pharma 50 de este año, escrito por la autora invitada Lauren Seufert, fundadora de emOcean Coaching & Consulting Al preparar el terreno para un artículo sobre las estrategias de liderazgo en el sector biofarmacéutico en medio del cambio, Seufert señala la alteración organizativa que se está produciendo a escala mundial. Los ejemplos que cita son las guerras comerciales con el Este y el continuo debate sobre el enfoque global frente al nacional en muchas regiones. En combinación con los trastornos derivados de los avances tecnológicos y la digitalización, los nuevos modelos de negocio que rigen todas las partes de la cadena de valor, las fluctuaciones económicas en todo el mundo y la evolución del panorama social y político, Seufert subraya la importancia de que los directivos de la industria farmacéutica preparen a sus empresas para prosperar en este futuro mundo VUCA (volatilidad, incertidumbre, complejidad y ambigüedad).
Mientras tanto, los directivos de la industria farmacéutica siguen enfrentándose a los retos de reputación y confianza del sector. Esto es especialmente cierto en los Estados Unidos, donde la opinión pública sobre el sector ha mejorado este año, según el barómetro anual de confianza de Edelman. Su investigación ha informado de un aumento de seis puntos en EE.UU., con lo que el total de la industria farmacéutica asciende a 44 (una puntuación de 60 o más se considera «de confianza» en las clasificaciones de Edelman). La calificación global de confianza de la industria farmacéutica aumentó cuatro puntos hasta 67, situándose en la mitad inferior de las 15 industrias estudiadas.
R&D reconfigurada
Un clima cambiante y un entorno operativo para la investigación clínica podrían empezar a influir en Pharma 50 más pronto que tarde. En 2018, la FDA aprobó 59 nuevas entidades moleculares, la cifra anual más alta de la historia (ampliar gráfico abajo), con un 27% de esos medicamentos de precisión para tratar el cáncer y sus síntomas, según un informe del Instituto IQVIA.
Además, el 46% de las aprobaciones se autorizaron sobre la base de datos de ensayos con menos de 500 pacientes y el 42% se aprobaron sobre la base de un solo ensayo.
Estas tendencias ilustran el creciente número de aprobaciones de nuevos medicamentos patrocinados por desarrolladores más pequeños en fase clínica -muchos de ellos financiados por capital privado y de riesgo. IQVIA descubrió que las empresas biofarmacéuticas emergentes
patentaron casi dos tercios de los nuevos medicamentos lanzados en 2018, y representaron el 72% de la tubería de última etapa, en comparación con el 65% en 2013 y el 52% en 2003.
En general, la tubería de última etapa creció un 11% en 2018, dice el informe de IQVIA, y el número total de ensayos clínicos iniciados el año pasado aumentó un 9% con respecto al año anterior y un 35% en los últimos cinco años. Según el Centro Tufts para el Estudio del Desarrollo de Medicamentos (CSDD), la mitad de todos los fármacos en el pipeline de R&D -y alrededor del 80% de todos los fármacos en investigación para enfermedades relacionadas con el cáncer- se basan ahora en datos genéticos y de biomarcadores para orientar los agentes terapéuticos. Ken Getz, director de investigación patrocinada del CSDD de Tufts, señala en una nueva columna de la publicación hermana de Pharm Exec, Applied Clinical Trials, que en la actualidad hay más de 11.000 moléculas activas en desarrollo, lo que supone una tasa de crecimiento interanual del 5% al 7% a lo largo de dos décadas.
Abordando el número récord de aprobaciones en Estados Unidos en 2018, Getz señala que el 73% fueron aprobadas bajo el estatus de «revisión prioritaria», y que un tercio de las nuevas aprobaciones fueron medicamentos de primera clase que ofrecen nuevas formas de tratar ciertas enfermedades.
«Se trata de un logro notable, sobre todo teniendo en cuenta el anémico número de aprobaciones anuales que vimos en el periodo de 2005 a 2010», afirma Getz.
Pero, por supuesto, incluso en medio del jolgorio por el resurgimiento de la innovación farmacéutica, el desarrollo de fármacos sigue siendo esencialmente una inversión de alto riesgo. Un estudio reciente de Accenture reveló que los tratamientos considerados más innovadores -vinculados a aspectos como la genómica, los biomarcadores, los diagnósticos complementarios y los nuevos métodos de administración- tienen en realidad más probabilidades de llegar al mercado, lo que contradice ligeramente la creencia, largamente sostenida, de que alrededor de nueve de cada diez fármacos que se someten a pruebas clínicas fracasan (al analizar 60.000 productos entre 2000 y 2017, Accenture informó de un rango de éxito de la clínica al mercado del 6% al 40%).
Si bien señalar las tasas exactas de fracaso puede no ser una ciencia exacta, Getz, sin embargo, nos recuerda que los procesos de desarrollo de medicamentos son muy complejos e ineficientes, y han hecho poco para mejorar la duración. Sostiene también que, por término medio, el medicamento típico genera un rendimiento relativamente bajo y decreciente sobre su inversión en desarrollo, dado el elevado coste capitalizado de llevar un medicamento a la aprobación de la FDA. Getz afirma que en 2018 se gastaron unos 150.000 millones de dólares en la actividad mundial de I+D.
«Para seguir siendo viables, los desarrolladores de fármacos deben transformar los procesos y prácticas operativas de I+D de larga data que son en gran medida insulares y secuenciales, apoyados por recursos y personal redundantes y que infrautilizan los activos y la experiencia clave», escribe. «La creciente importancia de los medicamentos de precisión y de los tratamientos para enfermedades raras y subpoblaciones de pacientes específicas -que requieren diseños de ensayos clínicos más complejos y duraciones más largas para identificar y reclutar a los pacientes- intensifican la presión sobre los desarrolladores de medicamentos para acelerar esta transformación.»
Algunos en las grandes farmacéuticas parecen estar respondiendo. El mes pasado, Novartis, Otsuka, Pfizer y Sanofi formaron alianzas con Verily, la unidad de ciencias de la vida de Alphabet, con la esperanza de remodelar los ensayos clínicos en áreas de enfermedades como el cáncer, la salud mental, la diabetes, la dermatología y las enfermedades cardíacas. Las farmacéuticas desarrollarán programas de investigación clínica utilizando la tecnología desarrollada en el marco del proyecto Baseline de Verily. La plataforma Baseline está diseñada para involucrar a un mayor número de pacientes y médicos en la investigación y recoger datos más completos y de mayor calidad. Los socios también explorarán enfoques novedosos para generar pruebas del mundo real (RWE) utilizando la plataforma para organizar y activar la información sanitaria procedente de registros sanitarios electrónicos, sensores y otras fuentes digitales.
El interés de las empresas farmacéuticas por las RWE ha aumentado considerablemente. Tanto Pfizer como BMS, por ejemplo, han llegado recientemente a acuerdos estratégicos con Concerto HealthAI, que se centra en los datos del mundo real (RWD) específicos del cáncer y en la inteligencia artificial (IA) avanzada para la generación de RWE. Las empresas utilizarán la plataforma y los modelos de IA de Concerto para identificar y desarrollar fármacos oncológicos de precisión, así como para comprender mejor cómo se utilizan los medicamentos para ayudar a mejorar los resultados de los pacientes.
En general, la industria ha aumentado su adopción de la IA y el aprendizaje automático en numerosos frentes. Un análisis reciente realizado por Tufts CSDD y DIA descubrió que la función de operaciones clínicas es la que más utiliza la IA, seguida por la gestión de farmacovigilancia/seguridad/riesgos y la tecnología de la información. La promesa de la tecnología en la nube también está cobrando impulso en los círculos de I+D de la industria farmacéutica para ayudar a procesar los grandes volúmenes de datos y las fuentes de datos múltiples y dispares que ahora intervienen en la investigación clínica.