La warfarina, un antagonista de la vitamina K, se utiliza para prevenir eventos trombóticos en condiciones como la fibrilación auricular (FA).
Anualmente se dispensan más de 30 millones de recetas de warfarina, pero a pesar de su uso generalizado, tiene muchas limitaciones. Entre las interacciones farmacológicas más destacadas se encuentran los antibióticos, los anticoagulantes, los antiagregantes plaquetarios y los antiinflamatorios no esteroideos (AINE).
Los AINE, que se utilizan por su efecto analgésico y están disponibles sin receta médica, inhiben las plaquetas y pueden tener efectos gastrointestinales adversos. El paracetamol, un analgésico de uso común en todo el mundo, suele preferirse a los AINE debido a su perfil de efectos adversos más atractivo. Hasta el 18% de los pacientes que toman warfarina también toman paracetamol, pero es posible que los médicos no reconozcan la posible interacción entre ambos medicamentos.1
Informes de casos
Se han publicado numerosos informes de casos que describen a pacientes que toman warfarina y que experimentaron INRs supraterapéuticos y eventos hemorrágicos después de tomar dosis de moderadas a altas de paracetamol durante varios días. Los eventos hemorrágicos incluyeron sangrado gingival, hematuria, hematoma retroperitoneal y sangrado gastrointestinal. Los cocientes internacionales normalizados (INR) oscilaron entre 4,0 y 16,39 en los estudios, y un estudio informó de un paciente que tenía un tiempo de protrombina (TP) de 96 segundos. Los INRs se normalizaron entre 7 y 10 días después de suspender ambos medicamentos en 2 de los pacientes, mientras que en los demás se administró plasma fresco congelado y/o vitamina K para revertir los efectos de la warfarina. Los pacientes consumieron un rango de aproximadamente 1 a 4 gramos de paracetamol por día durante un rango de 4 a 10 días en los informes de casos. En 2 informes de casos, los pacientes volvieron a consumir acetaminofén después de que el INR se hubiera estabilizado; en ambos casos, el INR volvió a aumentar.1
Datos prospectivos
Un estudio doble ciego y cruzado de 2005 que incluyó a 11 pacientes con una dosis estable de warfarina asignó a los pacientes a recibir 1 g de acetaminofén o placebo 4 veces al día durante 15 días, con un período de lavado entre las dos fases. El aumento máximo medio del INR fue de 1,04 en la fase de paracetamol frente a 0,20 en la fase de placebo (p = 0,003).2 Una continuación de este estudio en la que participaron 9 pacientes adicionales mostró un aumento máximo medio del INR de 1,20 en la fase de paracetamol frente a 0,37 en la fase de placebo (p <0,001), así como una disminución de la actividad de los factores II, VII, IX y X. No se notificaron hemorragias durante el estudio.3
En un ensayo más reciente, aleatorizado y controlado con placebo, se inscribió a 45 pacientes con una dosis estable de warfarina para que recibieran paracetamol 2 g/día, paracetamol 3 g/día o placebo en una proporción 2:2:1. El aumento medio máximo del INR fue de 0,70 y 0,67 en los pacientes que recibieron 2 y 3 g/día, respectivamente (p <0,02 frente a placebo). Cabe destacar que el tratamiento se interrumpió cuando el INR subió a 3,5 o más.4
Un metaanálisis de 2015 incluyó 7 ensayos controlados aleatorios con pacientes que tomaban antagonistas de la vitamina K, incluyendo warfarina y fenprocumón, que recibieron de 1,3 a 4 g de paracetamol al día. El aumento medio del INR en los pacientes que tomaban paracetamol y warfarina de forma concomitante fue de 0,6, y se produjo un evento hemorrágico. Los ensayos excluyeron a los pacientes con INRs lábiles y el INR se controló cuidadosamente a lo largo de los ensayos, lo que posiblemente contribuyó al pequeño número de eventos hemorrágicos.5
Mecanismos potenciales
Se han propuesto varios mecanismos para explicar la interacción entre el paracetamol y la warfarina. El metabolito tóxico, N-acetil-p-benzoquinona-imina (NAPQI), resultado del metabolismo del paracetamol por el CYP2E1, puede eliminarse rápidamente por conjugación con el glutatión en el hígado. La acumulación de NAPQI puede estar presente en la sobredosis y en el entorno de la inducción del CYP2E1 por el propio paracetamol, el etanol o la diabetes. El NAPQI puede interrumpir la carboxilasa dependiente de la vitamina K y la vitamina K-epóxido reductasa (VKOR), inhibiendo así el ciclo de la vitamina K en múltiples puntos. Otros mecanismos pueden incluir la producción de peroxinitrito y la subsiguiente inactivación de la VKOR, así como la inhibición competitiva del metabolismo de la warfarina por el paracetamol a través de las enzimas CYP.6
Recomendaciones
A pesar de la disponibilidad de pruebas de la interacción entre el paracetamol y la warfarina desde la década de 1960, los datos relativos a la importancia clínica de la interacción siguen siendo escasos. Las recomendaciones relativas al tratamiento de los pacientes que toman ambos fármacos no son sólidas porque no existen estudios que examinen los resultados, como las hemorragias graves. Puede ser prudente vigilar el INR con más frecuencia si un paciente que estaba previamente estable con una dosis de warfarina comienza a tomar acetaminofén de forma programada. Por último, en el caso de una variabilidad del INR no explicada, esta interacción podría considerarse un factor contribuyente.6
1. Hughes GJ, Patel PN, Saxena N. Effect of acetaminophen on international normalized ratio in patients receiving warfarin therapy. Pharmacotherapy. 2011;31(6):591-7.
2. Mahé I, Bertrand N, Drouet L, et al. Paracetamol: un factor de riesgo hemorrágico en pacientes con warfarina. Br J Clin Pharmacol. 2005;59(3):371-4.
3. Mahé I, Bertrand N, Drouet L, et al. Interaction between paracetamol and warfarin in patients: a double-blind, placebo-controlled, randomized study. Haematologica. 2006;91(12):1621-7.
4. Zhang Q, Bal-dit-Sollier C, Drouet L, et al. Interacción entre el paracetamol y la warfarina en adultos que reciben anticoagulantes orales a largo plazo: un ensayo controlado aleatorio. Eur J Clin Pharmacol. 2011;67(3):309-14.
5. Caldeira D, Costa J, Barra M, Pinto FJ, Ferreira JJ. Qué tan seguro es el uso de acetaminofén en pacientes tratados con antagonistas de la vitamina K? Una revisión sistemática y meta-análisis. Thromb Res. 2015;135(1):58-61.
6. Lopes RD, Horowitz JD, Garcia DA, Crowther MA, Hylek EM. Interacción entre la warfarina y el paracetamol: un resumen de la evidencia y la plausibilidad biológica. Blood. 2011;118(24):6269–73.