Metamizol frente a ibuprofeno en casa después de la cirugía diurna: protocolo de estudio para un ensayo controlado aleatorio

Diseño del estudio

Se trata de un ensayo iniciado por el investigador, doble ciego, controlado aleatorio y de no inferioridad. El estudio se está realizando de acuerdo con la Declaración de Helsinki y ha sido aprobado por el comité de ética del Hospital JESSA Hasselt (número de registro 15.105/pijn15.02) y por las Autoridades Reguladoras de Medicamentos de la Unión Europea de Ensayos Clínicos (Número EudraCT 2015-003987-35). Se obtendrá el consentimiento informado de todos los participantes. El informe final seguirá las directrices CONSORT 2010, así como la extensión a los ensayos de no inferioridad.

Población

Los pacientes adultos consecutivos que se sometan a una cirugía electiva de hemorroides, a una cirugía artroscópica de hombro o rodilla, o a una reparación de hernia inguinal en un centro de atención diurna serán informados del estudio en su visita preoperatoria por el cirujano y se les proporcionará una hoja de información para el paciente.

Se evaluará la elegibilidad de los pacientes a su llegada a la consulta externa. Los criterios de elegibilidad detallados se enumeran en la Tabla 1. La finalidad, los procedimientos y los posibles riesgos y beneficios del estudio serán explicados minuciosamente a todos los participantes que cumplan los criterios de elegibilidad por un médico residente capacitado o por una enfermera del estudio. Si están interesados, se obtendrá un consentimiento informado por escrito de cada participante antes de la aleatorización. Los participantes podrán retirarse del estudio en cualquier momento sin consecuencias para la terapia. Este ensayo se realizará en una institución de gran volumen (Hospital JESSA, Hasselt, Bélgica). Basándose en el número de procedimientos seleccionados que se realizan anualmente en el hospital JESSA, se estima que el ensayo se ejecutará del 28 de enero de 2016 a enero de 2017, incluyendo la inscripción y el seguimiento.

Intervenciones

Tras obtener el consentimiento informado por escrito, los pacientes serán asignados aleatoriamente en una proporción 1:1 a cualquiera de los dos grupos del estudio: una combinación de metamizol y paracetamol (MP) o una combinación de ibuprofeno y paracetamol (IP). A los pacientes del grupo MP (brazo experimental) se les indicará que tomen metamizol 1 g por vía oral tres veces al día durante 4 días y a los pacientes del grupo IP (brazo de control) se les indicará que tomen ibuprofeno 600 mg por vía oral tres veces al día durante 4 días. Todos los pacientes serán tratados también con paracetamol 1 g por vía oral cuatro veces al día durante todo el periodo del estudio. La primera dosis de la medicación del estudio (metamizol y paracetamol (MP) o ibuprofeno y paracetamol (IP) se administrará 30 minutos antes de la cirugía. La medicación de rescate consiste en tramadol 50 mg por vía oral y se tomará hasta tres veces al día sólo si el alivio del dolor no fue satisfactorio con la medicación del estudio. Se instruirá a los pacientes para que tomen la medicación del ensayo tal y como se les ha prescrito y se les proporcionará un programa de medicación detallado. Además, se les llamará por teléfono diariamente y se les preguntará si tomaron la medicación del ensayo según lo prescrito.

Procedimiento preoperatorio

Todos los pacientes a los que se les programe una intervención artroscópica en el hombro recibirán un bloqueo interescalénico antes de la operación.

Además, se inducirá la anestesia general con alfentanilo intravenoso (IV) 10 mcg/kg sufentanilo IV 0,15 mcg/kg y propofol IV 2 mg/kg. Los pacientes sometidos a cirugía artroscópica de hombro o a reparación laparoscópica de hernia inguinal también recibirán rocuronio 20-40 mg antes de la intubación endotraqueal. En todos los demás pacientes se colocará una máscara laríngea. La anestesia se mantendrá con sevoflurano en una mezcla de 50:50 de aire/oxígeno. Antes de finalizar la cirugía, todos los pacientes recibirán ondansetrón 4 mg IV. Además, se realizará una infiltración de la herida con anestesia local (bupivacaína al 0,5 %) en todos los pacientes, excepto en los que reciban un bloqueo interescalénico. Se registrará la duración de la cirugía.

En el postoperatorio, todos los pacientes serán tratados con inyecciones posteriores en bolo de piritramida 2 mg por vía intravenosa hasta que se alcance una escala de valoración numérica (NRS) ≤3 en la Unidad de Cuidados Postanestésicos (PACU). Antes del alta hospitalaria, los pacientes recibirán la medicación del estudio y las instrucciones de uso. Los criterios de abandono son las complicaciones quirúrgicas que conducen a una nueva cirugía o a un ingreso hospitalario imprevisto.

Medidas de resultado

Las medidas de resultado se evaluarán al inicio del estudio y mediante llamada telefónica el día 0, 1, 2, 3, 4, 7, 14 y 28 del postoperatorio. Se repetirán varios intentos en diferentes momentos en caso de un intento de llamada inicial infructuoso. Se evaluarán los resultados en los dominios de dolor, QOR, cumplimiento de la medicación del estudio y satisfacción del paciente (Fig. 1).

Medidas de resultado primarias

Los criterios de valoración primarios son:

1. Intensidad media del dolor postoperatorio medido mediante una Escala de Calificación Numérica (NRS) de 11 puntos; donde 0 = ningún dolor y 10 = el peor dolor imaginable) en el día postoperatorio 1.

2. Perfil de RFC medido por el Índice de Recuperación Funcional (IRF) , el índice de Recuperación Quirúrgica Global (RGC) de 1 elemento y el cuestionario de Calidad de Vida Europea (EQ-5D) de 5 dimensiones en los días 1, 2, 3, 4, 7, 14 y 28 del postoperatorio.

   • El índice GSR, cómodo y también validado, representa una única pregunta sobre el grado en que los pacientes se consideraban recuperados de la cirugía (0-100 %) .

   • El FRI es un instrumento basado en un cuestionario desarrollado específicamente para evaluar la QOR funcional tras el alta hospitalaria después de la cirugía de día y abarca 14 ítems agrupados en tres factores (dolor y actividad social, actividad de las extremidades inferiores y actividad física general) .

   • El EQ-5D de 5 dimensiones es un instrumento no específico de la enfermedad desarrollado para describir y valorar la calidad de vida relacionada con la salud y ya se ha utilizado para evaluar la calidad intermedia (4 días) y tardía (2 semanas a 6 meses) de la recuperación después de la cirugía de día.

Medidas de resultado secundarias

También se evaluarán los siguientes resultados (véase también la Fig. 1):

• Intensidad del dolor postoperatorio en movimiento y en reposo medido mediante una escala de calificación numérica (NRS) de 11 puntos; donde 0 = ningún dolor y 10 = el peor dolor imaginable) al alta y los días 1, 2, 3, 4, 7, 14 y 28 del postoperatorio.

• Intensidad media del dolor postoperatorio medido mediante una escala de valoración numérica de 11 puntos (NRS; donde 0 = ningún dolor y 10 = el peor dolor imaginable) en los días 0, 2, 3, 4, 7, 14 y 28 del postoperatorio.

• Cumplimiento de la medicación del estudio en los días 1, 2, 3 y 4 del postoperatorio.

  • Definición de cumplimiento: cumplimiento total: uso de la analgesia según lo prescrito «Sí», no cumplimiento: uso de la analgesia según lo prescrito «No».

• Efectos adversos de la medicación del estudio (es decir. pirosis, signos de agranulocitosis o trombocitopenia)

• Consumo total de piritramida intravenosa postoperatoria en la UPA (miligramos)

• Uso de medicación de rescate (tramadol en casa) en el día 1, 2, 3 y 4 del postoperatorio (sí/no).

• Satisfacción con la medicación del estudio, la cirugía y la atención hospitalaria y el seguimiento telefónico medido en el séptimo día postoperatorio mediante una escala de valoración numérica (NRS) de 11 puntos.

Medidas de evaluación inicial

Además de las medidas de resultado primarias y secundarias, el investigador también registrará la edad, sexo, índice de masa corporal (IMC), clasificación ASA, situación laboral, nivel más alto de educación, miedo al procedimiento quirúrgico (utilizando un cuestionario de miedo quirúrgico de 8 ítems) , dolor preoperatorio (la puntuación NRS basal), dolor esperado (puntuación NRS), GSR basal, FRI y EQ-5D, y los antecedentes de cirugía (relacionados).

Evaluaciones de seguridad

Todos los posibles efectos adversos (EA) de la medicación del estudio se explicarán detalladamente a todos los pacientes que cumplan los criterios de elegibilidad. Se interrogará a todos los participantes sobre los acontecimientos adversos en cada llamada telefónica (días 1, 2, 3, 4, 7, 14 y 28 del postoperatorio). Se preguntará específicamente a los pacientes si han experimentado náuseas y vómitos postoperatorios, pirosis o dolor de estómago, estreñimiento, anafilaxia, fiebre, escalofríos, úlceras bucales, dolor de garganta o signos de infección, petequias y diátesis hemorrágica. Además, se indica a los pacientes que se pongan inmediatamente en contacto por teléfono con un asistente de investigación si presentan signos moderados o graves de infección y/o diátesis hemorrágica. Se realizará entonces un recuento sanguíneo completo para excluir la leucopenia, la anemia y la trombocitopenia, y se retirará la medicación del ensayo al paciente. Este acontecimiento se notificará como acontecimiento adverso grave (EAG).

Randomización y cegamiento

Los participantes serán asignados aleatoriamente al grupo MP o al grupo IP mediante una secuencia de asignación aleatoria generada por ordenador, creada por el estadístico del estudio. La aleatorización se estratificará según el tipo de cirugía. Cada paciente recibirá un número de prueba aleatorio único correspondiente al fármaco especificado, según la asignación del grupo. La lista de aleatorización permanecerá en manos del estadístico del estudio y de la farmacia del hospital durante toda la duración del estudio. Por lo tanto, los pacientes que participan en el ensayo, los médicos tratantes, los investigadores que dispensan la medicación y evalúan los resultados (es decir, cuatro médicos residentes capacitados y una enfermera del estudio) y los gestores de datos estarán cegados para la asignación de grupos. Para el cegamiento del fármaco, los comprimidos de metamizol y los de ibuprofeno serán visualmente parecidos. Además, la farmacia del hospital envasará la medicación del estudio en envases blíster idénticos. Cada envase estará numerado según la lista de aleatorización. Sólo los acontecimientos adversos (EA) que se consideren graves, inesperados y al menos posiblemente relacionados con la medicación tendrían que ser desenmascarados.

Tamaño de la muestra

Las medidas de resultado primarias son la intensidad media del dolor postoperatorio medida por una Escala de Calificación Numérica (NRS) de 11 puntos en el primer día postoperatorio, así como el perfil QOR. Como el perfil de QOR está fuertemente influenciado por la intensidad del dolor postoperatorio, el cálculo del tamaño de la muestra se basará en la intensidad del dolor postoperatorio esperado. Basándonos en estudios anteriores, asumimos una desviación estándar de las puntuaciones NRS de 2,5 en el primer día postoperatorio y de 1,7 en el cuarto día postoperatorio. Una diferencia en la puntuación media de la NRS de 1 punto o menos se considera no inferior. Por lo tanto, el presente estudio debe tener el poder de detectar una diferencia de más de 1 punto para rechazar la hipótesis nula de que el poder analgésico de una combinación de metamizol y paracetamol es inferior en comparación con una combinación de ibuprofeno y paracetamol. Basándonos en estas hipótesis, necesitaremos 78 pacientes en cada grupo para tener una potencia de al menos el 80 % (β = 0,2). Para determinar la no inferioridad, calcularemos intervalos de confianza del 95 % para la diferencia en los criterios de valoración primarios. El tamaño de la muestra se inflará a 100 participantes por grupo (200 en total) para tener en cuenta una posible pérdida de seguimiento del 22 %.

Gestión de datos y análisis estadístico

Los datos de los participantes se registrarán en cuadernos de registro individuales. Los datos codificados y despersonalizados se introducirán en un cuestionario basado en la web (Questback) y luego se exportarán al SPSS versión 21 (IBM Corp, Armonk, NY, USA). El acceso a la base de datos estará restringido al equipo de investigación autorizado. La información del estudio de los participantes no se divulgará fuera del estudio sin el permiso escrito del participante.

Todos los criterios de valoración primarios y secundarios se analizarán por protocolo según un diseño de no inferioridad. Como análisis de sensibilidad, compararemos estos resultados con un análisis por intención de tratar. Los datos se presentarán como valores medios +/- SD, números (n) y porcentajes (%). Los valores de p < 0,05 se considerarán estadísticamente significativos. Los valores basales que falten se imputarán mediante imputación múltiple. El número de imputaciones se fijará en 10. Para determinar la no inferioridad de la diferencia en la puntuación NRS en el primer día después de la cirugía, se calcularán intervalos de confianza del 95 %. Los perfiles QOR se evaluarán mediante modelos lineales mixtos, teniendo en cuenta el tiempo, el tipo de cirugía y la asignación de grupos. Las diferencias entre los grupos en los resultados secundarios se analizarán mediante la prueba t de Student para los resultados continuos, excepto para las puntuaciones de dolor, ya que éstas suelen estar muy sesgadas. Para esos resultados, utilizaremos la prueba U de Mann-Whitney. Todas las variables categóricas se compararán mediante la prueba χ2 de Pearson. Para el análisis multivariante se evaluarán los siguientes factores de confusión potenciales: el miedo a la cirugía, el dolor preoperatorio (NRS basal), el dolor esperado, el FRI basal y el EQ-5D, la edad, el sexo, la situación laboral, el nivel educativo, la clasificación ASA, el IMC, los antecedentes de cirugías relacionadas, el tipo de cirugía y la duración de la misma. Además, los cambios en las puntuaciones del QOR a lo largo del tiempo en el periodo postoperatorio se analizarán mediante modelos lineales mixtos y utilizaremos la regresión logística para explorar los posibles predictores del QOR. Todos los análisis se realizarán utilizando el SPSS versión 21.

Seguimiento

Comité de Seguimiento de Datos (DMC)

La principal tarea del DMC es el seguimiento de la seguridad. Cualquier EAS o sospecha de reacción adversa grave e inesperada que pueda producir discapacidad o deformidad es una indicación para establecer una reunión del CMD. Los miembros del DMC son (1) el jefe del Departamento de Hematología del Hospital JESSA de Hasselt y (2) el estadístico principal del ensayo. El consejo del DMC será notificado por el comité de investigación al comité de ética del Hospital JESSA Hasselt que aprobó el protocolo. El DMC no realizará análisis intermedios para mitigar posibles sesgos y preservar la integridad del ensayo.

Procedimientos de registro y notificación de acontecimientos adversos

Se registrarán los acontecimientos adversos (EA) y se evaluará su gravedad y su relación con la participación en el estudio. Los datos de los EAE serán recogidos y manejados por el DMC.