Los dos primeros asaltos fueron tentativos, sin que ninguno de los púgiles lograra nada significativo, aparte de un gancho de derecha de Pacquiao para cerrar el primer tramo. La mayoría de los observadores en el cuadrilátero puntuaron ambos asaltos a favor de Pacquiao debido a sus golpes más limpios y a su movimiento de cabeza, que impidió que Márquez pudiera lanzar sus contragolpes. En el tercer asalto, Márquez lanzó varios ganchos de izquierda al cuerpo desde la distancia, intentando detener el movimiento de Pacquiao. La estrategia dio sus frutos de inmediato, ya que Márquez volvió a hacer una finta al cuerpo antes de aterrizar una derecha en bucle que hizo caer a Pacquiao por primera vez en sus cuatro combates. Pacquiao se levantó, pero se mostró renuente a enfrentarse durante el resto del asalto. Freddie Roach amonestó a su púgil entre asalto y asalto para que pasara por debajo de la derecha overhand, en lugar de apartarse, ya que parecía retirarse del golpe de derribo.
Pacquiao entró en el cuarto recuperado del derribo, pero pasó la mayor parte del asalto buscando puntos, con poco éxito. Sin embargo, Márquez aterrizó varios contragolpes de derecha característicos, lo que le aseguró el asalto en la tarjeta de puntuación de cada juez. El quinto asalto, el «asalto del año» de la revista Ring, comenzó con Pacquiao aterrizando varias manos izquierdas duras en los primeros compases antes de romper y derribar a Márquez con una mano izquierda recta. Márquez se levantó y respondió con una enorme derecha al mentón que hizo tambalear a su rival. En el último minuto del asalto, los púgiles se intercambiaron antes de que Pacquiao diera varios golpes sin respuesta, incluido un gancho de derecha que dobló las rodillas de Márquez y le rompió la nariz. Un Márquez ensangrentado se retiró durante el resto del asalto mientras el árbitro Kenny Bayless lo observaba de cerca.
Pacquiao continuó donde lo dejó en el sexto, marcando a Márquez constantemente. A falta de diez segundos, Pacquiao aterrizó un cruce de izquierda que hizo que Márquez lo empujara salvajemente contra las cuerdas. La posición cambió, y Pacquiao hizo que Márquez retrocediera hacia las cuerdas mientras recuperaba el equilibrio. Pacquiao hizo una doble finta con un jab, presumiblemente preparando su infame combo de jab-jab-izquierda recta, pero Márquez se agachó bajo el segundo jab, y descargó una mano derecha en la boca de Pacquiao. La cabeza de Pacquiao se echó hacia atrás violentamente, mientras caía de cara a la lona.
Márquez atravesó el cuadrilátero, con la mano derecha levantada, antes de subirse a las cuerdas de la esquina y ser acosado por su entrenador Nacho Beristain y su promotor Fernando Beltrán, entre otros. Kenny Bayless no se molestó en contar mientras Pacquiao yacía en la lona inmóvil hasta que fue reanimado y se sentó en su banquillo, dos minutos y veinte segundos después de caer.
Inmediatamente después, ambos púgiles elogiaron a su oponente, con Pacquiao reconociendo que «no tenía ninguna excusa y que él (Márquez) merecía la victoria.» Márquez calificó a Pacquiao de «gran boxeador» tras el combate, y dijo que «di el golpe perfecto» y que «sabía que (Pacquiao) podía noquearme en cualquier momento».