Exploración del Mississippi
En mayo de 1673 Jolliet, Marquette y otros cinco partieron en su gran aventura. Siguieron los ríos Fox y Wisconsin hasta el Misisipi. Durante el viaje hacia el sur, pasando por la confluencia del Missouri y luego del Ohio, se maravillaron con los paisajes desconocidos y las aves exóticas. El pequeño grupo se detuvo en el río Arkansas y no siguió adelante, disuadido por su desconfianza hacia los indios y su temor a los españoles.
Sin embargo, estaba claro que el río desembocaba en el Golfo de México y que la legendaria ruta hacia el «Mar del Sur» no era el Mississippi. El arduo viaje río arriba se llevó a cabo sin incidentes, y Jolliet pasó el invierno de 1673/1674 en Michilimackinac completando su diario y sus mapas. En la primavera partió hacia Quebec, pero su canoa volcó cuando estaba a punto de llegar a casa, y el precioso mapa y el cuaderno de bitácora se perdieron (un duplicado que quedó en Sainte-Marie fue destruido por un incendio).
Tras su regreso del oeste, Jolliet se casó en 1675 y se dedicó al comercio y a la venta de pieles a lo largo de la orilla norte del río San Lorenzo. Cuatro años más tarde, partió en otra misión, esta vez a la Bahía de Hudson. Se convenció de que si se dejaba a los ingleses el control indiscutible de la bahía, pronto dominarían todo el comercio de pieles de Canadá. Jolliet obtuvo entonces la isla de Anticosti, en el golfo de San Lorenzo, y durante varios años se convirtió en un próspero comerciante.
La última expedición importante de Jolliet se llevó a cabo en 1694, cuando cartografió la costa del Labrador, muy al norte, pero regresó decepcionado por las escasas perspectivas de comercio en la zona. A los 49 años, tras otro viaje a Francia, Jolliet inició una nueva carrera como profesor en el colegio de los jesuitas. En 1697 fue designado para ocupar el cargo de hidrógrafo y produjo muchos y excelentes mapas de navegación del río San Lorenzo y del Golfo. Murió en algún momento del verano de 1700.