Los fundamentos patológicos de la esclerosis múltiple: Consideraciones actuales

Mecanismos de la esclerosis múltiple

La patogénesis de la EM implica el inicio y la perpetuación de mediadores inflamatorios, lo que conduce a la apoptosis de los oligodendrocitos y al daño de la vaina de mielina del axón.2 La mielina es esencial para la conducción de los impulsos de un cuerpo celular nervioso a otro.7 La reducción de la capacidad de conducción provoca deficiencias en la sensación, el movimiento, la cognición u otras funciones, dependiendo de los nervios que estén dañados.8 La remielinización se produce; sin embargo, los ataques repetidos a la mielina conducen a una remielinización sucesivamente menos eficaz hasta que se forma una lesión similar a una cicatriz, una placa, alrededor del axón dañado.2,8

Una lesión activa es un área focal de pérdida de mielina que ha sido infiltrada con componentes inflamatorios variables, productos de degradación de la mielina, cicatrización (gliosis) y preservación axonal relativa.9 La inflamación que se observa en las lesiones agudas cambia con el tiempo y disminuye con la edad del paciente y la duración de la enfermedad.9 Al principio del curso de la enfermedad, estas lesiones focales se localizan principalmente en la M.O.,2 y a medida que la enfermedad progresa, la desmielinización generalizada con pérdida axonal da lugar a una profunda atrofia tisular en el cerebro y la médula espinal.2

El mecanismo exacto de la lesión directa de los oligodendrocitos y los axones no se conoce por completo, pero es probable que incluya la actividad de las células T del grupo de diferenciación (CD) 4+ y CD8+, la actividad de las células B, la producción de anticuerpos, la activación de la microglía y los macrófagos, y los efectos indirectos de las citoquinas proinflamatorias, como la interleucina-17, el factor de necrosis tumoral alfa y el óxido nítrico.1 Los resultados de estudios recientes han ampliado sustancialmente la visión de la patogénesis de la EM. Aunque los primeros conceptos se centraban predominantemente en las interacciones de las células T como mediadores clave en el daño inflamatorio dentro del SNC, las nuevas pruebas sugieren que las células B y otras células inmunitarias desempeñan un papel comparativamente importante.10,11 El papel de las células B en la EM se ve corroborado por el éxito de los ensayos clínicos con anticuerpos monoclonales dirigidos al marcador de superficie CD20 de las células B para reducir la formación de nuevas lesiones inflamatorias en la enfermedad recidivante.1,10 Los beneficios observados con la terapia anti-CD20 no parecen estar relacionados con una reducción de anticuerpos, y los niveles anormales de anticuerpos permanecen en el líquido cefalorraquídeo, lo que indica un papel de las células B independiente de los anticuerpos.11

Se cree que la inmunopatogénesis de la EM implica múltiples acontecimientos complejos, incluida la activación de las células T reactivas a la mielina. El sistema inmunitario adaptativo requiere linfocitos, como los linfocitos T CD4+ y CD8+ y los linfocitos B, para detectar y responder a los antígenos extraños.8,10 En la EM, los linfocitos B pueden ser capaces de presentar antígenos peptídicos de la mielina a los linfocitos T autorreactivos, lo que da lugar a su activación y proliferación.10 Más recientemente, parece existir la posibilidad de que se produzcan intercambios más dinámicos y bidireccionales de linfocitos B entre el SNC y la periferia, como la expansión clonal, que se produce en ambos.11 Los linfocitos acceden al SNC a través de una alteración de la barrera hematoencefálica (BBB), presumiblemente por un factor incitador, como un virus.1,8 Históricamente, el inicio de la cascada inflamatoria se ha atribuido a los linfocitos T CD4+ de clase II restringidos al complejo mayor de histocompatibilidad (CMH)2,8; sin embargo, las poblaciones de linfocitos T CD8+ de clase I restringidos al CMH muestran en realidad una expansión clonal dominante en las lesiones de EM.2

Los linfocitos entran en el SNC y desencadenan una cascada inflamatoria, que conduce a la liberación de citocinas y quimiocinas. Algunas ejercen efectos proinflamatorios que causan lesiones directas en las neuronas y los oligodendrocitos y otras aplican efectos antiinflamatorios que limitan las lesiones.1 Además, los linfocitos B pueden contribuir al daño del SNC a través de la secreción de anticuerpos reactivos a la mielina, que, tras unirse a las superficies de los tejidos, promueven la lesión de las estructuras neuronales.10 La lesión tisular inicial en el SNC también se asocia con el reclutamiento de otros mediadores inmunitarios, como la microglía, los macrófagos y los astrocitos, y puede ejercer efectos deletéreos y efectos protectores sobre la mielina y los axones.1,12 Los macrófagos, cuando se activan, secretan mediadores proinflamatorios como el óxido nítrico, las citocinas, el glutamato y las especies reactivas de oxígeno.12 Por el contrario, para que se produzca el crecimiento axonal y la remielinización, es necesario que los macrófagos/microglia fagociten los restos de mielina.11 Los astrocitos liberan mediadores proinflamatorios1,9 al tiempo que contribuyen a las funciones homeostáticas de las células, como el mantenimiento de la BBB.1 Los mecanismos duales y el papel de muchos de estos componentes inflamatorios en la EM no se han dilucidado completamente.1

Las lesiones de la EM evolucionan de forma diferente durante las fases tempranas de la enfermedad en comparación con las fases crónicas de la misma.9 Las lesiones activas agudas que son características de la enfermedad temprana o recidivante están infiltradas por macrófagos que contienen restos de mielina.9 En la enfermedad progresiva, se desarrollan lesiones crónicas que consisten en axones completamente desmielinizados y una pérdida sustancial de oligodendrocitos, lo que las hace vulnerables a los mediadores inflamatorios.9 Los micrófagos y la microglía disminuyen con el tiempo, mientras que los astrocitos producen fibras gliales para rellenar la lesión desmielinizada, lo que deja una cicatriz glial (placa).9 Esta cicatriz astrocítica llevó a Charcot, la primera persona que identificó la lesión de la EM, a denominar la enfermedad como placa esclerosa.9 La inflamación, el sello distintivo de la patología de la EM, está presente, pero su gravedad disminuye con la edad avanzada y la duración de la enfermedad.9 Además, los agregados densos de células inflamatorias, que pueden ser facilitados por las células B, se organizan dentro del SNC en estructuras y se asemejan a las características de los folículos linfáticos. Estas estructuras compartimentadas, denominadas órganos linfoides terciarios, siguen contribuyendo a la destrucción inflamatoria neuronal axonal y sináptica en la corteza cerebral de los pacientes con EM incluso después de que la inflamación de las células T y B haya disminuido.2,9-11 La inflamación puede quedar atrapada en parte detrás de una BBB cerrada o reparada, ya que a veces se identifican infiltrados inflamatorios perivasculares en las lesiones crónicas.9 El daño axonal continuado y la neurodegeneración que se produce tras la disminución de la respuesta inflamatoria implica que otros mecanismos, como el fallo mitocondrial, desempeñan un papel importante en la perpetuación del daño neuronal en la enfermedad avanzada.9

Patología de la materia gris y de la materia blanca

La EM se ha considerado clásicamente como una enfermedad de la materia blanca.13 Aunque ahora se sabe que la MG desempeña un papel importante en el curso de la enfermedad, la comprensión de la progresión de la lesión de la MW proporciona una valiosa visión de la variabilidad patológica de las lesiones.

Actualmente, las lesiones activas de la MW se clasifican en 4 patrones inmunológicos, cada uno de los cuales representa un objetivo diferente de la lesión (Tabla 2).9 Cada patrón representa un mecanismo fisiopatológico distinto que implica la activación de los macrófagos y la degradación concomitante de la mielina.9 En los patrones lesionales I y II, la desmielinización se desencadena principalmente por el daño directo en los componentes de la mielina, mientras que los patrones lesionales III y IV se caracterizan por la pérdida de los componentes de la mielina periaxonal y la muerte de los oligodendrocitos.9 Los 4 patrones lesionales acaban desmielinizándose por completo y se convierten en un estado inactivo común.7

Desde la introducción de la inmunohistoquímica de la mielina, el conocimiento de la patología de la GM que se asocia a la EM se ha ampliado enormemente.13,14 Además, los nuevos métodos de imagen por resonancia magnética (IRM) han mejorado la detección in vivo, aunque la mayoría de las lesiones corticales todavía no se ven con ninguna técnica de IRM.9 La aparición de la neurodegeneración de la MG cortical y de la materia gris profunda (MG) es un acontecimiento temprano importante en la patogénesis de la EM.9,15,16 La patología de la MG no sólo es muy heterogénea entre los pacientes,15 sino que la desmielinización cortical y la neurodegeneración son extensas y se manifiestan en todas las fases de la enfermedad remitente-recurrente.9,17-19 En estudios de pacientes con SCA y EMRR, sólo se detectó atrofia de la GM al principio del curso de la enfermedad.16,20 Además, los estudios postmortem y de resonancia magnética clínica no encontraron ninguna correlación entre el volumen de la lesión cortical y el volumen de la lesión de la MW.21,22 Se descubrió que las lesiones de la GM diferían significativamente de las lesiones de la WM y tenían una inmunoactivación menor o ausente.14 Por lo tanto, la desmielinización de la GM y la degeneración axonal pueden ser causadas por un proceso de enfermedad primario e independiente que surge en la GM o por un proceso de enfermedad secundario causado por el daño en la MW.9,13

En los últimos años, la GM ha surgido como un punto focal de la investigación de la EM. La neurodegeneración de la MG puede ser más relevante para entender la discapacidad de la EM que la neurodegeneración de la MW. Un primer estudio sobre la relación entre el volumen del cerebro entero y la discapacidad encontró que los pacientes con EM tenían un volumen cerebral total bajo (P = 0,003) y un volumen de la MG (P = 0,003). Hubo una tendencia no significativa al bajo volumen de la región de la médula espinal (P = 0,052) en relación con el grupo de control.23 El volumen de la región de la médula espinal se asoció con la afectación clínica progresiva de la EM y con una puntuación elevada en la escala ampliada de discapacidad (EDSS) (P <0,01), lo que indica que la atrofia de la región de la médula espinal puede ser más relevante para la progresión clínica que la atrofia de la región de la médula espinal.23 Los estudios que evalúan la carga de la lesión de la GM han obtenido resultados similares.

Los resultados de una revisión sistemática y un metanálisis de la investigación primaria que relaciona la función cognitiva con la carga de la lesión de la GM identificaron una modesta correlación de los pacientes con EM (r = -0,30; IC del 95%, -0,34 a -0,26) de las medidas de la RM del total de las lesiones de la GM y la función cognitiva. No ha habido ningún estudio de más de 100 pacientes con resultados que demuestren una fuerte correlación entre las lesiones de la WM y la función cognitiva.24 En un estudio longitudinal de RM de pacientes con EM, no hubo una diferencia considerable en el volumen de las lesiones de la WM a los 3 años de seguimiento en los pacientes que empeoraban clínicamente que en los que estaban clínicamente estables.25 El volumen de la lesión cortical al inicio y en el seguimiento se correlacionó con la puntuación de la EDSS al inicio (r = 0,36; P ≤0,001) y a lo largo del tiempo (r = 0,51; P ≤0,001).25 La lesión de la WM puede ser independiente de los eventos patológicos de la GM, y los cambios de la WM no pueden utilizarse actualmente para discernir a aquellos pacientes con enfermedad extensa de la GM en la práctica clínica o para predecir los resultados clínicos a largo plazo.22

Los resultados de múltiples estudios transversales y longitudinales que han evaluado la relación de las lesiones de la GM con la discapacidad demuestran que las lesiones corticales están relacionadas con el deterioro físico y cognitivo.25-28 La desmielinización, la atrofia neuronal, la pérdida neuronal y la pérdida axonal en la GM pueden contribuir a la discapacidad clínica y al deterioro a largo plazo en pacientes con EM.29 Nelson et al. intentaron clasificar las lesiones corticales en subtipos para comprender mejor su impacto en los resultados cognitivos.28 Descubrieron que el tamaño de la lesión, y no su tejido, puede explicar mejor la correlación con el deterioro cognitivo.28

Debido a la mala visualización, el volumen cerebral de la RM, o la atrofia cerebral, se utiliza a menudo como alternativa a la evaluación de la lesión cortical en los ensayos clínicos. Los resultados de varios estudios transversales muestran una relación entre la atrofia generalizada de la GM y la discapacidad cognitiva y física.23-33 Además, se ha demostrado una asociación sólida entre la atrofia de la GM y la atrofia de la DGM en varias medidas de la progresión de la enfermedad en todos los fenotipos.34,35 Además, se ha demostrado que la atrofia de la GM es una variable significativa de la RM cuando se trata de medir la EDSS.31

De particular interés es la relación entre el funcionamiento cognitivo y la neurodegeneración de la GM. La MG (por ejemplo, los ganglios basales, el caudado, el tálamo, el putamen, el claustro, el hipotálamo y la amígdala) desempeña un papel en la función cognitiva. La atrofia de regiones específicas se correlaciona con el deterioro cognitivo. La pérdida de volumen del tálamo y el putamen contribuyen significativamente a la velocidad de procesamiento de la información,36 y las lesiones del hipocampo muestran una fuerte asociación con el deterioro de la memoria visoespacial y la velocidad de procesamiento.26 Nuevos datos sugieren que la pérdida de volumen del MDE puede impulsar la progresión de la EM, especialmente en la enfermedad avanzada. Los resultados de un gran estudio multicéntrico demuestran que la pérdida de volumen en la MDE fue más rápida que lo observado en otras regiones cerebrales en todos los fenotipos clínicos, y la pérdida de volumen de la MDE fue la única región asociada con la acumulación de discapacidad.35 Curiosamente, las tasas de atrofia de las regiones corticales en áreas específicas y los fenotipos clínicos no se asociaron entre sí.35 La MDE no mostró una tasa significativa de pérdida de volumen en los controles sanos ni en ningún fenotipo clínico.35

Azevedo et al. informaron de resultados que indicaban que la atrofia talámica puede utilizarse como un biomarcador potencial para evaluar la neurodegeneración en pacientes con EM.37 La atrofia talámica se presenta al principio del curso de la enfermedad y se correlaciona bien con el deterioro físico y cognitivo; esto la convierte en un biomarcador atractivo y potencial.37 La atrofia neurodegenerativa de la MG sigue progresando a lo largo de la enfermedad y puede tener un fuerte potencial predictivo de la discapacidad y el deterioro cognitivo. El conocimiento de los mecanismos que subyacen a la MG y la identificación de la progresión de la enfermedad podrían ayudar a identificar biomarcadores pronósticos y permitir una terapia individualizada en aquellos que desarrollen patología cortical.

La degeneración de la MG se produce no sólo en el cerebro sino también en todo el SNC, incluida la médula espinal. Se ha evaluado la correlación de la atrofia de la GM y la WM en la médula espinal en pacientes con discapacidad por EM junto con el tipo de enfermedad.38 Independientemente de la atrofia de la GM, las áreas de la GM de la médula espinal se correlacionan con la discapacidad y contribuyen a ella más que el volumen de la WM o el volumen de la GM.38 La lesión de la médula espinal es más pronunciada en la EM progresiva que en la recidivante, y contribuye a la discapacidad del paciente con más frecuencia que la AM de la médula espinal o la atrofia de la GM del cerebro.38

La imagen

La RM ha desempeñado un papel importante en la contribución a la comprensión de la historia natural de la EM en el cerebro y la médula espinal. Aunque la evaluación por RM es la herramienta estándar para el diagnóstico de la EM, los métodos convencionales de RM (T1, T2, recuperación de inversión atenuada por fluidos) tienen limitaciones a la hora de examinar la visualización de la patología de la GM con una sensibilidad pobre y una baja relación señal/ruido; por lo tanto, se suele medir la atrofia cerebral.39,40 Las lesiones patológicas de la GM están presentes en el cerebro de forma temprana y tienen una clara relación con el deterioro cognitivo. Aunque la patología del GM se ha hecho más evidente, principalmente a través de nuevas técnicas de imagen, estos nuevos métodos no se han incorporado actualmente al ámbito clínico de la atención al paciente.40

La visualización de las lesiones del GM siempre se ha considerado un reto a conseguir. Las lesiones de GM suelen ser pequeñas y tienen una mala resolución de contraste.25 En general, la sensibilidad de la RM es mucho menor que la de la evaluación histopatológica de las lesiones de GM.41 Durante los últimos años, la introducción de dos secuencias de pulso de RM, la recuperación de doble inversión (DIR) y la recuperación de inversión sensible a la fase (PSIR), han mejorado la detección de lesiones corticales en pacientes con EM.28,39 Con la DIR se pueden detectar 5 veces más lesiones corticales de GM, y con la combinación de DIR y PSIR se pueden encontrar detecciones más fiables de estas lesiones que con la DIR sola.28,39 La detección de lesiones corticales ha mejorado y ahora se utiliza la RM de campo ultra alto; sin embargo, no está ampliamente disponible.39 A pesar de estas mejoras, las evaluaciones de las lesiones corticales no se han incorporado a los criterios de diagnóstico40 y no se utilizan como criterios de valoración en los ensayos de tratamiento.41 Además, no existen adquisiciones y análisis de imágenes estandarizados para las lesiones corticales.

Progresión de la discapacidad

Aunque se ha publicado abundante información sobre el papel de la atrofia del GM en la progresión de la enfermedad, la atrofia de la MW puede seguir siendo un signo valioso en la evaluación de los pacientes y la progresión de la discapacidad. El uso de una combinación de parámetros de la MM y el GM puede proporcionar una visión más completa de la patología de la EM que las evaluaciones individuales. Para demostrarlo, Moccia et al. realizaron un estudio de cohorte retrospectivo de 10 años de duración en 149 pacientes con EMRR recién diagnosticada42 y evaluaron la relación entre el volumen de la MG y el de la MW de apariencia normal, la aparición de recaídas clínicas, la progresión de la discapacidad y la conversión a EMSP.42 Los resultados del estudio mostraron que una relación baja entre la MG y la WM normal es un factor de predicción del riesgo de progresión de la discapacidad y de conversión a progresión secundaria a los 10 años en las primeras fases de la EMRR. Esto sugiere que el grado de afectación de la GM y la WM normal varía y puede estar determinado por la evolución de la enfermedad desde las primeras fases de la EM.42

Rudick et al evaluaron a 70 pacientes con EM y 17 controles sanos para determinar las conexiones entre la atrofia de todo el cerebro, la GM y la WM con la progresión de la discapacidad de la EM.43 Los resultados mostraron que la atrofia de todo el cerebro, del GM y de la WM predijeron la progresión de la discapacidad durante los 6,6 años siguientes, aunque las tasas de atrofia del GM durante 4 años del estudio se asociaron con el compuesto funcional de la esclerosis múltiple (MSFC), no con la puntuación de la EDSS. Aunque se sabe que la EDSS es más sensible a la deambulación, los datos de los 4 años muestran que la atrofia del GM se correlacionó con el MSFC pero no con la EDSS.43 Estos resultados sugieren que la atrofia del GM se correlaciona con la progresión de la discapacidad y que el MSFC debería utilizarse para definir la progresión de la discapacidad.

Mantenimiento de la reserva neurológica

La reserva neurológica es la capacidad del cerebro para retener la función y proporcionar una compensación funcional tras la atrofia causada por la actividad de la enfermedad de la EM44 y comprende la reserva cerebral y la reserva cognitiva. A medida que los nuevos datos siguen articulando la magnitud del daño en el GM y la WM que se produce al principio del curso de la enfermedad de la EM,15,20,34 preservar el volumen y la función del cerebro se ha vuelto cada vez más importante. Antes de la fase progresiva de la enfermedad, el cerebro agota la reserva neurológica. Por lo tanto, el diagnóstico precoz es esencial.44,45

La reserva cerebral, o el volumen cerebral, se refiere al tamaño del cerebro y al número de neuronas que están disponibles para procesar la información.44 Esto disminuye a medida que el cerebro envejece, pero este proceso se acelera en los pacientes con EM.44 Los cambios en el volumen cerebral se han evaluado en las etapas más tempranas y tardías de la enfermedad. Se ha asociado una pérdida de volumen cerebral con la progresión de la discapacidad y el deterioro cognitivo.45

Aunque el concepto de reserva cerebral sugiere que el cerebro puede manejar la patología antes de alcanzar un umbral crítico para que se manifiesten los síntomas clínicos, la reserva cognitiva propone que, a través del daño cerebral, el cerebro intenta activamente hacer frente utilizando el procesamiento cognitivo, lo que permite a los pacientes con una alta reserva cognitiva responder al daño cerebral mejor que aquellos con una reserva cognitiva más baja.46 La comprensión de la reserva cognitiva ha abierto oportunidades de análisis a través de estudios de imagen funcional y de nuevas investigaciones sobre los cambios en el comportamiento del cerebro con la edad.46

En un estudio longitudinal que monitorizó la reserva cognitiva en pacientes con EM, los investigadores midieron cómo la reserva cerebral y la reserva cognitiva influyen en la atrofia de la materia gris subcortical (SCGM) y en el declive cognitivo de los pacientes.47 La población del estudio estaba formada por 71 pacientes con EM y 23 controles, todos los cuales se sometieron a una resonancia magnética y a una evaluación cognitiva al inicio y en un periodo de seguimiento de 3 años. Aunque no se observaron efectos en la memoria, el volumen del SCGM y las puntuaciones cognitivas fueron menores en los pacientes con EM en comparación con el grupo de control (P ≤.001). Además, la baja reserva cognitiva (P = 0,002) se asoció con una disminución de la velocidad de procesamiento cognitivo en los pacientes con EM.47

Con la creciente importancia de la reserva neurológica en el ámbito más amplio de la gestión de la EM, un mayor énfasis en la salud del cerebro y la función cognitiva puede conducir a mayores esfuerzos para diagnosticar la enfermedad de forma más temprana.

Conclusiones

Se han realizado avances significativos en la comprensión de los procesos patológicos de la EM y el tratamiento de la enfermedad. Aunque la RM ha surgido como una herramienta útil de diagnóstico y seguimiento, todavía hay mucho que aprender en cuanto a las correlaciones de la RM y la discapacidad clínica. Las actuales RM de utilidad clínica tienen una baja sensibilidad para la detección de lesiones corticales y una sensibilidad limitada, incluso en la enfermedad de la EM. Además, la mejora de las técnicas de imagen permitiría la visualización de la desmielinización cortical inflamatoria temprana y proporcionaría una mejor comprensión de la carga de lesiones en todo el cerebro. La identificación de un biomarcador de la enfermedad permitiría individualizar el tratamiento y, en última instancia, mejorar los resultados funcionales.

Una mejor comprensión de la patología, junto con el perfeccionamiento de las tecnologías de imagen, podría dar lugar a intervenciones más eficaces de las terapias modificadoras de la enfermedad dirigidas, con el objetivo de proporcionar neuroprotección y retrasar la progresión de la enfermedad y la discapacidad. El mantenimiento de la reserva neurológica y una estrategia de seguimiento regular pueden ayudar a promover la preservación del cerebro en la EM. Dado que un mayor volumen cerebral se ha asociado con una función cognitiva positiva, un estilo de vida saludable y las actividades recreativas tienen el potencial de proteger contra cualquier pérdida de volumen cerebral que influya en la cognición.

Las nuevas investigaciones relativas a las afecciones comórbidas y las intervenciones en el estilo de vida ofrecen una perspectiva adicional y podrían contribuir a un enfoque más integral para el manejo de la EM y el logro de la preservación del cerebro. El siguiente artículo de esta publicación explora el papel de las comorbilidades en el curso de la enfermedad y la discapacidad de la EM y los posibles beneficios de las estrategias de bienestar del estilo de vida en la gestión.

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