Un grupo de expertos formado por nueve investigadores internacionales del cáncer y oncólogos en activo se reunió en Boston para debatir los usos pasados, presentes y futuros de los antiestrógenos en el tratamiento del cáncer de mama. El primer artículo de esta serie, basado en las presentaciones del simposio, se centró en la duración óptima del uso del tamoxifeno (octubre de 1996). Este mes, el panel explora los beneficios no cancerígenos del tamoxifeno, así como el riesgo potencial de cáncer de endometrio. El simposio fue patrocinado por Zeneca Pharmaceuticals.
BOSTON-Cuando se sopesan los beneficios que aporta el tratamiento con tamoxifeno (Nolvadex) frente al posible riesgo de inducir un cáncer de endometrio, «los beneficios del tamoxifeno para los huesos, los lípidos, la supervivencia y la reducción del cáncer de mama contralateral superan con creces los riesgos del cáncer de endometrio», dijo el doctor Vasilios Assikis, de la Universidad Northwestern, en la mesa redonda sobre el tamoxifeno.
Aunque el tamoxifeno es un potente antiestrógeno, también tiene un «cosquilleo estrogénico» que produce efectos positivos sobre la densidad ósea y los niveles de lípidos, señaló V. Craig Jordan, PhD, DSc, presidente de la mesa redonda y director del Programa de Investigación del Cáncer de Mama Robert H. Lurie de Northwestern.
Proporcionar apoyo a los huesos
En un ensayo doble ciego y controlado con placebo realizado a mediados de los años 80 en el que participaron 140 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama de ganglios negativos, el Dr. Jordan y sus colegas de Wisconsin descubrieron que el tamoxifeno adyuvante (20 mg/día durante 2 años) mantenía la densidad ósea en la columna lumbar (determinada mediante absorciometría de doble fotón).
Estos resultados fueron confirmados en 1993 por investigadores australianos, que también demostraron que el tamoxifeno mantenía la densidad ósea en el cuello femoral. «Así que esto se sumó a la idea de que las mujeres con propensión a la osteoporosis podían obtener apoyo para sus huesos gracias a la terapia contra el cáncer», dijo el Dr. Jordan.
Un reciente estudio de dos años realizado en Copenhague volvió a demostrar que la densidad ósea de la columna lumbar se mantiene estable en las mujeres tratadas con tamoxifeno, pero disminuye en los controles, añadió.
La influencia favorable del tamoxifeno en la densidad ósea resultó tan intrigante, comentó el Dr. Jordan comentó que ha dado lugar al desarrollo de toda una clase de fármacos destinados a prevenir la osteoporosis y que actualmente se encuentran en ensayos clínicos.
La historia de los lípidos
En cuanto a los efectos del tamoxifeno sobre los lípidos, tras revisar nueve ensayos clínicos, el Dr. Jordan y sus colegas llegaron a la conclusión de que «no hay duda de que el tamoxifeno tiene un efecto beneficioso en la reducción del colesterol». Su revisión de 1996, publicada en el Cancer Journal, mostró un descenso medio del 13% en los niveles generales de colesterol en las mujeres tratadas con tamoxifeno, junto con un descenso del 19% en los niveles de lipoproteínas de baja densidad (LDL), pero ningún cambio en los niveles de lipoproteínas de alta densidad (HDL).
Estos estudios sobre los lípidos constituyeron la base de los ensayos posteriores que examinaron el impacto del tratamiento con tamoxifeno a largo plazo en las enfermedades cardiovasculares, dijo el Dr. Jordan.
En el ensayo escocés aleatorizado, 5 años de tratamiento con tamoxifeno, iniciado en la primera reaparición del cáncer de mama, redujeron a la mitad la tasa de infartos de miocardio mortales en mujeres posmenopáusicas. Sólo se produjeron 10 infartos mortales en las 200 pacientes tratadas con tamoxifeno, en comparación con las 25 víctimas mortales de las 251 pacientes del brazo de observación; una «diferencia notable», dijo el Dr. Jordan.
Se exagera el riesgo de cáncer de endometrio
El Dr. Assikis señaló que gran parte de la preocupación por el cáncer de endometrio y el tamoxifeno se remonta a un estudio de casos y controles de 1993 basado en datos del Registro de Tumores de Yale-New Haven. Los autores llegaron a la conclusión de que los cánceres de endometrio que se desarrollan tras el tratamiento con tamoxifeno tienen más probabilidades de ser tumores de alto grado y mal pronóstico.
Sin embargo, la revisión que hizo el Dr. Assikis de los 350 casos de cáncer de endometrio en pacientes tratadas con tamoxifeno notificados en la literatura mundial llevó a la conclusión contraria. «La bibliografía nos dice que el cáncer de endometrio que se produce en las pacientes tratadas con tamoxifeno es una enfermedad de bajo grado y en un estadio bajo», dijo el Dr. Assikis.
El Dr. Richard Barakat coincidió, señalando que el estudio del Registro de Tumores de Yale-New Haven, con sólo 53 pacientes, era muy pequeño, y sólo 15 de las pacientes habían recibido tamoxifeno. «Unos pocos cánceres más en cualquiera de los dos grupos podrían haber hecho variar los resultados en cualquier sentido», dijo.
Una revisión realizada por el Dr. Barakat y sus colegas del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center reveló que la mayoría de los cánceres de endometrio que se desarrollan en las mujeres tratadas con tamoxifeno son lesiones de grado 1 o 2. Además, la tasa de mortalidad por cáncer de endometrio en pacientes con cáncer de mama que han recibido tratamiento con tamoxifeno -15%- es la misma que cabría esperar para todos los cánceres de endometrio.
«Podemos concluir con bastante claridad que los cánceres de endometrio asociados al tamoxifeno no tienen un peor pronóstico, no parecen actuar de forma más agresiva que los cánceres de endometrio corrientes», dijo el Dr. Barakat.
No hay relación con el aumento de la duración
La revisión del Dr. Assikis no encontró ninguna relación entre la dosis diaria de tamoxifeno o la duración de su uso y el cáncer de endometrio. «Al contrario de lo que han argumentado algunos investigadores, no observamos un enorme aumento de la frecuencia en los informes de cáncer de endometrio con una duración superior a 2 años», dijo el Dr. Assikis.
También señaló que el riesgo relativo de una mujer de desarrollar cáncer de endometrio mientras toma tamoxifeno es bajo, con una estimación de dos a tres cánceres de endometrio por cada 1.000 mujeres-año de uso de tamoxifeno.
El Dr. Jordan añadió que muchos de los cánceres de endometrio notificados en pacientes tratadas con tamoxifeno parecen ser tumores preexistentes, y que parte del mayor riesgo de cáncer de endometrio observado con el uso de tamoxifeno puede ser el resultado de un «sesgo de detección».
Dado que los médicos son más conscientes del mayor riesgo de cáncer de endometrio en las mujeres que toman tamoxifeno, dijo, pueden ser más agresivos a la hora de detectar estos cánceres.
De los 16 cánceres de endometrio detectados en un estudio sobre el tamoxifeno notificado en 1993, 12 se produjeron en mujeres que habían tomado el fármaco durante menos de dos años, lo que sugiere una enfermedad preexistente o un período de latencia poco común.
La comparación de las cifras absolutas de casos de cáncer de útero, enfermedades cardiovasculares y cáncer de mama contralateral ayuda a poner en perspectiva la relación entre beneficios y riesgos del uso del tamoxifeno, comentó el doctor Joseph Ragaz, de la Facultad de Medicina de la Universidad de la Columbia Británica, en Vancouver.
«Dado que la incidencia del cáncer de útero es baja, el número total de muertes por este motivo también es bastante bajo», dijo. «Por lo tanto, aunque este número se duplicara por el uso de tamoxifeno, las cifras absolutas seguirían siendo bastante bajas y el aumento del riesgo de muerte por cáncer de útero sería pequeño».
Sin embargo, continuó, «las cifras absolutas de mortalidad por enfermedad cardiovascular y cáncer de mama contralateral son muy altas. Así que incluso una modesta reducción del riesgo de mortalidad por estas afecciones, con el uso de tamoxifeno, puede dar lugar a un número absoluto muy elevado de vidas salvadas»
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