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La concienciación pública sobre los patógenos multirresistentes ha aumentado casi tan rápidamente como el ritmo de desarrollo de estos patógenos. Los medios de comunicación han desempeñado un papel importante a la hora de alertar y educar al público sobre la aparición de estas superbacterias. Bastaron los informes sobre un brote de Staphylococcus aureus resistente a la meticilina en el equipo de lucha de un instituto en 1993 para que el público y los medios de comunicación se volvieran locos.
Luego llegó el alarmante aumento de Clostridium difficile. Se le consideró el siguiente SARM. Poco después, el enterococo resistente a la vancomicina se convirtió en noticia. Ahora, en el último año, las bacterias gramnegativas se han convertido en el centro de atención. Los patógenos gramnegativos con betalactamasas de espectro extendido (BLEE), las enterobacterias resistentes a los carbapenemes (ERC) y, ahora, la metalobactamasa-1 de Nueva Delhi (NDM-1) se consideran las nuevas superbacterias. Aunque la mayoría de estas bacterias suponen una amenaza significativa para los pacientes hospitalizados, su aparición en el ámbito comunitario es alarmante. El aislamiento de estos patógenos multirresistentes está empezando a complicar el tratamiento de una simple ITU.
Opciones de tratamiento
Las opciones de tratamiento suelen estar limitadas por la falta de susceptibilidad, los efectos adversos, la falta de disponibilidad oral y el coste. La fosfomicina (Monurol, ForestLaboratories) es un agente antiguo y olvidado que puede encontrar su camino para el tratamiento de las ITU.
La inflamación de la vejiga se describió en las mujeres en el siglo XIX. Se adoptó un enfoque conservador con reposo en cama y dejando que la madre naturaleza siguiera su curso, que en la literatura anterior se observó que tardaba 4 semanas en resolver los síntomas. En la década de 1900, se empleó el tratamiento con agentes quimioterapéuticos para acelerar la resolución de los síntomas. La introducción de la sulfonamida en 1937 lanzó la era del tratamiento de la cistitis o las ITU con terapia antimicrobiana. En urología, las ITU no se consideran graves hasta que son recurrentes, se identifican en una mujer embarazada, se complican por una anatomía anormal, en mujeres premenopáusicas o se aíslan patógenos resistentes. El uso excesivo de antimicrobianos, ya sea con un espectro demasiado amplio o con duraciones de tratamiento más prolongadas de lo necesario, para tratar cistitis asintomáticas e incluso sintomáticas, se observa en la literatura. La aparición de resistencias también está claramente correlacionada con este uso excesivo de antimicrobianos.
Uso fuera de lo indicado
La FDA aprobó la fosfomicina en 1996 para la ITU no complicada causada por Escherichia coli y Enterococcus faecalis en mujeres. Desde entonces, se ha utilizado de forma no autorizada para las ITU complicadas y la prostatitis en los hombres. Ha sido un antiinfeccioso comúnmente recetado en Japón y Europa durante varias décadas, pero rara vez se utiliza en entornos hospitalarios o ambulatorios en los Estados Unidos. Actualmente está disponible en EE.UU. como agente oral; 3 g en 3 a 4 onzas de agua como dosis única para la ITU no complicada o una dosis de 3 g cada 2 o 3 días durante 3 días para la ITU complicada en varones.
La fosfomicina es un antimicrobiano de amplio espectro con actividad contra la mayoría de las bacterias grampositivas y gramnegativas. Algunos de los patógenos urinarios más notables, como E. coli, Citrobacter, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Proteus, Pseudomonas, Enterococcus y enterococos resistentes a la vancomicina, han mostrado sensibilidad invitro a la fosfomicina. La fosfomicina utiliza un sistema de transporte de L-alfa-glicerofosfato como entrada primaria a las bacterias, pero tiene un sistema de transporte secundario a través del sistema de captación de hexosa-fosfato. Inhibe de forma irreversible la enzima piruviltransferasa, que inicia el primer paso de la peptidoglicanosíntesis y, en última instancia, inhibe la síntesis de la pared celular. Estos dos mecanismos dificultan la aparición de resistencia a la fosfomicina. La resistencia bacteriana a la fosfomicina está mediada por el cromosoma y en raras ocasiones por algún plásmido. Si las mutaciones van a producirse, tienen que superar los dos mecanismos de transporte señalados anteriormente.
La fosfomicina también tiene propiedades farmacocinéticas favorables. El metabolismo no se produce en el organismo y el fármaco se excreta principalmente sin cambios en la teurina. Después de una dosis única de 3 g de fosfomicina, los niveles en orina son superiores a 128 mg/L, lo que ocurre en 4 horas y se mantiene durante al menos 36 a 48 horas. Estos niveles altos y sostenidos permiten que una sola dosis sea bactericida contra los patógenos urinarios. También se han observado niveles terapéuticos del fármaco en los riñones, la pared de la vejiga, la próstata y las vesículas seminales.
La fosfomicina tiene muy pocos efectos adversos documentados. Los más notables son los trastornos gastrointestinales, generalmente diarrea (10%), dolores de cabeza (4%) y vaginitis (6%). En 2008, el Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos (CDER) exigió un cambio en el etiquetado de seguridad para incluir la advertencia de diarrea asociada a C.difficile a la fosfomicina.
Con el perfil farmacocinético favorable, el amplio espectro de actividad antibacteriana, la facilidad de administración y el perfil limpio de efectos adversos, ¿por qué los clínicos no están utilizando fosfomicina para tratar las ITU? El Bactrim y la nitrofurantoína siguen siendo el estándar de oro. Los estudios con fosfomicina son relativamente limitados, pero los datos con bactrim y nitrofurantoína son numerosos. Un estudio de 1999 publicado en Clinical Therapeutics mostró que la nitrofurantoína de 100 mg por vía oral dos veces al día durante 7 días frente a la fosfomicina de 3 g por vía oral una vez al día tenía una curación clínica temprana ligeramente más favorable (95% frente a 90%) y una curación bacteriana temprana (86% frente a 78%). La curación clínica tardía y los efectos adversos fueron similares. Aunque no tiene la indicación aprobada, el espectro de actividad antimicrobiana y el perfil farmacocinético sugieren que puede ser útil en el tratamiento de las ITU más complicadas.
¿Por qué deberíamos reconsiderar la fosfomicina para las ITU no complicadas y posiblemente complicadas? Desde 1999, la resistencia antimicrobiana entre los patógenos urinarios normales que causan la cistitis no complicada ha complicado el tratamiento de la cistitis. La resistencia a la fluroquinolona, los betalactámicos y el bactrim es bien conocida. En la práctica, los clínicos están empezando a ver pacientes que presentan un caso de cistitis relativamente sin complicaciones, pero los patógenos urinarios aislados en el cultivo son alarmantes: VRE, Pseudomonas, E.coli ESBL y Klebsiella resistente a la carbapenemasa, por nombrar algunos. En estos casos, la nitrofurantoína y el bactrim no sirven para tratar estos bichos. El médico se ve obligado a considerar agentes de más amplio espectro, como las fluroquinolonas, pero la resistencia es tan alta que son una opción menos viable. Esto lleva a un ingreso en el hospital para tratarla con terapia intravenosa o establecer una atención domiciliaria para la terapia intravenosa. Una simple ITU se ha complicado.
La reaparición de las pruebas in vitro de la fosfomicina contra patógenos como las Pseudomonas multirresistentes, las E.coli ESBL, las KPC y las VRE es prometedora. Los laboratorios de microbiología tienen la capacidad de probar estos aislados contra la fosfomicina. Las opciones actuales de tratamiento para estos patógenos están limitadas por la vía de administración (carbapenems intravenosos, tigeciclina o colistina), los efectos adversos y los altos costes. El linezolid está disponible por vía oral, pero su coste es sustancialmente mayor que el de una dosis única de fosfomicina. Tanto si se trata de pacientes internos como externos, los médicos y farmacéuticos deben recordar que la fosfomicina es una opción viable. El perfil farmacocinético es óptimo para el tratamiento de las ITU no complicadas e incluso complicadas, la dosis única oral es una alternativa más razonable que el ingreso hospitalario o la atención domiciliaria para la terapia intravenosa, los efectos adversos observados son mínimos y es una alternativa muy rentable.La fosfomicina puede ser antigua pero no debe ser olvidada. Debería ser un agente que añadamos de nuevo a nuestro arsenal para tratar las ITU que se complican con la superbacteria V.
Para más información:
- Gupta K. Clin Infect Dis. 2011;52:103-128.
- Hooton TM. Infect Dis Clin North Am. 1997;11:551581.
- Patton JP. Med Clin North Am. 1991;75:495-513.
- Schappert SM. Vital Health Stat. 1999;13:1-39.
- Stein G. Clin Ther. 1999;21:1864-1872.
Kimberly D. Boeser, PharmD, es farmacéutica clínica de enfermedades infecciosas en el Centro Médico de la Universidad de Minnesota-Fairview. Divulgación:Boeser no informa de ninguna revelación financiera relevante.
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