Jornada de Investigación de Enfermedades Infecciosas

Revisión

© 2014 Alexander P. Malyshkin ; licenciatario Herbert Publications Ltd.

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Introducción

Los recientes avances en microbiología, infectología y otras ciencias llevan a entender que nuestros puntos de vista sobre el significado biológico de la interacción entre los microorganismos infecciosos y las especies susceptibles del huésped deben ser revisados. Habitualmente consideramos a los microbios como nuestros enemigos, lo cual es natural ya que causan enfermedades, algunas de ellas letales. Esto se considera a menudo como la lucha por la existencia en términos de la teoría evolutiva de Darwin.

Sin embargo, en primer lugar, Darwin habló de la «lucha por la existencia» competitiva de forma metafórica, no queriendo decir que los competidores se infligen daño directo unos a otros. Hablaba de que los organismos adquieren novedades evolutivas que les permiten escapar de la competencia y ocupar un nicho ecológico vacante (si podemos usar el término moderno).

Segundo, los microorganismos de ninguna manera podrían llamarse competidores de los metazoos, ya que sus necesidades son demasiado diferentes.

Tercero, y más importante, los microorganismos no tienen ninguna razón biológica para la patogenicidad: viven de los nutrientes contenidos en el cuerpo del huésped, pero mueren si éste muere por enfermedad. Por lo tanto, la patogenicidad incluso disminuye la aptitud de los microorganismos y no podría ser un carácter determinado evolutivamente.

La subdivisión de las microfloras en «normales» y «patógenas» no se basa en ningún criterio objetivo. No sólo los microorganismos «patógenos», sino también los «normales» pueden presentar patogenicidad, lo que se ha observado repetidamente tanto en el siglo pasado como en la actualidad.

Al mismo tiempo, el transporte sano es más característico de los microorganismos «normales» que la patogenicidad. Además, el transporte sano de bacterias patógenas infecciosas se encuentra cada vez con más frecuencia. Según algunos autores, la portación sana o asintomática de microorganismos contagiosos es más frecuente que las enfermedades infecciosas . El concepto de susceptibilidad activa sostiene que precisamente el transporte sano es la relación normal entre los microorganismos infecciosos y las especies susceptibles. Por ejemplo, miles de portadores sanos del patógeno del cólera viven indemnes en la India . Tampoco son raros los portadores sanos de los patógenos de la tuberculosis, el tifus, la gonorrea, la sífilis y la peste. En general, la patogenicidad parece más una excepción que una regla. Por lo tanto, la patogenicidad no puede servir como criterio de clasificación de los microorganismos, ni puede ser un rasgo ventajoso que hayan desarrollado en el curso de la evolución. La infectividad es un criterio de clasificación más estricto en este caso, porque la infectividad, a diferencia de la patogenicidad, viene determinada por las características específicas de cada especie, tanto de los microorganismos como de las especies susceptibles.

Infecciones crónicas e infectividad
Las infecciones crónicas son una de las principales preocupaciones para la salud pública. La dificultad de controlarlas sería más fácil de entender si los microorganismos de los focos crónicos mostraran una alta resistencia a los antibióticos, o si se encontraran invariablemente deficiencias inmunológicas en los pacientes con infecciones crónicas. Sin embargo, hay muchos casos de infecciones crónicas en los que los patógenos son sensibles a los antibióticos y el sistema inmunitario es normal.

Es cierto que también se han encontrado a menudo bacterias resistentes a los antibióticos en focos de infecciones crónicas; además, es bien conocido el efecto protector de las biopelículas características de las infecciones crónicas. Esto podría explicar por qué las infecciones crónicas son difíciles de tratar, pero no por qué sus focos primarios se forman en el cuerpo del huésped. Algunas enfermedades infecciosas (sífilis, frambesia, enfermedad de la pinta, ozena, rinoscleroma, lepra, tuberculosis, micobacteriosis, etc.) son intrínsecamente crónicas; es decir son crónicas desde su inicio en todos los pacientes, independientemente de la resistencia de sus patógenos a los antimicrobianos.

Probablemente, las causas de las infecciones crónicas y su resistencia al tratamiento serán más claras si intentamos relacionar la formación de sus focos con la causa primaria de la infectividad en términos del concepto de susceptibilidad activa .

Nótese que las infecciones cuyos patógenos no son contagiosos, es decir, no se transmiten de persona a persona (por ejemplo, el tétanos, el botulismo y la gangrena gaseosa) nunca adoptan una forma crónica. En otras palabras, sólo los microorganismos contagiosos causan infecciones crónicas. La microflora normal es la más contagiosa: todos los representantes de una especie determinada se infectan con ella poco después de nacer, porque es permanentemente necesaria para el huésped.

Por lo tanto, determinar la causa del contagio parece crucial para entender las infecciones crónicas.

A este respecto, son de especial interés los focos naturales de infección crónica formados por la microflora normal infecciosa en cuerpos humanos y animales sanos. Obviamente, la microflora normal es infecciosa y contagiosa y persiste crónicamente en el cuerpo del huésped porque es necesaria para éste: los microorganismos «normales» participan en la digestión de los alimentos, incluyendo la escisión de proteínas y carbohidratos, así como la absorción de nutrientes y la síntesis de vitaminas. La microflora normal estimula la inmunidad, dirigiendo su actividad protectora contra las bacterias patógenas. También suprime directamente la reproducción de algunos microorganismos patógenos. Precisamente estos microorganismos útiles forman focos naturales de infección crónica no patógena. Estas y otras funciones útiles hacen necesario que el cuerpo del huésped esté infectado crónicamente con la microflora normal.

Así pues, no es que «los microbios nos infecten», sino que nos «infectamos» con nuestra microflora normal nada más nacer, lo que denomino susceptibilidad activa . Su contagio es nuestra necesidad. Así pues, la contagiosidad y la infectividad de los microorganismos son, en esencia, la capacidad del cuerpo del huésped para atraer la microflora que necesita, más que una propiedad de los propios microorganismos.

La contagiosidad de los priones es una prueba indirecta pero importante a favor de un papel activo del cuerpo del huésped en la infección. Mientras que comúnmente se cree que los microorganismos patógenos se abren paso en el cuerpo del huésped «para luchar por la vida», lo que podría explicar su infectividad y contagio, los priones no son organismos, y esta explicación del contagio es inaplicable a ellos. Los priones son meras moléculas de proteínas, cuya «aptitud» es la aptitud para el funcionamiento y no la adaptación para la supervivencia. La infectividad de los priones y la susceptibilidad a ellos sólo se explican por la participación activa de los priones en el metabolismo del huésped por «iniciativa» de éste. Los priones patológicos (PrPsc) son isoformas de los priones proteicos intracelulares normales (PrPc); es decir, PrPsc y PrPc son muy similares entre sí . Por lo tanto, un macroorganismo involucra activamente a los priones patológicos, junto con los normales, en su metabolismo.

La cuestión del contagio conlleva una pregunta importante: ¿Cuál es la diferencia fundamental entre una microflora «normal» y los microorganismos «patógenos»? Obviamente, no hay ninguna diferencia esencial entre ellos: ambos son infecciosos, y ambos pueden ser patógenos de enfermedades infecciosas o, alternativamente, simplemente persistir en un portador sano. La infección crónica y las epidemias también son características tanto de las microfloras infecciosas «normales» como de las «patógenas». De hecho, la mayor «epidemia», que nunca terminará, está causada por la microflora normal. Puesto que la cronización de la infección con la microflora «normal» resulta de su necesidad permanente para el huésped, entonces, dada la similitud esencial entre las microfloras normal y patógena, es concebible que los focos de infección patógena crónica también se formen porque el huésped los necesita.

Esta suposición podría parecer absurda a primera vista. ¿Qué beneficio podría esperarse de los microbios que causan enfermedades? Sin embargo, en primer lugar, los microorganismos «normales» también causan a veces enfermedades; en segundo lugar, los «patógenos» no siempre las causan y pueden ser útiles para un portador sano. De hecho, cada vez hay más pruebas de que muchos microorganismos «patógenos» infecciosos y contagiosos son útiles en condiciones de portador sano o asintomático.

Se cree que los retrovirus endógenos eran virus exógenos comunes en el pasado evolutivo, y que a menudo causaban brotes de enfermedades en especies susceptibles. En la actualidad, estos virus o, para ser más precisos, sus genes constituyen una proporción notable de los genomas humano, animal y vegetal, donde sirven como elementos transponibles.

Hay pruebas de que los genes retrovirales del genoma del tabaco participan en la defensa antiviral. La pérdida o disfunción de algunos genes de retrovirus endógenos expresados en la placenta de las ovejas perturba la formación de la placenta y conduce al aborto. Obsérvese que la disfunción, más que la función, de los genes de los retrovirus endógenos conduce a la patología. Se supone que el propio origen de los mamíferos placentarios es el resultado de la coevolución de los animales y los retrovirus .

Se ha descubierto que las micobacterias, el virus de la coriomeningitis linfocítica, las filarias y los esquistosomas previenen la diabetes mellitus en ratones endogámicos . Los extractos de estreptococos y klebsiella inyectados junto con el adyuvante completo de Freund tienen un efecto protector similar . Estos y otros datos similares han dado lugar a la hipótesis de la higiene, que relaciona el reciente aumento de la incidencia de las enfermedades somáticas no infecciosas (alérgicas, autoinmunes y algunas otras) con el uso excesivo de medidas higiénicas destinadas a exterminar casi por completo los microorganismos de nuestro entorno. Estudios recientes sobre la tasa de la enfermedad de Alzheimer han aportado pruebas concluyentes de este concepto. La disminución de la carga microbiana ha demostrado estar relacionada con el aumento de la incidencia de la enfermedad de Alzheimer.

Así, cualquier microorganismo infeccioso y contagioso, «normal» o «patógeno», puede ser tanto útil como perjudicial. Dado que los organismos multicelulares son activamente susceptibles a la microflora normal porque sus propiedades útiles son necesarias para el huésped, a pesar de que los mismos microorganismos pueden causar enfermedades, debemos concluir que los focos crónicos de microorganismos «patógenos» también se forman porque el huésped los necesita. Está claro que, si un fenómeno natural tiene aspectos nocivos, esto no significa que sea esencialmente dañino. Cada vez se entiende mejor que la existencia de enfermedades infecciosas no significa que los microorganismos contagiosos estén ahí para hacer daño a las especies susceptibles. Los microorganismos contagiosos pueden, en diferentes condiciones, cumplir funciones útiles en el cuerpo del huésped o causar enfermedades, como es el caso de la microflora normal. Sin embargo, precisamente la necesidad de sus funciones útiles para el huésped determina la susceptibilidad activa a los microorganismos. Su contagio, más que su patogenicidad, es un carácter específico de los microorganismos y de las especies de huéspedes susceptibles. El hecho de que el contagio sea una parte integral permanente de las relaciones interespecíficas indica su origen evolutivo y no accidental y sugiere que es necesario tanto para los microorganismos como para el hospedador.

El contagio es en realidad la capacidad del cuerpo del hospedador para involucrar a los microorganismos en sus funciones vitales (susceptibilidad activa), más que una propiedad de los microorganismos. Sin embargo, también existe la susceptibilidad pasiva, por ejemplo, la mencionada susceptibilidad de los seres humanos a los patógenos del tétanos, el botulismo y la gangrena gaseosa. Estos microorganismos penetran accidentalmente en el cuerpo humano, que parece ser un buen medio nutritivo para ellos. Para la susceptibilidad activa, no basta con un conjunto adecuado de nutrientes en el cuerpo del huésped; muchas bacterias patógenas crecen en medios nutritivos preparados a partir de tejidos de animales en los que nunca causan enfermedades en condiciones naturales. Por ejemplo, los vibriones del cólera crecen en caldo de res, pero el ganado nunca tiene cólera. Para que un huésped se vuelva susceptible a los microorganismos, se requiere cierta actividad por parte del cuerpo del huésped; es decir, la contagiosidad de un microorganismo es una consecuencia directa de la susceptibilidad activa del huésped. Esta es la razón por la que los microorganismos no contagiosos pueden infectar accidentalmente el cuerpo humano pero no causan infecciones crónicas.

Hay aparentes excepciones a esta regla. Por ejemplo, la Escherichia coli uropatógena (UPEC), que a veces causa infecciones crónicas del tracto urinario, no es contagiosa.

Esto puede explicarse de la siguiente manera. Dado que el contagio es principalmente necesario y está determinado por el huésped, una infección no se transmite a menos que haya un individuo activamente susceptible en el entorno cercano. Sin embargo, es probable que la susceptibilidad activa varíe tanto en las distintas especies como en los distintos individuos de una misma especie. La variación interespecífica se manifiesta en que diferentes especies tienen microfloras normales de diferente composición. La variación individual puede consistir en que los individuos difieren entre sí en el grado de susceptibilidad activa, siendo algunos de ellos prácticamente insusceptibles a un determinado patógeno: incluso durante las epidemias graves, no todas las personas que están en estrecho contacto con un paciente se infectan. La susceptibilidad activa también puede cambiar en el curso de la ontogenia. Se sabe que los niños menores de un año, cuyo sistema inmunitario es aún inmaduro, rara vez tienen cólera . Estas consideraciones sugieren que un aumento en toda la población de la susceptibilidad activa a ciertos microorganismos como resultado de los cambios en las condiciones ambientales es uno de los principales prerrequisitos de una epidemia.

Podemos suponer que la susceptibilidad activa a la UPEC se produce en las poblaciones humanas, pero es bastante rara porque este microorganismo es necesario sólo para algunos humanos con características individuales específicas. En algunos de ellos, la UPEC provoca una infección crónica. Sin embargo, dado que la frecuencia poblacional de susceptibilidad a la UPEC es baja, la enfermedad apenas se transmite de humano a humano; es decir, no es contagiosa.

En resumen, las consideraciones anteriores llevan a entender que un microbio infeccioso patógeno puede ser tanto un «enemigo» como un «amigo». Normalmente, todos los microorganismos infecciosos cumplen funciones útiles en el huésped, y por eso son infecciosos en primer lugar. La alteración de estas interacciones normales, determinadas evolutivamente, entre los microorganismos infecciosos y sus hospedadores conduce a las enfermedades infecciosas.

Implicaciones prácticas
Así, la necesidad de focos de infección crónica para el cuerpo del hospedador es la razón probable por la que las enfermedades causadas por ellos son tan difíciles de curar. Aunque se elimine un foco natural de infección crónica, el huésped volverá a «infectarse» con los mismos microorganismos porque sigue necesitándolos. Esto puede ejemplificarse con los animales libres de gérmenes nacidos y criados en condiciones estériles y carentes de la microflora normal. Cuando son transferidos al entorno normal, estos animales se infectan inmediatamente con los microorganismos necesarios. Es concebible que éste sea también el caso del tratamiento de las infecciones crónicas: si el tratamiento antibacteriano mata a todos los microorganismos de un foco de infección (lo que probablemente hace), el paciente pronto se volverá a infectar. Por eso las infecciones crónicas desafían la curación. Al no saber esto, consideramos este fracaso de la terapia antiinfecciosa como una prueba de que, por algunas razones, no hay manera de manejar las infecciones crónicas. Sin embargo, las consideraciones anteriores nos permiten sugerir otros enfoques de tratamiento. Como se ha mencionado anteriormente, algunos investigadores creen que los retrovirus endógenos solían ser virus exógenos comunes en un pasado remoto. Dado que las interacciones con ellos suelen dar lugar a brotes de enfermedades víricas, la evolución tomó el rumbo de incluir los genes necesarios de estos virus en el genoma de los huéspedes multicelulares; estos genes se denominan ahora genes retrovirales endógenos. En cuanto a las bacterias, muchos genes humanos presentan una similitud evidente con los genes bacterianos . De este modo, la sabia Naturaleza ha «matado dos pájaros de un tiro»: por un lado, las especies susceptibles han recibido lo que necesitan de los virus y las bacterias; por otro, estas especies se han librado de la susceptibilidad activa a estos microorganismos y, por tanto, de las enfermedades causadas por ellos. En teoría, si consiguiéramos, siguiendo el ejemplo de la Naturaleza, integrar en el genoma del paciente determinados genes de los microorganismos que forman un foco de infección crónico, la susceptibilidad activa a esta infección tendría que desaparecer, y el foco de infección podría eliminarse con el tratamiento antibiótico estándar. Incluso podríamos prescindir de las manipulaciones transgénicas en el tratamiento de las infecciones crónicas humanas y animales. El organismo acaba necesitando los productos de ciertos genes microbianos en lugar de los propios genes. Por lo tanto, estos productos podrían aislarse y utilizarse como medicamentos. La Organización Mundial de la Propiedad Intelectual ha publicado la solicitud de patente del novedoso método de prevención de enfermedades infecciosas; sin embargo, el método aún no se ha desarrollado experimentalmente.

Conclusiones

Las consideraciones anteriores podrían explicar las causas de las infecciones crónicas y mostrar nuevos enfoques para su tratamiento mediante la integración de ciertos genes microbianos en el genoma del paciente o la administración de los productos de estos genes en el organismo. En el estado actual de la medicina, con una resistencia a los antibióticos muy extendida, la búsqueda de nuevos enfoques para tratar las enfermedades infecciosas es una tarea importante. Sin embargo, el enfoque sugerido aquí plantea muchas preguntas que deben ser respondidas antes de su aplicación práctica. ¿Cuáles son exactamente las funciones útiles de los focos crónicos de microflora «patógena» en el cuerpo del huésped? ¿Por qué, a diferencia de los genes de los retrovirus endógenos, los genes de los patógenos exógenos modernos no se han transferido a los genomas de las especies susceptibles? ¿Qué factores promueven la transformación de un transporte sano en una enfermedad infecciosa? ¿Qué genes microbianos deben integrarse en el genoma del huésped, y en el genoma de qué células exactamente? ¿Cómo debemos hacerlo? Aparentemente, esta lista de preguntas sin respuesta está lejos de ser completa. Sin embargo, hay motivos para creer que la investigación coordinada en las áreas mencionadas nos permitirá finalmente manejar razonablemente los procesos de infección, que, por un lado, son necesarios para las especies susceptibles pero, por otro, causan enfermedades si se descontrolan. Sin duda, este trabajo requerirá mucho esfuerzo y la participación de más de un equipo de investigación. Espero que este trabajo sea un paso hacia la búsqueda de posibles participantes en una colaboración de este tipo, en la que podríamos obtener conocimientos fundamentales así como desarrollar aplicaciones médicas.

Intereses en competencia

El autor declara que no tiene intereses en competencia.

Agradecimientos

Agradezco al Prof. V.M. Boev, al Prof. A.I. Smolyagin y a V.L. Ushakov su ayuda en la preparación de este trabajo.

Historia de publicación

Editores: Triveni Krishnan, National Institute of Cholera and Enteric Diseases, India.
Daniel Hubert Darius J, Johns Hopkins School of Medicine, USA.
EIC: Ishtiaq Qadri, King Abdul Aziz University, Saudi Arabia.
Recibido: 21-mayo-2014 Final revisado: 22-jul-2014
Aceptado: 25-jul-2014 Publicado: 08-ago-2014