Reyes de Sacramento (2011-2014)
Antes del draft de la NBA de 2011, Thomas participó en su propio documental previo al draft titulado «Road To The NBA-The Isaiah Thomas Story». Thomas fue seleccionado en la segunda ronda del draft de la NBA de 2011 con la 60ª y última elección por los Sacramento Kings. El 19 de febrero de 2012, Thomas registró su primer doble-doble con 23 puntos y 11 asistencias contra los Cleveland Cavaliers.
El 1 de marzo de 2012, Thomas fue nombrado Novato del Mes de la Conferencia Oeste de la NBA tras promediar 12,2 puntos y 4,4 asistencias por concurso en febrero. Ningún jugador antes había pasado a ganar los honores de Novato del Mes después de ser elegido el último en el draft de la NBA. El 2 de abril de 2012, Thomas volvió a ser nombrado Novato del Mes de la Conferencia Oeste de la NBA tras registrar unos promedios de 13,6 puntos y 4,9 asistencias por concurso en marzo. Thomas también fue nombrado al Segundo Equipo de Novatos de la NBA y terminó séptimo en la votación de Novato del Año de la NBA.
El 19 de enero de 2014, Thomas anotó un máximo de carrera de 38 puntos durante una derrota ante los Oklahoma City Thunder. Cinco días después, empató este mismo total en puntos contra los Indiana Pacers. El 18 de marzo de 2014, registró el primer triple-doble de su carrera con 24 puntos, 11 asistencias y 10 rebotes en una victoria en la prórroga por 117-111 contra los Washington Wizards; lo que le dio la distinción de ser el jugador más bajo en registrar un triple-doble en la NBA. Durante la temporada 2013-14, Thomas se unió a Calvin Murphy (en dos ocasiones), Dana Barros, Damon Stoudamire y Michael Adams como los únicos jugadores de menos de 1,8 metros de altura en promediar más de 20 puntos por partido y 6 asistencias por partido en una temporada.
Thomas fue inmensamente popular en sus tres temporadas en Sacramento; su muestra de solidaridad y sus frecuentes apariciones en las reuniones del Ayuntamiento durante la saga de la reubicación de los Kings, en particular, le hicieron ganarse el cariño de muchos aficionados.
Phoenix Suns (2014-2015)
El 12 de julio de 2014, Thomas fue adquirido por los Phoenix Suns en un acuerdo de firma y canje que también envió los derechos de Alex Oriakhi a los Kings. El 14 de agosto de 2014, Thomas se sometió a una artroscopia exitosa de su muñeca izquierda, por una lesión sufrida la temporada anterior. Debutó con los Suns en su victorioso inicio de temporada por 119-99 contra Los Ángeles Lakers, en el que registró 23 puntos, 3 asistencias y 1 rebote. En el siguiente partido de los Suns, el 31 de octubre, Thomas volvió a registrar 23 puntos en una victoria por 94-89 sobre los San Antonio Spurs, uniéndose a Tom Chambers, A.C. Green y Tom Gugliotta como el cuarto Sun en anotar al menos 23 puntos en sus dos primeros partidos con el equipo.
Después de perderse ocho partidos por una lesión en el tobillo, Thomas volvió a la acción el 12 de diciembre al anotar 10 puntos en la derrota de los Suns por 103-105 ante los Detroit Pistons. El 21 de enero de 2015, registró un récord de temporada de 27 puntos desde el banquillo en una victoria de 118-113 sobre los Portland Trail Blazers. El 5 de febrero, Thomas fue anunciado como concursante del Desafío de Habilidades de la NBA, convirtiéndose en el concursante más bajo en participar en el evento.
Boston Celtics (2015-2017)
Temporada 2014-15
El 19 de febrero de 2015, Thomas fue traspasado a los Boston Celtics a cambio de Marcus Thornton y una selección de primera ronda de 2016. Debutó con los Celtics tres días después en una derrota por 118-111 en la prórroga ante Los Ángeles Lakers, anotando 21 puntos desde el banquillo. El 2 de marzo de 2015, fue nombrado Jugador de la Semana de la Conferencia Este por los partidos jugados del lunes 23 de febrero al domingo 1 de marzo. Más tarde se perdió ocho partidos en marzo con una contusión en la parte baja de la espalda. El 8 de abril de 2015, anotó 34 puntos, la cifra más alta de la temporada, en una victoria por 113-103 sobre los Detroit Pistons. Posteriormente, obtuvo los honores de Jugador de la Semana de la Conferencia del Este por los partidos jugados del lunes 6 de abril al domingo 12 de abril. En el primer partido de playoffs de su carrera, el 19 de abril, Thomas consiguió 22 puntos y 10 asistencias en la primera ronda, en la que perdió el primer partido contra los Cleveland Cavaliers. Los Celtics perdieron ante los Cavaliers en una barrida de cuatro partidos, y Thomas promedió 17,5 puntos y 7,0 asistencias en la serie. Como resultado de su papel de sexto hombre tanto con Phoenix como con Boston en 2014-15, Thomas terminó segundo en la votación del Premio al Sexto Hombre del Año de la NBA con 324 puntos, incluyendo 33 votos de primer lugar.
Temporada 2015-16
El 16 de diciembre de 2015, Thomas empató el máximo de su carrera de 38 puntos en una derrota por 119-116 ante los Detroit Pistons. El 28 de enero de 2016, fue nombrado reserva del All-Star de la Conferencia Este para el Partido de las Estrellas de la NBA 2016. Thomas se convirtió en la selección más baja del draft en ser nombrado All-Star desde que el draft de la NBA se redujo a dos rondas en 1989. También se convirtió en el noveno jugador de menos de 1,8 metros en ser nombrado All-Star, además de empatar a Calvin Murphy como el jugador más bajo en ser seleccionado para el Partido de las Estrellas. El 8 de febrero de 2016, fue nombrado Jugador de la Semana de la Conferencia Este por los partidos jugados del lunes 1 al domingo 7 de febrero. Thomas llevó a los Celtics a una semana de 4-0, incluyendo una victoria en la carretera contra los Cleveland Cavaliers, líderes de la Conferencia Este, mientras promediaba 20,3 puntos (duodécimo en el Este), 7,0 asistencias (empatado en el cuarto puesto de la conferencia) y 4,5 rebotes. Con los Celtics perdiendo 2-0 ante los Atlanta Hawks en la primera ronda de los playoffs de 2016, Thomas anotó 42 puntos, la cifra más alta de su carrera en ese momento, en el tercer partido en Boston, para llevar a los Celtics a una victoria por 111-103. Se convirtió en el noveno Celtic en anotar 40 puntos en un partido de playoffs. Con 28 puntos en el cuarto partido, Thomas ayudó a los Celtics a igualar la serie a 2-2 con una victoria en la prórroga por 104-95. Sin embargo, los Celtics pasaron a perder la serie 4-2.
Temporada 2016-17
En los primeros 21 partidos de la temporada 2016-17, Thomas anotó 20 puntos o más en todos los concursos menos en uno. Después de regresar de una ausencia de cuatro partidos a principios de diciembre con una distensión en la ingle, Thomas continuó poniendo grandes números. El 20 de diciembre, anotó la cifra más alta de su carrera, 44 puntos, incluidos 36 después del descanso, en una victoria en la prórroga por 112-109 sobre los Memphis Grizzlies. Además, igualó la mejor marca de su carrera en triples, con 7 de 10 desde fuera del arco. Posteriormente, recibió el premio al Jugador de la Semana de la Conferencia Este por los partidos disputados entre el lunes 19 y el domingo 25 de diciembre. El 30 de diciembre, contra Miami, anotó 29 de los 52 puntos de su carrera en el último cuarto, estableciendo un récord de la franquicia de puntos en un período y llevando a Boston a una victoria por 117-114 sobre los Heat. Thomas encestó seis de sus nueve triples en el cuarto y rompió el récord de la franquicia de 24 puntos en un cuarto establecido por Larry Bird en 1983 e igualado por Todd Day en 1995. Los 52 puntos de Thomas fueron el cuarto total de anotación más alto en la historia de los Celtics-Bird tiene el récord con 60 puntos en marzo de 1985.
El 3 de enero de 2017, Thomas registró 29 puntos y un récord de carrera de 15 asistencias en una victoria por 115-104 sobre los Utah Jazz. El 21 de enero, tuvo un esfuerzo de 41 puntos en una derrota en la prórroga por 127-123 ante los Portland Trail Blazers, marcando su 14º partido de más de 30 puntos de la temporada. El 26 de enero, fue nombrado reserva del All-Star de la Conferencia Este para el Partido de las Estrellas de la NBA 2017. Thomas promedió 32,9 puntos en enero, marcando el tercer promedio mensual más alto en la historia del equipo -Paul Pierce promedió 33,5 en febrero de 2006, y Larry Bird promedió 33,1 puntos en febrero de 1988. El 2 de febrero fue nombrado Jugador del Mes de la Conferencia Este de enero. Lideró la NBA en anotación (32,9 ppg) y empató en el quinto puesto del Este en asistencias (6,9 apg) durante el mes, ya que los Celtics se situaron con 10-4 en el primer puesto de la División Atlántica. El 15 de febrero, anotó 33 puntos en la victoria por 116-108 sobre los Philadelphia 76ers. Fue su 40º partido consecutivo de 20 puntos, empatando el récord del equipo establecido por John Havlicek durante la temporada 1971-72. Al día siguiente, anotó 29 puntos en una derrota por 104-103 ante los Chicago Bulls, encestando 8 de 18 en tiros de campo en su 41º partido consecutivo con al menos 20 puntos, superando el récord del equipo de Havlicek. Con 19 puntos contra los Atlanta Hawks el 27 de febrero, la racha de partidos consecutivos de 20 puntos de Thomas, récord de la franquicia, terminó con 43. Fue sólo la segunda vez esta temporada que no registró al menos 20 puntos en un partido. El 12 de marzo, contra Chicago, Thomas encestó su 200º tiro de tres puntos de la temporada, convirtiéndose en el tercer jugador de los Celtics de todos los tiempos en alcanzar esa marca junto con Antoine Walker y Paul Pierce. Con 32 puntos contra los Milwaukee Bucks el 29 de marzo, Thomas se convirtió en el sexto Celtic que anota 2.000 puntos en una sola temporada. También amplió su racha de al menos un triple a 50 partidos consecutivos, la mejor de la franquicia.
Thomas llevó a los Celtics a una victoria en la primera ronda contra los Chicago Bulls después de enterarse el día antes de que empezara la serie de que su hermana menor, Chyna Thomas, había fallecido en un accidente de coche en las afueras de su Tacoma natal, Washington. Después de que los Celtics derrotaran a los Bulls por 4-2, voló a través del país para asistir a su funeral. Regresó a Boston para el primer partido de las semifinales de la Conferencia Este y anotó 33 puntos y dio nueve asistencias para que los Celtics derrotaran a los Washington Wizards por 123-111. En el segundo partido contra Washington, Thomas anotó 53 puntos -el segundo total más alto en la historia de los Celtics en los playoffs- para ayudar a Boston a ganar 129-119 en la prórroga y tomar una ventaja de 2-0 en la serie. Se convirtió en el quinto Celtic que anota 50 o más puntos en un partido de postemporada, perdiendo el récord del equipo de John Havlicek por un punto. En el séptimo partido contra Washington, Thomas anotó 29 puntos y tuvo 12 asistencias para ayudar a los Celtics a avanzar a las Finales de la Conferencia Este por primera vez desde 2012 con una victoria por 115-105 y una victoria en la serie por 4-3. Después de que los Celtics perdieran los dos primeros partidos de las Finales de Conferencia ante los Cavaliers de Cleveland, Thomas fue descartado para el resto de la postemporada con una lesión en la cadera.
Cleveland Cavaliers (2017-2018)
El 22 de agosto de 2017, Thomas fue traspasado, junto con Jae Crowder, Ante Žižić, y la selección de primera ronda de 2018 no protegida de los Brooklyn Nets, a los Cleveland Cavaliers a cambio de Kyrie Irving. Sin embargo, durante el examen físico posterior al canje realizado por el personal de Cleveland, surgieron preocupaciones sobre la salud de la cadera de Thomas, previamente lesionada. Como resultado, ocho días después de que se anunciara el acuerdo, los Celtics acordaron enviar a los Cavaliers una selección de segunda ronda del draft de 2020 a través de los Miami Heat para completar el intercambio. Más tarde se informó que Thomas había estado jugando con una serie de problemas secundarios en su cadera, como una pérdida de cartílago y algo de artritis, durante varias temporadas. El 25 de septiembre de 2017, los Cavaliers dijeron que Thomas podría jugar a finales de año. El 21 de diciembre de 2017, Thomas hizo un scrimmage con los Canton Charge de la G League de la NBA y se vistió por primera vez desde que se unió a los Cavaliers, poniéndose el traje pero sin jugar contra los Chicago Bulls. El 2 de enero de 2018, Thomas hizo su esperado debut con los Cavaliers, anotando 17 puntos en 19 minutos desde el banquillo en una victoria por 127-110 sobre los Portland Trail Blazers. Un día después, Thomas volvió al TD Garden. Aunque no jugó en la derrota de los Cavaliers por 102-88 ante los Celtics, Thomas recibió una gran ovación de los aficionados de los Celtics. El 6 de enero, anotó 19 puntos y dio cuatro asistencias en su segunda aparición y primera titularidad de la temporada en la victoria por 131-127 sobre los Orlando Magic. El 20 de enero, anotó un máximo de temporada de 24 puntos en una derrota por 148-124 ante los Oklahoma City Thunder.
Los Ángeles Lakers (2018)
El 8 de febrero de 2018, los Cavaliers traspasaron a Thomas, Channing Frye y una selección de primera ronda del draft de 2018 a Los Ángeles Lakers a cambio de Jordan Clarkson y Larry Nance Jr. En su debut con los Lakers, dos días después, Thomas anotó 22 puntos desde el banquillo en una derrota por 130-123 ante los Dallas Mavericks. El 1 de marzo, anotó 29 puntos, la cifra más alta de la temporada, en una victoria por 131-113 contra los Miami Heat. El 29 de marzo, fue descartado para el resto de la temporada después de someterse a una cirugía artroscópica en su cadera derecha.
Denver Nuggets (2018-2019)
El 16 de julio de 2018, Thomas firmó un contrato de un año con los Denver Nuggets. Debutó con los Nuggets el 13 de febrero de 2019, anotando sus ocho puntos en el tercer cuarto de la victoria de Denver por 120-118 sobre los Sacramento Kings. Fue su primer partido desde el 22 de marzo de 2018, cuando estaba con los Lakers.
Washington Wizards (2019-2020)
El 10 de julio de 2019, Thomas firmó con los Washington Wizards.
El 6 de febrero de 2020, Thomas fue traspasado a Los Ángeles Clippers como una adquisición de la fecha límite de comercio. Fue renunciado dos días después.