Durante los últimos 15 años se ha puesto de manifiesto que en el hombre el estradiol es responsable de una serie de efectos originalmente atribuidos a la testosterona. El estradiol tiene un papel importante en la ganancia y el mantenimiento de la masa ósea, el cierre de las epífisis y la retroalimentación de la secreción de gonadotropinas. Este hecho se hizo especialmente evidente en los hombres con deficiencia de aromatasa. La aromatasa es la enzima responsable de la conversión de andrógenos en estrógenos. Los hombres con deficiencia de estrógenos causada por una mutación en el gen CYP19 padecen una baja densidad mineral ósea (DMO) y epífisis no fusionadas, y tienen niveles elevados de gonadotropina y testosterona . A su vez, el exceso de estrógenos se ha asociado con el cierre prematuro de las epífisis, la ginecomastia y los niveles bajos de gonadotropina y testosterona. La reducción de los niveles de estrógenos en los hombres ha surgido, en consecuencia, como un tratamiento potencial para una serie de trastornos como la pubertas praecox, la andropausia (también denominada hipogonadismo de inicio tardío) y la ginecomastia. Los inhibidores de la aromatasa demostraron ser seguros, convenientes y eficaces para el tratamiento del cáncer de mama sensible a las hormonas en las mujeres, aunque su uso se asocia con un modesto aumento de la resorción ósea . Esta revisión discutirá los objetivos potenciales y la evidencia para el uso de los inhibidores de la aromatasa en los hombres y añade datos más recientes al texto de una revisión anterior sobre este tema.
Metabolismo de los estrógenos en los hombres
La aromatasa, también conocida como estrógeno sintetasa, es la enzima clave en la biosíntesis de estrógenos. La enzima, localizada en el retículo endoplásmico de la célula productora de estrógenos, está codificada por el gen CYP19A1. Este gen es un miembro de la familia de genes CYP, que codifica una clase de enzimas activas en la hidroxilación de sustancias endógenas y exógenas. El gen CYP19A1 está localizado en el cromosoma 15 y consta de nueve exones; el codón de inicio de la traducción se encuentra en el exón 2. La transcripción del gen de la aromatasa está regulada por varios promotores específicos de los tejidos. Estos promotores están bajo la influencia de diferentes hormonas y factores de crecimiento como las gonadotropinas (promotor gonadal II) y la interleucina-6, la interleucina-11 y el factor de necrosis tumoral-a (promotor adiposo/hueso I.4; para una revisión ver ). La actividad de la aromatasa no sólo se ha demostrado en las gónadas y la placenta, sino también en el cerebro, el tejido adiposo, el músculo, el cabello, el hueso y el tejido vascular.
El estradiol es el estrógeno más potente que se produce en el organismo. Se sintetiza a partir de la testosterona o la estrona a través de la aromatasa o la 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa, respectivamente. La tasa total de producción de estradiol en el varón humano se ha estimado en 35-45 μg (0,130-0,165 μmol) por día, de los cuales aproximadamente el 20% es producido directamente por los testículos . Aproximadamente el 60% del estradiol circulante procede de la secreción testicular directa o de la conversión de andrógenos testiculares. La fracción restante procede de la conversión periférica de andrógenos suprarrenales. La concentración plasmática media de estradiol en los hombres es sólo 1/200 de la concentración plasmática media de testosterona y es comparable a los niveles de estradiol encontrados en las mujeres en la fase folicular temprana del ciclo menstrual.
Fenotipo de la deficiencia y el exceso de aromatasa
Hasta la fecha, se han descrito ocho varones con deficiencia de aromatasa: siete adultos y un recién nacido . Los niveles de estradiol en estos varones eran extremadamente bajos. Todos los hombres adultos con deficiencia de aromatasa demostraron una masa ósea notablemente baja y epífisis no fusionadas, lo que condujo a un crecimiento lineal en la edad adulta y a una longitud corporal superior a la media. El tamaño testicular de estos hombres oscilaba entre el micro y el macroorquidismo y los niveles de testosterona en plasma variaban aproximadamente de acuerdo con el tamaño de los testículos. Los niveles de la hormona luteinizante (LH) eran normales o elevados. Cuatro hombres eran infértiles, en uno de ellos no se describió la fertilidad del varón más joven. Dos hombres con deficiencia de aromatasa tenían un hermano que también sufría de infertilidad a pesar de tener un genotipo de aromatasa normal, lo que sugiere una segunda condición no relacionada. Una vez tratados con estradiol, las epífisis se cerraron, la DMO aumentó y las alteraciones del perfil lipídico mejoraron en la mayoría de estos pacientes.
Por otro lado, se han descrito varios casos, en su mayoría familiares, de exceso de aromatasa. El cuadro clínico consiste en ginecomastia, crecimiento acelerado y maduración ósea prematura debido a la excesiva síntesis periférica de estrógenos. Stratakis et al. describieron una familia con síndrome de exceso de aromatasa en la que el síndrome parecía estar causado por una expresión inadecuadamente elevada de un primer exón alternativo. Shozu et al. describieron a un padre y a su hijo, así como a un paciente no emparentado, con exceso de aromatasa causado por una reordenación cromosómica, que situaba el gen de la aromatasa adyacente a promotores crípticos. Como resultado, se expresaba una cantidad inadecuada de aromatasa en el tejido adiposo de los sujetos afectados.
Estos informes de casos ilustran la importante contribución de los estrógenos a la salud masculina e identifican las posibles indicaciones y riesgos del tratamiento con inhibidores de la aromatasa en los hombres. Los inhibidores de la aromatasa pueden utilizarse para tratar o prevenir la ginecomastia. Pueden utilizarse para aumentar la secreción de gonadotropinas y estimular así la función de las células de Leydig y de Sertoli. Los inhibidores de la aromatasa pueden utilizarse para prevenir o retrasar el cierre epifisario y, por tanto, aumentar la estatura adulta. Una de las principales preocupaciones de la inhibición de la aromatasa es el posible efecto perjudicial sobre la mineralización ósea.
Inhibidores de la aromatasa
Los inhibidores de la aromatasa se clasifican como esteroideos o no esteroideos, o como de primera, segunda o tercera generación. Los inhibidores esteroideos, como el formestano y el exemestano, inhiben la actividad de la aromatasa imitando el sustrato androstenediona. Los inhibidores no esteroideos de la enzima, como el anastrozol y el letrozol, inhiben la actividad de la enzima al unirse al hierro hemo de la misma. Los inhibidores de la aromatasa de primera generación, como la aminoglutetimida, son relativamente débiles e inespecíficos; también pueden bloquear otras enzimas esteroidogénicas, lo que hace necesaria la administración de suplementos de esteroides suprarrenales. Los inhibidores de tercera generación, como el letrozol y el anastrozol, son potentes y no inhiben las enzimas relacionadas. Se toleran bien y, aparte de sus efectos sobre el metabolismo de los estrógenos, su uso no parece estar asociado a efectos secundarios importantes en las mujeres posmenopáusicas. Aunque la inhibición de la aromatasa por parte del anastrozol y el letrozol es cercana al 100%, la administración de estos inhibidores a los hombres no suprime completamente los niveles de estradiol en plasma. En los hombres, los inhibidores de la aromatasa de tercera generación disminuirán la proporción media de estradiol/testosterona en plasma en un 77%. Este hallazgo está probablemente relacionado con las elevadas concentraciones plasmáticas de testosterona, un importante precursor de la síntesis de estradiol en los hombres adultos. Como la inhibición de la aromatasa depende de la dosis, se ha sugerido que la aromatasa está menos suprimida en los testículos en comparación con el tejido adiposo y muscular, lo que explica la eficacia incompleta de la inhibición de la aromatasa en los hombres. La actividad de la aromatasa es elevada en los testículos y la relación molar entre la testosterona y el letrozol es mucho mayor en los testículos en comparación con el tejido adiposo y muscular. Sin embargo, cuando se suprime la síntesis testicular de testosterona y estradiol y se administra testosterona de forma exógena en combinación con letrozol, la relación estradiol/testosterona se suprime en un 81% , lo que sólo difiere marginalmente de la supresión de esta relación en hombres intactos tras el tratamiento con letrozol. Esta supresión incompleta puede considerarse ventajosa, ya que evita una reducción excesiva de los niveles de estrógeno en los hombres y los posibles efectos adversos asociados. En las mujeres posmenopáusicas con carcinoma de mama, el uso a largo plazo de potentes inhibidores de la aromatasa reduce los niveles de estradiol circulante en un 88% y se asocia a efectos adversos sobre el hueso . Debido a los niveles de estrógeno mucho más elevados en los hombres tratados, queda por determinar si esto también es válido para los hombres.
Efectos de la inhibición de la aromatasa sobre la liberación de la hormona luteinizante y la producción de testosterona
Es bien sabido, a partir de la evidencia experimental y de las observaciones clínicas, que el estradiol tiene poderosos efectos sobre la liberación de gonadotropinas en los hombres. La modulación de los niveles de estradiol en plasma dentro del rango fisiológico masculino se asocia con fuertes efectos sobre los niveles plasmáticos de LH a través de un efecto a nivel de la glándula pituitaria . La disminución de los niveles de estradiol, mediante la administración de un inhibidor de la aromatasa, se asocia a un aumento de los niveles de LH, de la hormona folículo-estimulante (FSH) y de la testosterona . Los inhibidores de la aromatasa, por lo tanto, se han sugerido como una herramienta para aumentar los niveles de testosterona en los hombres con niveles bajos de testosterona. Debido a su modo de acción, el uso de los inhibidores de la aromatasa se limita a los hombres con al menos alguna función residual del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal. Por lo tanto, los inhibidores de la aromatasa se han probado en hombres mayores que padecen el llamado hipogonadismo de inicio tardío o deficiencia parcial de andrógenos. El envejecimiento de los hombres se asocia a un descenso gradual de los niveles de testosterona total y libre como resultado de una disfunción testicular e hipotalámica combinada. El descenso de los niveles de testosterona se ha implicado en la patogénesis de la fragilidad física en los hombres mayores. Por lo tanto, se ha recomendado el tratamiento con andrógenos para los hombres de edad avanzada con signos y síntomas de deficiencia androgénica y niveles plasmáticos de testosterona inequívocamente bajos.
Los inhibidores de la aromatasa pueden ser una alternativa atractiva para la sustitución tradicional de la testosterona en los hombres de edad avanzada porque estos compuestos pueden administrarse por vía oral una vez al día y pueden dar lugar a perfiles fisiológicos de testosterona de 24 horas. Además, es poco probable que se produzca un mal uso de los inhibidores de la aromatasa, ya que los niveles de testosterona no se estimularán hasta niveles enormemente suprafisiológicos. Un pequeño estudio controlado demostró que el anastrozol en una dosis de 1 mg diario durante 12 semanas dará lugar a la duplicación del nivel medio de testosterona biodisponible en hombres mayores . Un estudio más reciente también demostró un efecto moderado pero significativo de la inhibición de la aromatasa sobre los niveles de estradiol y testosterona en hombres mayores . El tratamiento con atamestano 100 mg una vez al día produjo un aumento del 40% en los niveles totales de testosterona después de 36 semanas. Sin embargo, no se observaron efectos beneficiosos sobre la fuerza muscular, la composición corporal o las puntuaciones de calidad de vida. Un aumento similar de los niveles de testosterona en ausencia de efectos sobre la composición corporal y la fuerza se comunicó en un estudio, en el que hombres de edad avanzada con niveles límite de testosterona sérica bajos fueron tratados con anastrozol durante 1 año . Hay varias explicaciones posibles para la falta de un efecto claro del tratamiento. En primer lugar, el número de sujetos estudiados fue relativamente pequeño. Además, los niveles medios de testosterona al inicio del estudio en los grupos tratados estaban dentro, o sólo ligeramente por debajo, del rango normal para los hombres adultos jóvenes y el aumento relativo de los niveles de testosterona puede haber sido demasiado pequeño. Se ha sugerido que los hombres con los niveles basales de testosterona más bajos son los que más se benefician de la sustitución con testosterona. Por último, la disminución de los niveles de estradiol puede haber afectado al aumento previsto de la masa corporal magra . Estas observaciones ponen de manifiesto una grave limitación del uso de los inhibidores de la aromatasa en los hombres de edad avanzada; el efecto estimulante sobre los niveles de testosterona puede ser demasiado débil, especialmente en los hombres con los niveles basales más bajos de testosterona que potencialmente se beneficiarían más.
Efectos de la inhibición de la aromatasa en los hombres obesos
La aromatización androgénica periférica se ve potenciada en los sujetos con un mayor índice de masa corporal . Los hombres masivamente obesos muestran concentraciones plasmáticas de estradiol notablemente aumentadas y concentraciones de testosterona bajas . En tres pequeños estudios, se ha administrado letrozol o testolactona a hombres con obesidad mórbida para mejorar sus niveles de testosterona . El tratamiento dio lugar a la normalización de los niveles de testosterona en todos los sujetos, con una supresión concomitante de los niveles originalmente aumentados de estradiol. Esta normalización de la relación estradiol/testosterona podría ser ventajosa, debido a los efectos supresores de la testosterona sobre la expresión del receptor β del estrógeno, que en sí mismo, en presencia de niveles elevados de estradiol, puede suprimir la expresión de GLUT-4, conduciendo a la insensibilidad a la insulina . Un estudio de caso describe a un hombre infértil con obesidad mórbida, que tras un tratamiento similar con anastrozol mostró una normalización del eje hipofisario-testicular, la espermatogénesis y la fertilidad . Sin embargo, los niveles de testosterona también mejorarán con la pérdida de peso , que es la intervención de elección para los hombres obesos con o sin niveles bajos de testosterona.
Efectos de la inhibición de la aromatasa sobre la liberación de la hormona estimulante del folículo y la espermatogénesis
Aunque la liberación de FSH está principalmente bajo el control de la inhibina, el estradiol circulante tiene un efecto sustancial sobre los niveles de FSH en los hombres . La inhibición de la aromatasa produce un aumento del triple de los niveles de FSH en los hombres eugonadales y puede estimular potencialmente la producción de esperma. Estudios anteriores en los que se utilizó tamoxifeno o clomifeno para aumentar los niveles de FSH no mostraron pruebas inequívocas de la eficacia de este enfoque. Los estudios no controlados que utilizan anastrozol, testolactona o letrozol han mostrado algunas pruebas de un efecto positivo sobre la concentración y la motilidad de los espermatozoides . Sin embargo, un ensayo cruzado doble ciego con testolactona no mostró una mejora significativa de la calidad del esperma en hombres con oligospermia. Más recientemente, un estudio en el que se añadió anastrozol al tratamiento con tamoxifeno en hombres con oligoastenoteratozoospermia idiopática y una proporción de testosterona sobre estradiol disminuida tras el tratamiento con tamoxifeno solo indicó un aumento de la tasa de embarazo en comparación con el grupo sin la adición del inhibidor de la aromatasa . Por último, se describió que el pretratamiento con inhibidores de la aromatasa conducía a resultados positivos de la extracción de esperma testicular en pacientes con síndrome de Klinefelter con bajas concentraciones de testosterona pretratamiento: los hombres de cuyos testículos se extrajeron espermatozoides mostraron mayores niveles de testosterona postratamiento y ratios de testosterona sobre estradiol en comparación con los hombres en los que no se pudieron obtener espermatozoides, mientras que los niveles pretratamiento de testosterona, LH y FSH no predijeron el resultado del tratamiento .
Efectos de la inhibición de la aromatasa sobre el metabolismo óseo y el cierre epifisario
Los estrógenos son esenciales para la maduración epifisaria en los varones. Los inhibidores de la aromatasa, por tanto, pueden utilizarse para reducir los niveles de estradiol y, por tanto, ralentizar la maduración epifisaria. Este enfoque ha demostrado ser exitoso en condiciones raras como el síndrome de exceso de aromatasa y los altos niveles de estrógeno debido a los tumores de células de Sertoli en los niños con síndrome de Peutz-Jeghers . En los niños con pubertad precoz masculina familiar debida a mutaciones activadoras del receptor de LH, también conocida como testotoxicosis, el tratamiento de elección es un antiandrógeno en combinación con un inhibidor de la aromatasa para evitar los efectos sobre el hueso. En un estudio anterior, una combinación de espironolactona y testolactona demostró ser eficaz, mientras que en estudios posteriores se utilizó la combinación de bicalutamida y anastrozol.
La inhibición de la aromatasa también se ha estudiado en niños con estatura baja idiopática. Niños con una edad media de 11 años al inicio del estudio fueron tratados con letrozol 2,5 mg una vez al día o con placebo durante 2 años . El tratamiento con letrozol se asoció a mayores niveles plasmáticos de gonadotropinas y testosterona en los niños que entraron en la pubertad durante el estudio. A pesar de este hecho, los niveles de estradiol en plasma fueron en su mayoría más bajos en el grupo tratado con letrozol. Ambos grupos mostraron una velocidad de crecimiento similar, pero la edad ósea progresó de forma significativamente más lenta en el grupo tratado con letrozol, lo que supuso un aumento de 5,9 cm en la altura adulta prevista. El hecho de que la velocidad de crecimiento no se viera afectada es notable a la luz de la observación de que en los hombres adultos tratados con una combinación de testosterona y anastrozol las respuestas a los secretagogos de la GH fueron menores que en los hombres tratados con una combinación de testosterona y un placebo; las concentraciones de GH e IGF-1 se correlacionaron positivamente con los niveles de estradiol. También en los varones tratados con letrozol, en los que el tratamiento se inició al comienzo de la pubertad, los niveles de IGF-I fueron más bajos que en los controles tratados con placebo . Como se esperaba, los niños con deficiencia de GH tratados con GH y anastrozol mostraron un mayor aumento de la altura que sus controles tratados sólo con GH.
Los niños con retraso constitucional de la pubertad son típicamente pequeños para su edad y la altura final del adulto está a menudo en el rango bajo-normal. Estos niños pueden ser tratados con andrógenos para inducir la pubertad. Aunque la testosterona induce la velocidad de crecimiento, los estrógenos aromatizados a partir de la testosterona acelerarán la maduración epifisiaria y, por ello, reducirán aún más la estatura adulta. Por ello, se probó la combinación de testosterona y letrozol en niños con retraso constitucional de la pubertad. Este tratamiento combinado aumentó eficazmente la velocidad de crecimiento, pero la maduración epifisiaria fue más lenta en el grupo tratado con letrozol, lo que condujo a un aumento significativo de la estatura adulta prevista.
Efectos de la inhibición de la aromatasa en la mama masculina
Los inhibidores de la aromatasa se prescriben ampliamente para el carcinoma de mama que responde a las hormonas en las mujeres posmenopáusicas. Es bien sabido que la inhibición de la aromatasa da lugar a una reducción drástica de las concentraciones de estrógeno en el tumor . Como la ginecomastia en los hombres es presumiblemente el resultado de un desequilibrio entre la acción de los andrógenos y los estrógenos, se probó la inhibición de la aromatasa como tratamiento de la ginecomastia en los varones. Sin embargo, el tratamiento con anastrozol a diario durante 6 meses no dio lugar a una mejora significativa en comparación con el placebo . Esto concuerda con los datos resumidos en una revisión reciente, en la que se describen respuestas similares al placebo, al tamoxifeno y al anastrozol en una serie de estudios observacionales. El anastrozol también se estudió en un grupo de pacientes con cáncer de próstata tratados con bicalutamida, un antagonista de los andrógenos. Una dosis de 1 mg diario pareció ser ligeramente eficaz contra la aparición de ginecomastia. Sin embargo, el tamoxifeno fue mucho más eficaz en la prevención de la ginecomastia en estos hombres. Debido a estos resultados decepcionantes, los inhibidores de la aromatasa no se recomiendan como tratamiento de primera línea para la ginecomastia en los hombres.
Los datos sobre el tratamiento de los tumores mamarios masculinos con inhibidores de la aromatasa son escasos e indican que es poco probable que esta modalidad de tratamiento tenga éxito debido al efecto no deseado del aumento de los niveles de testosterona, lo que hace imposible alcanzar los bajos niveles de estradiol que se obtienen en las mujeres posmenopáusicas tras este tratamiento . La combinación con un análogo de la GnRH para evitar este aumento tampoco dio resultados beneficiosos.
Seguridad y preocupación por los inhibidores de la aromatasa en los hombres
La amplia experiencia con los inhibidores de la aromatasa de tercera generación en mujeres posmenopáusicas no reveló efectos secundarios importantes relacionados con su uso. El uso a largo plazo en mujeres posmenopáusicas se asocia con un aumento moderado de la resorción ósea y una modesta disminución de la DMO en comparación con el placebo . Como se ha señalado anteriormente, la baja DMO es un signo característico de la deficiencia de aromatasa, pero también en los hombres normales la mayoría de los estudios transversales mostraron que los niveles de estradiol biodisponible o total están asociados a la DMO . Por lo tanto, la principal preocupación asociada a la inhibición de la aromatasa en los hombres es el efecto negativo que puede tener en el metabolismo óseo. En la mayoría de los estudios en los que se utilizaron inhibidores de la aromatasa en hombres, los niveles de estradiol sólo disminuyeron moderadamente. Además, la supresión de los niveles plasmáticos de estradiol en los hombres se asocia a un aumento de los niveles de gonadotropinas, que estimulan la producción de testosterona, el principal precursor de la síntesis de estradiol. Khosla et al. propusieron un umbral de estradiol biodisponible de 30 pM, por debajo del cual la DMO parecía estar fuerte y negativamente asociada a la concentración de estradiol biodisponible en plasma en los hombres. Los umbrales deben interpretarse con gran precaución porque dependen en gran medida de los métodos utilizados para medir los niveles de estradiol total o biodisponible. Estos autores utilizaron la precipitación de sulfato de amonio para medir los niveles de estradiol biodisponible, mientras que si hubieran calculado los niveles de estradiol biodisponible utilizando la popular ecuación de Sodergard, su umbral propuesto podría haber sido tan alto como 75 pM. En entornos experimentales, la retirada selectiva de estradiol en los hombres se asoció con un aumento de los marcadores de resorción ósea . En los estudios publicados hasta ahora, la inhibición de la aromatasa en los hombres no parecía estar asociada a efectos adversos sobre el hueso en una serie de estudios , pero en un estudio más reciente se observó una disminución de la DMO de la columna vertebral tras un año de tratamiento de hombres de edad avanzada con anastrozol . Además, un estudio a corto plazo no mostró efectos adversos de la inhibición de la aromatasa en hombres de edad avanzada sobre los marcadores cardiovasculares. Sin embargo, no está claro que esta conclusión sea también válida para los varones: se observaron deformidades vertebrales en varones tratados por retraso en el inicio de la pubertad . Además, el hiperandrogenismo inducido por el tratamiento con inhibidores de la aromatasa puede provocar una disminución del colesterol HDL y un aumento de los niveles de hemoglobina , lo que indica la necesidad de un seguimiento durante el tratamiento. El mismo grupo de investigadores concluyó que no se pudieron detectar efectos del letrozol sobre el rendimiento cognitivo en un grupo de varones prepúberes . En un grupo de hombres de edad avanzada que obtuvieron enenthate de testosterona exógena, la adición de anastrozol al andrógeno inyectado impidió la mejora de la memoria verbal inducida por el andrógeno, pero no afectó a la memoria especial.