Hepatotoxicidad inducida por la metformina

La metformina es el fármaco antidiabético oral de primera elección para la diabetes tipo 2 y actualmente el más consumido. Aunque la intolerancia gastrointestinal es frecuente, la hepatotoxicidad inducida por metformina es rara. Se han descrito menos de 10 casos (1). En todos esos casos, la metformina estaba asociada a la ingesta concomitante de otros fármacos potencialmente hepatotóxicos. Presentamos lo que creemos que puede ser el primer caso documentado de hepatotoxicidad debida a metformina sin interferencia de otros fármacos.

Un hombre de 61 años ingresó en el hospital con una historia de 3 días de ictericia indolora. No tenía antecedentes de enfermedad hepática ni hábitos tóxicos y negaba el consumo previo de fármacos o productos herbales, pero había estado tomando metformina (1.700 mg/día durante 6 semanas) tras ser diagnosticado de diabetes tipo 2.

Las pruebas de laboratorio mostraron un patrón mixto de daño hepático (bilirrubina total 2,9 mg/dL, bilirrubina directa 2,4 mg/dL, aspartato aminotransferasa 290 unidades/L , alanina aminotransferasa 861 unidades/L , γ-glutamiltransferasa 861 unidades/L y fosfatasa alcalina 622 unidades/L ). El cociente internacional normalizado y el recuento de eosinófilos eran normales. El estudio diagnóstico descartó hepatitis virales A, B y C, así como enfermedad hepática autoinmune y metabólica (anticuerpos antinucleares negativos, anticuerpos antimitocondriales, anticuerpos contra el músculo liso, anticuerpos microsómicos hepáticos/renales; ceruloplasmina, α-1 antitripsina y cobre normales). La ecografía abdominal y la colangio-RM no mostraron hallazgos patológicos. La paciente rechazó una biopsia hepática. Tras suspender la metformina, el estado clínico del paciente mejoró progresivamente y las enzimas hepáticas se normalizaron en 30 días. Fue dado de alta con la única recomendación de modificar su estilo de vida.

Seis semanas después del alta, el paciente volvió a presentar malestar, náuseas e ictericia 24 h después de decidir por su cuenta tomar una dosis de 850 mg de metformina. Las pruebas de laboratorio mostraron una bilirrubina total de 4,8 mg/dL, una bilirrubina directa de 3,8 mg/dL, una AST de 237 unidades/L, una ALT de 764 unidades/L, una GGT de 3.318 unidades/L y una ALP de 622 unidades/L. Las pruebas de laboratorio continuadas mostraron una mejora progresiva, alcanzando valores normales en 4 semanas. Desde entonces ha sido tratado con liberación modificada de gliclazida (60 mg/día) y permanece asintomático con buen control metabólico (HbA1c 6,8%).

El diagnóstico de hepatotoxicidad sigue siendo difícil debido a la falta de marcadores fiables para su uso en la práctica clínica general. En nuestra paciente, la exclusión de otras alternativas diagnósticas, la secuencia temporal con la reexposición involuntaria positiva y la ausencia de otros fármacos apoyan de forma convincente el diagnóstico de daño hepático inducido por metformina.

Las escalas clínicas pueden añadir consistencia al proceso diagnóstico al traducir la sospecha de hepatotoxicidad en una puntuación cuantitativa. El instrumento CIOMS/RUCAM (Council for International Organizations of Medical Sciences/Roussel Uclaf Causality Assessment Method) (2) se considera actualmente el mejor método para evaluar la causalidad en la hepatotoxicidad inducida por fármacos y establece los siguientes índices: ≤1 relación excluida, 1-2 improbable, 3-5 posible, 6-8 probable, >8 altamente probable. Nuestra paciente obtuvo 13 puntos, lo que indica un diagnóstico seguro o muy probable de toxicidad hepática inducida por metformina.

La metformina no se considera intrínsecamente hepatotóxica. De hecho, la metformina puede ser beneficiosa en pacientes con enfermedad de hígado graso no alcohólico (1) y hepatitis C crónica (3). La metformina sólo está contraindicada en pacientes con cirrosis avanzada porque aumenta el riesgo de desarrollar acidosis láctica (4). Sin embargo, dada la creciente prevalencia de la diabetes de tipo 2 y la ampliación de las indicaciones de la metformina (5), es importante que los clínicos estén atentos a la aparición de efectos secundarios poco frecuentes pero potencialmente graves de este fármaco, como la hepatotoxicidad idiosincrásica.

• © 2012 por la Asociación Americana de Diabetes.

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