En el año 2000, Harold interpretó a Brian Kinney, un personaje central del popular drama gay de Showtime Queer as Folk.
Durante el parón veraniego de Queer as Folk, Harold hizo su debut teatral en Nueva York en Uncle Bob junto a George Morfogen.
En 2003, Harold protagonizó Wake, producida por Susan Landau Finch y dirigida por su marido Henry LeRoy Finch.
Harold tuvo el papel principal del agente especial Graham Kelton en la corta serie de FOX Vanished en 2006.
Harold también actuó como invitado como Wyatt Earp en dos episodios de la serie de HBO Deadwood y apareció dos veces en la serie de CBS The Unit. Junto a David Bowie, Harold fue productor asociado del documental Scott Walker: 30 Century Man.
Gale Harold volvió al escenario neoyorquino en la obra de Tennessee Williams Suddenly Last Summer el 15 de noviembre de 2006, en el papel del Dr. Cukrowicz («Dr. Sugar»). Los coprotagonistas de Harold en la producción de repertorio del Roundabout Theatre, un compromiso limitado en Off-Broadway que duró hasta el 20 de enero de 2007, fueron Blythe Danner y Carla Gugino.
Harold fue el protagonista masculino de la comedia romántica indie Falling for Grace, que debutó favorablemente en el Festival de Cine de Tribeca de 2006 (bajo el título provisional East Broadway). Harold interpretó a un soltero neoyorquino elegible en una relación interracial con una mujer asiático-americana.
Harold apareció en noviembre de 2007 en un papel de invitado en Anatomía de Grey de ABC como Shane, un paramédico y supremacista blanco que resulta herido en un accidente de ambulancia.
Apareció en Esposas Desesperadas en el final de la cuarta temporada el 18 de mayo de 2008 como Jackson Braddock, el interés amoroso de Susan Mayer. Seis meses después de un grave accidente de moto, Harold volvió a interpretar a Jackson en el episodio del 3 de mayo de 2009 de la serie.
En enero y febrero de 2010, Harold actuó junto a Denise Crosby y la ex modelo Claudia Mason en la obra de Tennessee Williams Orpheus Descending en el Theater/Theatre de Los Ángeles. La producción y el elenco recibieron críticas mayoritariamente positivas, y Los Angeles Times calificó su actuación de «brillante» y añadió: «Harold, con un reparto ideal, se une maravillosamente a Crosby, cuya interpretación poco convencional es una revelación conmovedora».
En julio de 2010, se anunció en la gira de verano de la Asociación de Críticos de Televisión que Harold había aceptado un papel recurrente como profesor de derecho en la próxima serie Hellcats. La serie concluyó su temporada con el personaje de Harold involucrado en un romance con el personaje principal del programa, Marti (interpretado por Aly Michalka). La serie fue cancelada después de una temporada.
The CW recogió The Secret Circle para el otoño de 2011. La serie giraba en torno a un aquelarre de brujas adolescentes en un pequeño pueblo de Washington, cada una miembro de un clan de brujas diferente que se remonta al siglo XVII. Harold interpretaba a un intrigante y poderoso brujo que es el padre de una de las adolescentes. El 11 de mayo de 2012, The CW anunció la cancelación de la serie.
En 2011, Harold también apareció en dos películas, Low Fidelity y Rehab, como uno de los personajes principales.
Harold apareció en tres episodios de la primera temporada de la serie Defiance (1.06, 1.08 y 1.09). El 10 de mayo de 2013, Syfy renovó Defiance para una segunda temporada de 13 episodios que se emitirá en 2014. Harold regresó como invitado en la segunda temporada de la serie en el episodio «Put the Damage On».
En 2013, Harold apareció en un cortometraje, The Spirit Game. La película tuvo su estreno mundial en el Festival de Cine de Cannes y se estrenó online el 2 de septiembre de 2014.
En la Convención Rise ‘n Shine (9 de junio de 2013), Harold dijo que actualmente estaba trabajando en un proyecto sobre la Guerra Civil, Field of Lost Shoes.
En 2014, Harold participó en diferentes proyectos, entre ellos el cortometraje, Thirst, que fue dirigido por Rachel McDonald y se estrenó en el Festival de Cine de Locarno, en Suiza, el 7 de agosto de 2014, y la película Echo Park, que se estrenó en el Festival de Cine de Los Ángeles el 14 de junio de 2014. También apareció en la película de ciencia ficción/acción Andron.