Funciones fisiológicas de los glucocorticoides en el estrés y su relación con las acciones farmacológicas

Casi cualquier tipo de amenaza para la homeostasis o el estrés provocará un aumento de los niveles de glucocorticoides en plasma. Al aumento de los niveles se le ha atribuido tradicionalmente la función fisiológica de aumentar la resistencia del organismo al estrés, un papel bien reconocido en la terapia con glucocorticoides. Sin embargo, sigue siendo un misterio cómo los efectos fisiológicos y farmacológicos conocidos de los glucocorticoides podrían cumplir esta función. Una generalización que está empezando a surgir es que muchos de estos efectos pueden ser secundarios a la modulación por parte de los glucocorticoides de las acciones de numerosos mediadores intercelulares, incluyendo hormonas establecidas, prostaglandinas y otros metabolitos del ácido araquidónico, ciertas proteinasas neutras secretadas, linfocinas y una variedad de péptidos bioactivos. Estos mediadores participan en mecanismos fisiológicos -endocrinos, renales, inmunitarios, neuronales, etc.- que montan una primera línea de defensa contra desafíos a la homeostasis como la hemorragia, las alteraciones metabólicas, la infección, la ansiedad y otros. Sin embargo, en contra de la opinión tradicional de que los glucocorticoides potencian estos mecanismos de defensa, cada vez está más claro que los glucocorticoides en niveles moderados o altos generalmente los suprimen. Esta paradoja, que surgió por primera vez cuando se descubrió que los glucocorticoides eran agentes antiinflamatorios, sigue siendo un obstáculo importante para obtener una imagen unificada de la función de los glucocorticoides. Proponemos que los aumentos de los niveles de glucocorticoides inducidos por el estrés no protegen contra la fuente de estrés en sí, sino más bien contra las reacciones normales del cuerpo al estrés, impidiendo que esas reacciones se excedan y amenacen ellas mismas la homeostasis. Esta hipótesis, cuyo germen se encuentra en muchas discusiones sobre los efectos particulares de los glucocorticoides, explica inmediatamente la paradoja señalada anteriormente. Además, proporciona a la fisiología de los glucocorticoides un marco conceptual unificado que puede dar cabida a efectos fisiológicos y farmacológicos aparentemente no relacionados, como los del metabolismo de los hidratos de carbono, los procesos inflamatorios, el shock y el equilibrio hídrico. También nos lleva a sugerir que algunas de las enzimas rápidamente inducidas por los glucocorticoides, como la glutamina sintetasa, desintoxican los mediadores liberados durante la activación de los mecanismos de defensa primarios inducida por el estrés. Estos mediadores conducirían por sí mismos a un daño tisular si no se controlan.