El Gran Gatsby es una historia sobre la imposibilidad de recuperar el pasado y también la dificultad de alterar el propio futuro. El protagonista de la novela es Jay Gatsby, que es el misterioso y rico vecino del narrador, Nick Carraway. Aunque al principio sabemos poco sobre Gatsby, sabemos por la presentación de Nick -y por el título del libro- que la historia de Gatsby será el centro de la novela. A medida que avanza la novela y que Nick se ve cada vez más atraído por el complicado mundo de Gatsby, nos enteramos de lo que quiere Gatsby: Daisy, la prima de Nick, la chica que una vez amó. Todo y cualquiera que se interponga entre Gatsby y Daisy se convierte en un antagonista. Aunque Tom, el brutal marido de Daisy, es el antagonista más obvio, una serie de conceptos más abstractos -como la diferencia de clases, las expectativas sociales y las mentiras del pasado de Gatsby- también pueden considerarse antagonistas. El antagonista más poderoso es el propio tiempo, que impide a Gatsby recuperar lo que ha perdido.
Después de un breve pasaje que enmarca la narración como recuerdos de Nick de un verano de su pasado, la narración es en su mayor parte lineal, comenzando con el traslado de Nick a Nueva York, que lo convierte en vecino de Gatsby. Gatsby es rico, con un pasado misterioso que es objeto de muchas especulaciones. Tras conocer a su vecino en una fiesta, Nick se entera de que, a pesar del éxito de Gatsby, éste sólo anhela a Daisy. El objetivo central de Gatsby a lo largo de la novela es volver a ver a Daisy y recuperar su pasado común. En un viaje a la ciudad con Tom, Nick conoce a la amante de éste, Myrtle. En la acción ascendente de la novela, Nick organiza un reencuentro entre Gatsby y Daisy, y Jordan le cuenta a Nick la historia de Daisy y Gatsby. Gatsby y Daisy vuelven a enamorarse, y Gatsby le cuenta a Nick una versión de la historia de su vida. Muchas de las historias que Gatsby cuenta sobre sí mismo resultan ser mentiras o medias verdades. La naturaleza fantástica de sus relatos confiere a la historia de Gatsby una cualidad mítica, lo que refuerza la sensación de que se trata de un héroe trágico.
Gatsby y Daisy son brevemente felices juntos, y Nick se siente atraído por su romance, a pesar de que las perspectivas de futuro de la pareja parecen desesperadas, en gran medida por la incapacidad de Gatsby para separar sus sueños de la realidad. Tanto el lector como Nick pueden ver la disparidad entre la imagen idealizada que tiene Gatsby de la Daisy que conoció cinco años antes, y el carácter real de la propia Daisy. Fitzgerald presenta a Daisy como un personaje superficial y materialista, lo que refuerza la sensación de que Gatsby persigue un sueño, en lugar de una persona real: «Debió de haber momentos, incluso aquella tarde, en los que Daisy no alcanzó sus sueños… había ido más allá de ella, más allá de todo». En una excursión por la ciudad, Gatsby estalla y dice a todos los presentes que él y Daisy están enamorados y que van a huir juntos para casarse. Sin embargo, Tom dice que Daisy nunca le dejará, y Daisy es incapaz de decirle a Tom que nunca le ha querido. Aquí, por primera vez, Gatsby debe enfrentarse directamente a la posibilidad de que su sueño no pueda ser alcanzado, y ver a Daisy tal y como es actualmente, en lugar de su recuerdo idealizado de ella. Sin embargo, incluso en este momento, sigue convencido de que ella acabará eligiéndole a él en lugar de a Tom.
El clímax de la novela llega cuando el grupo regresa de Nueva York en dos coches, y Myrtle, la amante de Tom, confunde el coche de Gatsby con el de Tom y sale a la calle y es atropellada y muerta. El coche que mata a Myrtle pertenece a Gatsby, pero lo conduce Daisy. Después de esto, la acción se resuelve rápidamente. Gatsby asume la culpa para proteger a Daisy, y el marido de Myrtle, George, mata a Gatsby (y luego a sí mismo) como venganza. Gatsby ya ha tenido una muerte simbólica en este punto, cuando se da cuenta de que Daisy no le va a llamar y no va a huir con él después de todo. Su sueño queda por fin borrado, y se dirige a la mañana de su muerte enfrentándose a la realidad por primera vez. Nick describe el mundo tal y como lo ve ahora Gatsby como insoportablemente feo: «descubrió lo grotesca que es una rosa y lo cruda que era la luz del sol sobre la hierba apenas creada». En contraste con la anterior obsesión por el pasado, los últimos pasajes de la vida de Gatsby están relacionados con la novedad, la creación y el futuro -uno que, a falta de su sueño con Daisy, le parece horrible.
En la acción final de caída del libro, Nick también debe enfrentarse a la realidad, al darse cuenta de que su glamuroso y enigmático vecino era el pobre hijo de unos granjeros que se mezcló en actividades criminales y no tenía verdaderos amigos aparte de Nick. Nick intenta organizar un funeral para Gatsby, pero ninguno de los invitados de sus fastuosas fiestas acude. Daisy y Tom abandonan la ciudad y Nick se queda a solas con el padre de Gatsby, que le revela la verdad de los humildes comienzos de su hijo como «James Gatz». Después del funeral, Nick decide volver al Medio Oeste, de donde es originario, sintiéndose disgustado por las «distorsiones» del Este. Antes, sin embargo, visita por última vez la casa de Gatsby, tapiada y ya pintarrajeada, y reflexiona sobre el poder de la luz verde al final del muelle de Daisy que encendió la esperanza de Gatsby de recuperar el pasado hasta el momento de su muerte. «Así que seguimos batiendo, barcos contra la corriente, arrastrados sin cesar hacia el pasado», dice, incluyéndose a sí mismo en la tragedia de la caída de Gatsby.