5.1 Acontecimientos trombóticos cardiovasculares
Los ensayos clínicos de varios AINEs selectivos y no selectivos de la COX-2 de hasta tres años de duración han mostrado un aumento del riesgo de acontecimientos trombóticos cardiovasculares (CV) graves, incluyendo infarto de miocardio (IM) y accidente cerebrovascular, que pueden ser mortales. Según los datos disponibles, no está claro que el riesgo de episodios trombóticos CV sea similar para todos los AINE. El aumento relativo de los episodios trombóticos CV graves con respecto al valor inicial que confiere el uso de AINE parece ser similar en las personas con y sin enfermedad CV conocida o factores de riesgo de enfermedad CV. Sin embargo, los pacientes con enfermedad CV conocida o factores de riesgo tuvieron una mayor incidencia absoluta de eventos trombóticos CV graves en exceso, debido a su mayor tasa basal. Algunos estudios observacionales descubrieron que este aumento del riesgo de episodios trombóticos CV graves comenzó ya en las primeras semanas de tratamiento. El aumento del riesgo trombótico CV se ha observado de forma más consistente a dosis más altas.
Para minimizar el riesgo potencial de un acontecimiento CV adverso en los pacientes tratados con NASAID, utilice la dosis efectiva más baja durante la menor duración posible. Los médicos y los pacientes deben permanecer atentos al desarrollo de tales acontecimientos, durante todo el curso del tratamiento, incluso en ausencia de síntomas CV previos. Se debe informar a los pacientes sobre los síntomas de los acontecimientos CV graves y sobre las medidas que deben tomarse en caso de que se produzcan.
No hay pruebas consistentes de que el uso simultáneo de aspirina mitigue el aumento del riesgo de acontecimientos trombóticos CV graves asociado al uso de AINE. El uso concurrente de aspirina y un AINE, como el diclofenaco, aumenta el riesgo de acontecimientos gastrointestinales (GI) graves.
Estado post cirugía de injerto de derivación de la arteria coronaria (CABG)
Dos grandes ensayos clínicos controlados de un AINE selectivo de la COX-2 para el tratamiento del dolor en los primeros 10 a 14 días después de la cirugía CABG encontraron un aumento de la incidencia de infarto de miocardio y accidente cerebrovascular .
Pacientes post-IM
Estudios observacionales llevados a cabo en el Registro Nacional Danés han demostrado que los pacientes tratados con AINEs en el periodo post-IM tenían un mayor riesgo de reinfarto, muerte relacionada con el CV y mortalidad por todas las causas a partir de la primera semana de tratamiento. En esta misma cohorte, la incidencia de muerte en el primer año posterior al IAM fue de 20 por 100 años-persona en los pacientes tratados con AINE, en comparación con 12 por 100 años-persona en los pacientes no expuestos a AINE. Aunque la tasa absoluta de muerte disminuyó un poco después del primer año posterior al IM, el mayor riesgo relativo de muerte en los usuarios de AINE persistió durante al menos los siguientes cuatro años de seguimiento.
Evitar el uso de la solución tópica de diclofenaco sódico en pacientes con un IM reciente, a menos que se espere que los beneficios superen el riesgo de eventos trombóticos CV recurrentes. Si se utiliza la solución tópica de diclofenaco sódico en pacientes con un IM reciente, vigile a los pacientes para detectar signos de isquemia cardíaca.
5.2 Hemorragia, ulceración y perforación gastrointestinal
Los AINEs, incluido el diclofenaco, causan acontecimientos adversos gastrointestinales (GI) graves, incluyendo hemorragia por inflamación, ulceración y perforación del esófago, estómago, intestino delgado o intestino grueso, que pueden ser mortales. Estos efectos adversos graves pueden producirse en cualquier momento, con o sin síntomas de alerta, en pacientes tratados con AINE. Sólo uno de cada cinco pacientes que desarrollan un acontecimiento adverso grave en el tracto gastrointestinal superior con el tratamiento con AINEs es sintomático. Las úlceras del tracto gastrointestinal superior, las hemorragias graves o las perforaciones causadas por los AINE se produjeron en aproximadamente el 1% de los pacientes tratados durante 3 a 6 meses, y en cerca del 2% al 4% de los pacientes tratados durante un año. Sin embargo, incluso el tratamiento a corto plazo con AINEs no está exento de riesgos.
Factores de riesgo de hemorragia, ulceración y perforación gastrointestinal
Los pacientes con antecedentes de úlcera péptica y/o hemorragia gastrointestinal que utilizaron AINE tuvieron un riesgo más de 10 veces mayor de desarrollar una hemorragia gastrointestinal en comparación con los pacientes sin estos factores de riesgo. Otros factores que aumentan el riesgo de hemorragia digestiva en los pacientes tratados con AINE son la mayor duración del tratamiento con AINE; el uso concomitante de corticosteroides orales, aspirina, anticoagulantes o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS); el tabaquismo; el consumo de alcohol; la edad avanzada y el mal estado de salud general. La mayoría de las notificaciones posteriores a la comercialización de acontecimientos gastrointestinales mortales se produjeron en pacientes de edad avanzada o debilitados.
Además, los pacientes con enfermedad hepática avanzada y/o coagulopatía tienen un mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal.
Estrategias para minimizar los riesgos gastrointestinales en pacientes tratados con AINEs
Utilizar la menor dosis efectiva durante la menor duración posible.
Evitar la administración de más de un AINE a la vez.
Evitar el uso en pacientes de mayor riesgo a menos que se espere que los beneficios superen el mayor riesgo de hemorragia. Para dichos pacientes, así como para aquellos con hemorragia gastrointestinal activa, considerar terapias alternativas a los AINEs.
Manténgase alerta ante los signos y síntomas de ulceración gastrointestinal y hemorragia durante el tratamiento con AINE.
Si se sospecha de un acontecimiento adverso GI grave, iniciar rápidamente la evaluación y el tratamiento, y suspender la solución tópica de diclofenaco sódico hasta que se descarte un acontecimiento adverso GI grave.
En el contexto del uso concomitante de dosis bajas de ácido acetilsalicílico para la profilaxis cardíaca, vigilar más estrechamente a los pacientes para detectar evidencias de hemorragia GI .
5.3 Hepatotoxicidad
En los ensayos clínicos, de productos orales que contienen diclofenaco, se observaron elevaciones significativas (es decir, más de 3 veces el ULN) de AST (SGOT) en alrededor del 2% de aproximadamente 5.700 pacientes en algún momento durante el tratamiento con diclofenaco (la ALT no se midió en todos los estudios).
En un amplio ensayo abierto y controlado de 3.700 pacientes tratados con diclofenaco oral durante 2 a 6 meses, los pacientes fueron monitorizados primero a las 8 semanas y 1.200 pacientes fueron monitorizados de nuevo a las 24 semanas. Se produjeron elevaciones significativas de ALT y/o AST en aproximadamente el 4% de los 3.700 pacientes e incluyeron elevaciones marcadas (mayores de 8 veces el ULN) en aproximadamente el 1% de los 3.700 pacientes. En ese estudio abierto, se observó una mayor incidencia de elevaciones limítrofes (menos de 3 veces el ULN), moderadas (3 a 8 veces el ULN) y marcadas (más de 8 veces el ULN) de ALT o AST en pacientes que recibían diclofenaco en comparación con otros AINE. Las elevaciones de las transaminasas se observaron con mayor frecuencia en pacientes con osteoartritis que en aquellos con artritis reumatoide.
La mayoría de las elevaciones significativas de las transaminasas se detectaron antes de que los pacientes se volvieran sintomáticos. Las pruebas anormales se produjeron durante los dos primeros meses de tratamiento con diclofenaco en 42 de los 51 pacientes de todos los ensayos que desarrollaron elevaciones marcadas de las transaminasas.
En los informes posteriores a la comercialización, se han notificado casos de hepatotoxicidad inducida por el fármaco en el primer mes, y en algunos casos, en los dos primeros meses de tratamiento, pero pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento con diclofenaco. La vigilancia posterior a la comercialización ha notificado casos de reacciones hepáticas graves, incluyendo necrosis hepática, ictericia, hepatitis fulminante con y sin ictericia, e insuficiencia hepática. Algunos de estos casos notificados dieron lugar a muertes o a trasplantes de hígado.
En un estudio retrospectivo europeo basado en la población y controlado por casos, 10 casos de lesión hepática inducida por fármacos asociados a diclofenaco con el uso actual en comparación con el no uso de diclofenaco se asociaron con una odds ratio ajustada estadísticamente significativa de 4 veces de lesión hepática. En este estudio concreto, basado en un número global de 10 casos de lesión hepática asociada a diclofenaco, la odds ratio ajustada aumentó aún más con el sexo femenino, las dosis de 150 mg o más y la duración del uso durante más de 90 días.
Los médicos deben medir las transaminasas al inicio y periódicamente en los pacientes que reciben un tratamiento a largo plazo con diclofenaco, porque puede desarrollarse una hepatotoxicidad grave sin un pródromo de síntomas distintivos. No se conocen los momentos óptimos para realizar la primera y las siguientes mediciones de transaminasas. Basándose en los datos de los ensayos clínicos y en las experiencias posteriores a la comercialización, las transaminasas deben controlarse entre 4 y 8 semanas después de iniciar el tratamiento con diclofenaco. Sin embargo, pueden producirse reacciones hepáticas graves en cualquier momento del tratamiento con diclofenaco. Si las pruebas hepáticas anormales persisten o empeoran, si se desarrollan signos y/o síntomas clínicos consistentes con una enfermedad hepática, o si se producen manifestaciones sistémicas (p. ej, eosinofilia, erupción cutánea, dolor abdominal, diarrea, orina oscura, etc.), la solución tópica de diclofenaco sódico debe interrumpirse inmediatamente.
Informe a los pacientes de los signos y síntomas de advertencia de hepatotoxicidad (por ejemplo, náuseas, fatiga, letargo, diarrea, prurito, ictericia, sensibilidad en el cuadrante superior derecho y síntomas «gripales»). Si se desarrollan signos y síntomas clínicos consistentes con una enfermedad hepática, o si se producen manifestaciones sistémicas (por ejemplo, eosinofilia, erupción cutánea, etc.), interrumpa inmediatamente la administración de la solución tópica de diclofenaco sódico y realice una evaluación clínica del paciente.
Para minimizar el riesgo potencial de un acontecimiento adverso relacionado con el hígado en pacientes tratados con diclofenaco sódico solución tópica, utilice la dosis efectiva más baja durante la menor duración posible. Tenga precaución cuando prescriba diclofenaco sódico en solución tópica con medicamentos concomitantes que se sabe que son potencialmente hepatotóxicos (por ejemplo, paracetamol, antibióticos, antiepilépticos).
5.4 Hipertensión
Los AINEs, incluyendo el diclofenaco, pueden conducir a una nueva aparición de hipertensión, o a un empeoramiento de la hipertensión preexistente, cualquiera de los cuales puede contribuir a aumentar la incidencia de acontecimientos CV. Los pacientes que toman inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), diuréticos tiazídicos o diuréticos de asa pueden tener una respuesta deteriorada a estas terapias cuando toman AINE .
Monitorear estrechamente la presión arterial (PA) durante el inicio del tratamiento con AINEs y a lo largo del curso de la terapia.
5.5 Insuficiencia cardíaca y edema
El meta-análisis de la Coxib and traditional NSAID Trialists’ Collaboration de ensayos controlados aleatorios demostró un aumento de aproximadamente dos veces en las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca en pacientes tratados con COX-2 selectiva y pacientes tratados con AINEs no selectivos en comparación con los pacientes tratados con placebo. En un estudio del Registro Nacional Danés de pacientes con insuficiencia cardíaca, el uso de AINEs aumentó el riesgo de IM, hospitalización por insuficiencia cardíaca y muerte.
Además, se ha observado retención de líquidos y edema en algunos pacientes tratados con AINE. El uso de diclofenaco puede atenuar los efectos CV de varios agentes terapéuticos utilizados para tratar estas condiciones médicas (por ejemplo, diuréticos, inhibidores de la ECA o bloqueadores de los receptores de la angiotensina ).
Evite el uso de la solución tópica de diclofenaco sódico en pacientes con insuficiencia cardíaca grave a menos que se espere que los beneficios superen el riesgo de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca. Si se utiliza la solución tópica de diclofenaco sódico en pacientes con insuficiencia cardíaca grave, vigile a los pacientes para detectar signos de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca.
5.6 Toxicidad renal e hiperpotasemia
Toxicidad renal
La administración a largo plazo de AINEs ha provocado necrosis papilar renal y otras lesiones renales.
Toxicidad renal también se ha observado en pacientes en los que las prostaglandinas renales tienen un papel compensatorio en el mantenimiento de la perfusión renal. En estos pacientes, la administración de un AINE puede causar una reducción dependiente de la dosis en la formación de prostaglandinas y, secundariamente, en el flujo sanguíneo renal, lo que puede precipitar una descompensación renal manifiesta. Los pacientes con mayor riesgo de sufrir esta reacción son los que tienen una función renal deteriorada, deshidratación, hipovolemia, insuficiencia cardíaca, disfunción hepática, los que toman diuréticos e inhibidores de la ECA o ARA, y los ancianos. La interrupción del tratamiento con AINEs suele ir seguida de la recuperación del estado previo al tratamiento.
No se dispone de información de estudios clínicos controlados sobre el uso de la solución tópica de diclofenaco sódico en pacientes con enfermedad renal avanzada. Los efectos renales de la solución tópica de diclofenaco sódico pueden acelerar la progresión de la disfunción renal en pacientes con enfermedad renal preexistente.
Corregir el estado de volumen en pacientes deshidratados o hipovolémicos antes de iniciar la solución tópica de diclofenaco sódico. Vigilar la función renal en pacientes con insuficiencia renal o hepática, insuficiencia cardíaca, deshidratación o hipovolemia durante el uso de la solución tópica de diclofenaco sódico . Evite el uso de la solución tópica de diclofenaco sódico en pacientes con enfermedad renal avanzada a menos que se espere que los beneficios superen el riesgo de empeoramiento de la función renal. Si se utiliza la solución tópica de diclofenaco sódico en pacientes con enfermedad renal avanzada, vigile a los pacientes para detectar signos de empeoramiento de la función renal.
Hiperpotasemia
Se han notificado aumentos de la concentración sérica de potasio, incluyendo hiperpotasemia, con el uso de AINEs, incluso en algunos pacientes sin deterioro renal. En pacientes con función renal normal, estos efectos se han atribuido a un estado de hiporeninemia-hipoaldosteronismo.
5.7 Reacciones anafilácticas
Diclofenaco se ha asociado con reacciones anafilácticas en pacientes con y sin hipersensibilidad conocida al diclofenaco y en pacientes con asma sensible a la aspirina .
Busque ayuda de emergencia si se produce una reacción anafiláctica.
5.8 Exacerbación del asma relacionada con la sensibilidad al ácido acetilsalicílico
Una subpoblación de pacientes con asma puede tener asma sensible al ácido acetilsalicílico que puede incluir rinosinusitis crónica complicada con pólipos nasales; broncoespasmo grave, potencialmente mortal; y/o intolerancia al ácido acetilsalicílico y otros AINE. Debido a que se ha informado de la reactividad cruzada entre el ácido acetilsalicílico y otros AINE en estos pacientes sensibles al ácido acetilsalicílico, la solución tópica de diclofenaco sódico está contraindicada en pacientes con esta forma de sensibilidad al ácido acetilsalicílico. Cuando se utilice diclofenaco en pacientes con asma preexistente (sin sensibilidad conocida al ácido acetilsalicílico), se debe vigilar a los pacientes para detectar cambios en los signos y síntomas del asma.
5.9 Reacciones cutáneas graves
Los AINE, incluyendo diclofenaco, pueden causar reacciones adversas cutáneas graves como dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y necrólisis epidérmica tóxica (TEN), que pueden ser mortales. Estos acontecimientos graves pueden producirse sin previo aviso. Informe a los pacientes sobre los signos y síntomas de las reacciones cutáneas graves, y que suspendan el uso de la solución tópica de diclofenaco sódico a la primera aparición de una erupción cutánea o cualquier otro signo de hipersensibilidad. La solución tópica de diclofenaco sódico está contraindicada en pacientes con reacciones cutáneas graves previas a los AINE.
No aplique la solución tópica de diclofenaco sódico sobre heridas abiertas en la piel, infecciones, inflamaciones o dermatitis exfoliativa, ya que puede afectar a la absorción y tolerabilidad del medicamento.
5.10 Cierre prematuro del conducto arterioso fetal
Diclofenaco puede causar el cierre prematuro del conducto arterioso fetal. Evitar el uso de AINE, incluyendo la solución tópica de diclofenaco sódico, en mujeres embarazadas a partir de las 30 semanas de gestación (tercer trimestre) .
5.11 Toxicidad hematológica
Se ha producido anemia en pacientes tratados con AINE. Esto puede deberse a la pérdida de sangre oculta o bruta, a la retención de líquidos o a un efecto incompleto descrito sobre la eritropoyesis. Si un paciente tratado con diclofenaco sódico en solución tópica presenta algún signo o síntoma de anemia, vigile la hemoglobina o el hematocrito.
Los AINE, incluido el diclofenaco, pueden aumentar el riesgo de eventos hemorrágicos. Las afecciones comórbidas como los trastornos de la coagulación, el uso concomitante de warfarina, otros anticoagulantes, agentes antiplaquetarios (por ejemplo, aspirina), inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS) e inhibidores de la recaptación de norepinefrina (IRSN) pueden aumentar este riesgo. Vigilar a estos pacientes para detectar signos de hemorragia.
Se estudiaron los efectos del diclofenaco sobre la función plaquetaria en 10 sujetos sanos a los que se administraron 80 gotas cuatro veces al día durante 7 días. No hubo cambios significativos en la agregación plaquetaria tras una semana de tratamiento.
5.12 Enmascaramiento de la inflamación y la fiebre
La actividad farmacológica del diclofenaco para reducir la inflamación, y posiblemente la fiebre, puede disminuir la utilidad de los signos diagnósticos en la detección de infecciones.
5.13 Monitorización de laboratorio
Debido a que la hemorragia gastrointestinal grave, la hepatotoxicidad y la lesión renal pueden ocurrir sin síntomas o signos de advertencia, considere la posibilidad de monitorizar a los pacientes en tratamiento a largo plazo con AINEs con un hemograma y un perfil químico periódicamente .
5.14 Exposición al sol
Instruya a los pacientes para que eviten la exposición a la luz solar natural o artificial en la(s) rodilla(s) tratada(s) porque los estudios realizados en animales indicaron que el tratamiento con diclofenaco tópico dio lugar a una aparición más temprana de tumores cutáneos inducidos por la luz ultravioleta. Se desconocen los efectos potenciales de la solución tópica de diclofenaco sódico sobre la respuesta de la piel al daño ultravioleta en humanos.
5.15 Exposición ocular
Evite el contacto de la solución tópica de diclofenaco sódico con los ojos y las mucosas. Aconsejar a los pacientes que si se produce el contacto con los ojos, se laven inmediatamente con agua o suero fisiológico y consulten a un médico si la irritación persiste durante más de una hora.
5.16 Antiinflamatorios no esteroideos orales
El uso concomitante de antiinflamatorios no esteroideos orales con la solución tópica de diclofenaco sódico dio lugar a una mayor tasa de hemorragia rectal, a una mayor frecuencia de anomalías en la creatinina, la urea y la hemoglobina. Por lo tanto, no utilice la terapia combinada con diclofenaco sódico en solución tópica y un AINE oral a menos que el beneficio supere el riesgo y realice evaluaciones de laboratorio periódicas.El uso concomitante de AINEs orales con diclofenaco sódico en solución tópica resultó en una mayor tasa de hemorragia rectal, creatinina anormal más frecuente, urea y hemoglobina. Por lo tanto, no utilice la terapia combinada con la solución tópica de diclofenaco sódico y un AINE oral a menos que el beneficio supere el riesgo y realice evaluaciones periódicas de laboratorio.