Tabla II.
| Factores de riesgo intermedio | Factores de alto riesgo |
| Invasión estromal profunda invasión | Metástasis en los ganglios linfáticos |
| Tamaño del tumor diana | Complicación del parametrio |
| Invasión del espacio linfovascular | Margen de resección positivo del tumor |
El GOG 71 fue un ensayo clínico aleatorizado que comparó la histerectomía extrafascial con la observación en cánceres voluminosos (>4 cm) en estadio IB tras la radioterapia (RT) definitiva. Demostró que los tumores voluminosos se beneficiaban de la histerectomía extrafascial y que el enfoque combinado (RT + cirugía) proporcionaba un mayor control local, pero no había ninguna ventaja en cuanto a la supervivencia.
El GOG 92 (6) investigó el papel de la radioterapia adyuvante tras la citorreducción quirúrgica. Se incluyeron en el estudio pacientes con cáncer de cuello uterino en estadio IB que tenían una histerectomía radical previa con linfadenectomía pélvica y ganglios linfáticos negativos junto con dos o más de los siguientes aspectos: invasión estromal profunda, afectación del espacio linfático capilar o tamaño del tumor mayor o igual a 4 cm. El brazo de radioterapia demostró una reducción estadísticamente significativa (46%) del riesgo de recidiva (CRI = 0,54; IC del 90%: 0,35-0,81; p=0,007) en comparación con el brazo de control. Sin embargo, la mejora de la supervivencia global (SG) con la radioterapia no alcanzó significación estadística (CRI = 0,70, IC del 90% = 0,45-1,05, p=0,074). Ver Figura 1. y Figura 2.
Figura 1.
Supervivencia libre de progresión (SLP) por grupo de tratamiento. 30 pacientes de radioterapia (RT) y 49 de observación (OBS) recurrieron o murieron. La RT aumentó significativamente la SLP (p=0,009).
Figura 2.
Supervivencia por grupo de tratamiento (p=0,074). Murieron 27 pacientes con RT y 40 con OBS. Más allá de los 6 años, sólo se produjeron cuatro muertes relacionadas con la enfermedad (2 RT, 2 OBS). Por lo tanto, la convergencia de las curvas es el resultado de otras causas.
Aunque la RT pélvica sigue siendo una terapia estándar de los cánceres de cuello uterino invasivos tempranos y localmente avanzados, los resultados del tratamiento siguen siendo subóptimos. Múltiples ensayos del GOG han estudiado la posibilidad de mejorar la irradiación con quimioterapia. El GOG 4 investigó los efectos de la hidroxiurea (HU) con la RT en los estadios más avanzados localmente (estadios IIIB y IVA). Esto mostró una mejora en la supervivencia libre de progresión (SLP) y en la SG que permitió a la HU ser un estándar de comparación con los nuevos enfoques terapéuticos. El GOG 56 mostró resultados significativos (p=0,006) cuando se comparó la UH con el Misonidazol y la RT pélvica concurrente.
El GOG 26 demostró que el cisplatino es el agente de elección para los cánceres de cuello de útero avanzados o recurrentes. Esto se extendió luego al tratamiento del cáncer cervical invasivo temprano. El GOG 120 demostró un esquema de dosis tolerable de cisplatino+RT que podría aplicarse al estadio IA-IB.
Muchos ensayos intergrupos compararon el cisplatino con 5FU o HU con RT concurrente, como el GOG 85, 123 y 109. Sin embargo, el GOG 109 fue el que más contribuyó al GOG. Este estudio evaluó a pacientes con cáncer de cuello uterino en estadio IA2, IB y IIA que fueron tratadas quirúrgicamente con histerectomía radical y linfadenectomía pélvica; con hallazgos de ganglios linfáticos pélvicos positivos, márgenes de resección positivos o afectación parametrial. Los dos brazos del estudio fueron la radioterapia sola frente a la radioterapia con quimioterapia concurrente con cisplatino.
La SLP y la SG mostraron resultados significativos en el brazo de tratamiento con RT+Quimioterapia (TC). La SLP proyectada a los 4 años fue del 63% para el brazo de RT y del 80% para el brazo de RT+CT. La supervivencia global proyectada a los 4 años fue del 71% para el brazo de RT y del 81% para el brazo de RT+CT. Se realizó un estudio de seguimiento y el análisis de subgrupos investigó el papel de varios factores pronósticos, como el tamaño del tumor, la profundidad de la invasión, el LVSI, el estado de los márgenes, la afectación parametrial y el estado ganglionar. Los resultados del estudio demostraron que la edad, el tipo histológico y el grado del tumor no eran factores pronósticos en ninguno de los grupos de tratamiento, pero que el beneficio de la TC era similar en ambos brazos.
Sin embargo, se observó que el tamaño del tumor y las metástasis en los ganglios linfáticos eran factores pronósticos significativos. El beneficio de la adición de la TC fue más evidente cuando el tumor era mayor de 2 cm (p=0,17 para el tamaño menor de 2 cm, p=0,009 para el tamaño mayor de 2 cm). Cuando el tamaño del tumor era superior a 2 cm, la adición de la TC daba lugar a una mejora del 19% en la supervivencia a 5 años. Se postuló que el tamaño podría ser un sustituto para predecir el riesgo de metástasis ganglionares. En cuanto a las metástasis en los ganglios linfáticos, los pacientes obtuvieron peores resultados en el grupo de sólo RT si había dos o más metástasis en los ganglios pélvicos, o si el tumor era mayor de 2 cm. El beneficio de la TC en pacientes con 2+ ganglios linfáticos quedó demostrado por una mejora estimada del 20% en la supervivencia a 5 años (p=0,006). Véase la figura 3., la figura 4. y la figura 5.
Figura 3.
Supervivencia de las mujeres con tumores de más de 2 cm por brazo de tratamiento
Figura 4.
Supervivencia de las mujeres con una metástasis ganglionar por brazo de tratamiento
Figura 5.
Supervivencia de las mujeres con más de dos metástasis ganglionares por brazo de tratamiento.
El GOG 0263 es un ensayo aleatorizado de fase III en curso cuyo objetivo es investigar si habría o no una mejora en el intervalo libre de recidiva a los 3 años en pacientes de cáncer de cuello uterino en estadio I-IIA postoperatorio con factores de riesgo intermedios mediante la adición de cisplatino TC semanal a la RT. Los factores de riesgo intermedios se definen como invasión estromal profunda, gran tamaño del tumor y LVSI. La justificación de este estudio es que se ha demostrado que las pacientes con factores intermedios tienen una tasa de recurrencia del 30%, similar a la de las pacientes con un factor de riesgo alto. Las pacientes de este estudio deben tener ganglios linfáticos negativos, afectación parametrial o márgenes de resección positivos. Para las pacientes con invasión positiva del espacio linfovascular (LVSI), debe estar presente una de las siguientes características: penetración profunda de 1/3, penetración media de 1/3, tumor clínico mayor o igual a 2 cm, o penetración superficial de 1/3, tumor clínico mayor o igual a 5 cm. Para aquellas con afectación negativa del LVSI, el tumor debe implicar la penetración del tercio medio o profundo, o el tumor clínico debe ser mayor o igual a 4 cm.
Ensayos adyuvantes
El GOG continúa investigando el efecto de la quimioterapia adyuvante con el fin de estandarizar los tratamientos para el cáncer cervical invasivo temprano.
El GOG 0724 sigue reclutando participantes investigando a pacientes con cáncer de cuello uterino en estadio IA2, IB o IIA postoperatorio con características de alto riesgo (ganglios pélvicos positivos, afectación parametrial, ganglios paraaórticos positivos), que tienen tumores completamente resecados (PET/TC negativos). Las pacientes reciben cisplatino y RT +/- braquiterapia semanales concurrentes, o cisplatino y RT +/- braquiterapia semanales concurrentes seguidos de carboplatino y paclitaxel.
Este estudio evaluará la adición de la terapia adyuvante sistémica con paclitaxel y carboplatino después de la cirugía radical y la quimiorradiación en el estadio inicial; al mismo tiempo que se evalúa a las pacientes de alto riesgo para la reducción del riesgo de recurrencia y la mejora de la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global.
GOG 9926 es un ensayo de fase I en curso que tiene como objetivo determinar la dosis máxima tolerada (DMT) y las toxicidades limitantes de la dosis (DLT) de la quimioterapia adyuvante con carboplatino y paclitaxel tras la quimioterapia semanal concurrente con cisplatino y la radiación de campo extendido en mujeres con cáncer de cuello uterino en estadio IB-IVA recién diagnosticado, con ganglios paraaórticos positivos confirmados mediante TEP/TC, biopsia con aguja fina, biopsia extraperitoneal, biopsia laparoscópica o linfadenectomía. Las pacientes son designadas para recibir cisplatino con RT diaria concurrente seguida de braquiterapia. Tras la finalización de la quimiorradiación, las pacientes reciben adyuvante +carboplatino.
El GOG 9929 es otro ensayo de fase 1 en curso que sigue reclutando mujeres con estadio IB2/IIA con ganglios linfáticos paraaórticos positivos o estadios IIB/IIIB/IVA con ganglios linfáticos pélvicos y/o paraaórticos positivos. El estado de los ganglios se confirmó mediante PET/TC, biopsia con aguja fina, biopsia extraperitoneal, biopsia laparoscópica o linfadenectomía. El estudio tiene como objetivo maximizar la DMT y la DLT de ipilimumab adyuvante tras la administración simultánea de cisplatino semanal y radiación de campo extendido seguida de braquiterapia intracavitaria.
GOG 0278, ConCerv y SHAPE son tres estudios en curso que evalúan la cirugía menos radical. El GOG 0278 es un estudio de intervención que evalúa el impacto de la cirugía no radical en la vejiga, el intestino y la función sexual y examina la incidencia y la gravedad del linfedema después de la cirugía no radical. Las pacientes con cáncer de cuello uterino en estadio 1A1 con invasión de LVSI y IA2-IB1 se someten a una histerectomía extrafascial o a una biopsia de cono con linfadenectomía pélvica en función del deseo de fertilidad. Las pacientes inscritas reciben una encuesta pre y postoperatoria sobre la función vesical, intestinal y sexual. El seguimiento incluye 4-6 semanas después de la intervención, cada 3 meses durante el primer año, y luego cada 6 meses durante 2 años.
Resumen
Los tratamientos para los carcinomas cervicales invasivos en fase temprana han demostrado producir resultados oncológicos equivalentes. Se necesitan más evaluaciones y discusiones para ayudar a las pacientes a determinar su mejor opción de atención.
Para las lesiones en estadio IA1, se puede realizar una biopsia de cono con márgenes negativos o una histerectomía extrafascial. Las lesiones en estadio IA2 pueden tratarse con histerectomía radical modificada y linfadenectomía pélvica con o sin disección de los ganglios linfáticos paraaórticos. La radioterapia puede utilizarse como modalidad de tratamiento primario si las pacientes no son candidatas quirúrgicas adecuadas. Puede realizarse una traquelectomía con linfadenectomía laparoscópica o pélvica si se desea preservar la fertilidad.
Se recomienda la histerectomía radical y la linfadenectomía pélvica con terapia adyuvante postoperatoria adaptada para las lesiones en estadio IB1. La quimioterapia concurrente basada en cisplatino, la radioterapia pélvica y la braquiterapia son formas alternativas de tratamiento que han demostrado tener tasas de curación similares en comparación con la cirugía.
En mujeres con cáncer de cuello uterino en estadio IB y ganglios linfáticos negativos con características de alto riesgo (2 cm o más de invasión estromal profunda, afectación del espacio linfático capilar o tamaño del tumor >4 cm) la adición de radioterapia adyuvante después de la citorreducción quirúrgica ha demostrado una menor incidencia de recidiva local con poco o ningún efecto sobre la supervivencia global.
Se observó que la quimioterapia con cisplatino concurrente con radioterapia daba lugar a mayores tasas de supervivencia global en pacientes con cáncer de cuello uterino en estadios IA2, IB y IIA que presentaban ganglios linfáticos pélvicos positivos, márgenes de resección positivos o afectación parametrial tras una histerectomía radical con linfadenectomía pélvica.
Los estudios en curso incluyen los que investigan los beneficios potenciales de la radiación con quimioterapia concurrente con cisplatino para pacientes con cáncer de cuello uterino en estadio I-IIA postoperatorio con factores de riesgo intermedios (invasión estromal profunda, gran tamaño del tumor y LVSI). Los efectos de la quimioterapia adyuvante para las pacientes con cáncer cervical en estadio IA2, IB o IIA postoperatorio con características de alto riesgo (ganglios pélvicos positivos, afectación parametrial, ganglios paraaórticos positivos) también se están investigando en ensayos clínicos en curso.
Conclusión
Con los programas de cribado de cáncer cervical establecidos en Norteamérica, los cánceres cervicales invasivos suelen diagnosticarse en estadios tempranos (estadio IA1-IB1), y a menudo se tratan adecuadamente. Sin embargo, parece haber una variación en la práctica, y una mínima evidencia de alta calidad para basar las decisiones o aconsejar a los pacientes adecuadamente. En la actualidad se echa en falta un tratamiento estandarizado para las mujeres con cánceres de cuello de útero localmente invasivos, especialmente las que presentan factores de alto riesgo. Si se desea preservar la fertilidad futura de las pacientes con carcinoma cervical invasivo en estadio IA1 y IA2, pueden realizarse procedimientos que preservan la fertilidad, como la biopsia en cono o la traquelectomía con linfadenectomía pélvica laparoscópica o robótica. La radioterapia adyuvante puede reducir el riesgo de recidiva del cáncer en pacientes con factores de riesgo intermedios. Por otra parte, la quimioterapia con cisplatino y radioterapia concurrentes da lugar a una mayor supervivencia global en las pacientes postoperatorias con factores de riesgo elevados. Los conocimientos adicionales de los ensayos clínicos en curso tienen como objetivo lograr no sólo el mejor resultado oncológico sino también con los tratamientos menos invasivos.
¿Cuál es la evidencia para el manejo específico y las recomendaciones de tratamiento?
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«Ensayo de intervención, evaluación de la función física y la calidad de vida (QOL) antes y después de la terapia quirúrgica no radical (histerectomía extrafascial o biopsia de cono con linfadenectomía pélvica) para el cáncer de cuello uterino en estadio IA1 (LVSI+) y IA2-IB1 (=/<2CM)».
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