Discusión
En un análisis multivariante retrospectivo que incluyó a pacientes con EPOC de moderada a grave, se encontró una relación significativa dependiente de la dosis entre el uso de glucocorticoides orales y la mortalidad global, ajustada por espirometría, gasometría arterial en reposo, sexo, IMC, edad y uso de corticoides inhalados. En combinación con los corticoides inhalados, el riesgo relativo del uso de glucocorticoides orales parecía ser significativamente menor.
No se sabe por qué se prescribió el tratamiento de mantenimiento con corticoides en los pacientes, ya que su tratamiento se inició mucho antes de que ingresaran en el centro de rehabilitación y no se pudo obtener información sobre el motivo y el momento exacto de la prescripción. Se reconoce que ésta es también una limitación importante del presente estudio. Es importante señalar que estos pacientes habían sido remitidos al centro de rehabilitación por un gran número de médicos de tórax de diversos hospitales, principalmente del sureste de los Países Bajos, y al salir del centro fueron enviados de nuevo a su propio médico. En el análisis estadístico, se ajustaron todos los determinantes conocidos de la gravedad de la enfermedad y de la supervivencia en la EPOC, excepto la presión arterial pulmonar, la capacidad de difusión del CO y los volúmenes pulmonares estáticos, que no se midieron en todos los pacientes. La mayoría de las variables no fueron significativamente diferentes entre los grupos estratificados por el uso de glucocorticoides orales y el FEV1 expresado como % pred no estaba siquiera significativamente relacionado con la mortalidad en el análisis multivariante. Esto plantea la importante cuestión de qué característica subjetiva, o criterio objetivo, conduce al tratamiento de mantenimiento con corticoides orales en algunos pacientes y no en otros. Se reconoce que el efecto observado del tratamiento con glucocorticoides orales sobre la mortalidad puede reflejar un sesgo de indicación, como las exacerbaciones frecuentes de la enfermedad. Sin embargo, la dependencia de la dosis de la asociación podría argumentar en contra de esta suposición. Por otro lado, también se reconoce que podría ser al revés. Cuanto más grave sea la enfermedad y más exacerbaciones que pongan en peligro la vida, menos se preocupará el médico prescriptor de reducir el tratamiento de mantenimiento por temor a los efectos secundarios. De hecho, la tabla 3⇑ muestra que la función pulmonar estaba más deteriorada en el grupo que sólo recibía glucocorticoides orales. Además, no se excluyen otras razones aún no identificadas asociadas al tratamiento de mantenimiento con glucocorticoides en la EPOC, como la disminución de la función muscular, la capacidad de ejercicio o el estado de salud. En este contexto, el presente estudio ilustra claramente la importancia de una caracterización más amplia de los pacientes con EPOC, no sólo en base al grado de deterioro de la función pulmonar local, sino también al nivel de discapacidad y minusvalía.
La mayoría de los clínicos considerarían la prescripción de corticoides inhalados en pacientes con exacerbaciones frecuentes o en presencia de un cierto grado de reversibilidad de la obstrucción del flujo aéreo. Sin embargo, según la respuesta posbroncodilatadora, todos los pacientes del presente estudio padecían una enfermedad pulmonar obstructiva irreversible de moderada a grave. No obstante, un estudio reciente en pacientes con EPOC de moderada a grave mostró una disminución significativa de los síntomas como la disnea y las puntuaciones de esputo, así como una mejora significativa de la distancia recorrida en 6 minutos tras la administración de corticosteroides inhalados en dosis altas 9. Este resultado no es destacable, ya que está bien establecido que el FEV1 está poco correlacionado con la disnea, la tolerancia al ejercicio y el estado de salud 10. Además, el estudio Isolde mostró una reducción significativa de las exacerbaciones tras la administración de fluticasona en comparación con el placebo, independientemente del cambio en el VEF1 11. En teoría, este resultado podría traducirse en la disminución de la mortalidad observada en este estudio, basándose en el estudio de Connors et al. 12 que muestra que la frecuencia de las exacerbaciones agudas se asocia a un aumento de la mortalidad. Indirectamente se podría incluso especular que los esteroides inhalados podrían revertir en parte los efectos perjudiciales de los esteroides orales, como de hecho se observó en el análisis estadístico. Sin embargo, los posibles efectos antiinflamatorios agudos o sistémicos de los corticoides inhalados están por determinar 13.
Las pruebas de los efectos positivos de los corticoides sistémicos sobre estos parámetros son escasas 1. Sin embargo, muchos libros de texto aconsejan el uso de corticosteroides a largo plazo en la EPOC grave y, de hecho, un estudio reciente de los Países Bajos ha demostrado que muchos pacientes ancianos con EPOC están en tratamiento de mantenimiento con glucocorticoides 14. Los efectos secundarios del uso sostenido de corticoides sistémicos en el contrario están bien documentados e incluyen la supresión del eje hipotálamo-suprarrenal, complicaciones infecciosas, miopatía, osteoporosis, intolerancia a la glucosa, efectos gastrointestinales como úlceras pépticas, efectos psiquiátricos, hematomas en la piel, efectos cardiovasculares como hipertensión y cataratas 15. Sin embargo, estos efectos no conducen necesariamente a una muerte prematura. Durante los últimos 10 años, varios estudios han señalado que la miopatía es una complicación potencialmente peligrosa del uso sistémico a largo plazo de los corticosteroides 16, especialmente como resultado de los efectos nocivos observados de la debilidad muscular en el estado funcional de los pacientes con EPOC 17, 18. Además, en un estudio reciente se descubrió que la debilidad muscular periférica, representada por la reducción de la fuerza del cuádriceps, contribuía de forma independiente a los costes sanitarios y los datos preliminares del mismo grupo sugieren incluso una influencia adversa en la mortalidad 19. Esto apoya un posible papel de la miopatía esteroidea en la asociación observada entre el uso de esteroides orales y el aumento de la mortalidad. Estos efectos de los glucocorticosteroides no se limitan a la función muscular de las extremidades, sino que también pueden afectar a la función muscular respiratoria, al menos cuando se utilizan en dosis elevadas 20. Además de las alteraciones miopáticas, se sabe que los glucocorticoides provocan un aumento de la degradación proteica y del desgaste muscular, especialmente los corticoides fluorados 21, pero no se dispone de datos clínicos que comparen la función muscular respiratoria y periférica entre pacientes con EPOC que utilizan diferentes tipos de glucocorticoides a dosis equipotentes. Para el presente análisis, lamentablemente no se disponía de datos sobre la función muscular de todo el grupo, pero no se encontraron diferencias en la supervivencia entre la prednisona y las dosis equipotentes de la betametasona fluorada (datos no mostrados). Deben realizarse estudios prospectivos para evaluar un significado pronóstico más específico de la disfunción muscular inducida por esteroides en la EPOC. También hay que tener en cuenta las complicaciones infecciosas derivadas de la supresión del sistema inmunitario. Los corticosteroides en dosis suficientes tienen efectos inmunosupresores y perjudican la producción de anticuerpos. En un meta-análisis, Stuck et al. 22 encontraron un riesgo relativo de complicaciones infecciosas letales y no letales de los corticosteroides sistémicos de 1,6. El riesgo era mayor en los pacientes a los que se les habían prescrito corticosteroides para enfermedades renales y neurológicas que en los pacientes con diagnóstico pulmonar. Los pacientes con diabetes fueron excluidos del presente análisis. Por lo tanto, no se puede responsabilizar a las complicaciones de este efecto secundario del uso de esteroides. La diabetes en sí misma puede afectar al pronóstico, por lo que la exclusión de la diabetes en este estudio puede llevar a subestimar los efectos nocivos de los corticosteroides en el pronóstico de la EPOC. La osteoporosis se produce en muchos pacientes que utilizan corticosteroides sistémicos a largo plazo e incluso se ha demostrado que los esteroides inhalados afectan al metabolismo óseo 23. En un estudio reciente realizado en el mismo centro de rehabilitación pulmonar (en el que no se incluyó a ningún paciente de este estudio), se encontró una mayor prevalencia de pérdida mineral ósea en los pacientes con EPOC en comparación con los sujetos de control sanos, independientemente del uso de glucocorticoides de mantenimiento 24. En sí misma, la osteoporosis no es una complicación letal, pero indirectamente, la inmovilidad o las fracturas resultantes de la osteoporosis pueden tener efectos sobre la supervivencia.
En conclusión, a pesar de las limitaciones en el diseño del estudio, este estudio es otro ejemplo para señalar que cuando se inicia el tratamiento de mantenimiento con glucocorticoides, los clínicos deben considerar cuidadosamente si los beneficios esperados del tratamiento superan los posibles daños, en términos de efectos secundarios e incluso en términos de aumento de la mortalidad.