FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Mecanismo de acción
ACTONEL tiene afinidad por los cristales de hidroxiapatita del hueso y actúa como agente antirresortivo. A nivel celular, ACTONEL inhibe los osteoclastos. Los osteoclastos se adhieren normalmente a la superficie del hueso, pero muestran evidencias de una reducción de la resorción activa (por ejemplo, falta de borde erizado).La histomorfometría en ratas, perros y minipigs mostró que el tratamiento con ACTONEL reduce el recambio óseo (frecuencia de activación, es decir, la tasa a la que se activan los sitios de remodelación ósea) y la resorción ósea en los sitios de remodelación.
Farmacodinámica
El tratamiento con ACTONEL disminuye la elevada tasa de recambio óseo que se observa típicamente en la osteoporosis postmenopáusica. En los ensayos clínicos, la administración de ACTONEL a mujeres posmenopáusicas dio lugar a una disminución de los marcadores bioquímicos del recambio óseo, incluyendo la deoxipiridinolina/creatinina urinaria y el telopéptido reticulado de colágeno urinario (marcadores de la absorción ósea) y la fosfatasa alcalina específica del hueso en suero (un marcador de la formación ósea). Con la dosis de 5 mg, los descensos de desoxipiridinolina/creatinina fueron evidentes a los 14 días de tratamiento. Los cambios en los marcadores de formación ósea se observaron más tarde que los cambios en los marcadores de resorción, como era de esperar, debido a la naturaleza acoplada de la resorción y la formación óseas; los descensos en la fosfatasa alcalina específica del hueso de alrededor del 20% fueron evidentes a los 3 meses de tratamiento. Los marcadores de recambio óseo alcanzaron un nadir de aproximadamente un 40% por debajo de los valores basales al sexto mes de tratamiento y se mantuvieron estables con el tratamiento continuado hasta 3 años. El recambio óseo disminuye a partir de los 14 días y alcanza su máximo nivel a los 6 meses de tratamiento, con lo que se alcanza un nuevo estado estable que se aproxima más a la tasa de recambio óseo observada en las mujeres premenopáusicas. En un estudio de un año de duración en el que se compararon los regímenes de dosificación oral diarios frente a los semanales de ACTONEL para el tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas, ACTONEL 5 mg diarios y ACTONEL 35 mg una vez a la semana redujeron el Ntelopeptide reticulado de colágeno en la orina en un 60% y un 61%, respectivamente. Además, la fosfatasa alcalina específica del hueso en suero también se redujo en un 42% y un 41% en los grupos de ACTONEL 5 mg diarios y ACTONEL 35 mg una vez a la semana, respectivamente. Cuando las mujeres posmenopáusicas con osteoporosis fueron tratadas durante 1 año con ACTONEL 5 mg diario o ACTONEL 75 mg dos días consecutivos al mes, el telopéptido reticulado de colágeno urinario disminuyó en un 54% y 52%, respectivamente, y la fosfatasa alcalina específica del hueso en suero se redujo en un 36% y 35%, respectivamente. En un estudio de 1 año de duración en el que se comparó ACTONEL 5 mgdiarios frente a ACTONEL 150 mg una vez al mes en mujeres con osteoporosis posmenopáusica, el N-telopéptido reticulado de colágeno urinario disminuyó un 52% y un 49%, respectivamente, y la fosfatasa alcalina específica de los huesos en suero se redujo un 31% y un 32%, respectivamente.
Osteoporosis en hombres
En un estudio de 2 años de duración en hombres con osteoporosis, el tratamiento con ACTONEL 35 mg una vez a la semana dio lugar a una disminución media desde el inicio en comparación con el placebo del 16% (placebo 20%; ACTONEL 35 mg 37%) para el marcador de resorción ósea N-telopéptido reticulado de colágeno urinario, 45% (placebo -6%;ACTONEL 35 mg 39%) para el marcador de resorción ósea C-telopéptido sérico, y 27% (placebo -2%;ACTONEL 35 mg 25%) para el marcador de formación ósea fosfatasa alcalina específica del hueso sérico.
Osteoporosis inducida por glucocorticoides
La osteoporosis con el uso de glucocorticoides se produce como resultado de una inhibición de la formación ósea y un aumento de la resorción ósea que resulta en una pérdida neta de hueso. ACTONEL disminuye la resorción ósea sin inhibir directamente la formación ósea.
En dos ensayos clínicos de un año de duración en el tratamiento y la prevención de la osteoporosis inducida por glucocorticoides, ACTONEL 5 mg disminuyó el N-telopéptido reticulado de colágeno en orina (un marcador de la resorción ósea), y la fosfatasa alcalina específica del hueso en suero (un marcador de la formación ósea) entre un 50% y un 55% y entre un 25% y un 30%, respectivamente, en un plazo de 3 a 6 meses tras el inicio del tratamiento.
Enfermedad de Paget
La enfermedad ósea de Paget es un trastorno esquelético crónico y focal que se caracteriza por un remodelado óseo muy aumentado y desordenado. La excesiva resorción ósea osteoclástica va seguida de la formación de hueso nuevo osteoblástico, lo que conduce a la sustitución de la arquitectura ósea normal por una estructura ósea desorganizada, agrandada y debilitada.
En pacientes con pápulas tratados con ACTONEL 30 mg al día durante 2 meses, el recambio óseo volvió a la normalidad en la mayoría de los pacientes, como lo demuestran las reducciones significativas de la fosfatasa alcalina sérica (un marcador de la formación ósea), y de la hidroxiprolina/creatinina y desoxipiridinolina/creatinina urinarias (marcadores de la resorción ósea).
Farmacocinética
Absorción
En base a la modelización simultánea de los datos de suero y orina, el pico de absorción tras una dosis oral se alcanza aproximadamente en 1 hora (T ) y se produce en todo el tracto gastrointestinal superior. La fracción de la dosis absorbida es independiente de la dosis en el rango estudiado (dosis única, de 2,5 mg a 30 mg; dosis múltiple, de 2,5 mg a 5 mg). Los estados estables en el suero se observan a los 57 días de la dosis diaria. La biodisponibilidad oral absoluta media del comprimido de 30 mg es del 0,63% (IC del 90%: 0,54% a 0,75%) y es comparable a la de una solución.
Efecto de la comida
El grado de absorción de una dosis de 30 mg (tres comprimidos de 10 mg) cuando se administra 0,5 horas antes del desayuno se reduce en un 55% en comparación con la dosis en estado de ayuno (sin comida ni bebida durante 10 horas antes o 4 horas después de la dosis). La dosis de 1 hora antes del desayuno reduce el grado de absorción en un 30% en comparación con la dosis en ayunas. La dosis de 0,5 horas antes del desayuno o de 2 horas después de la cena da lugar a un grado de absorción similar. ACTONEL es eficaz cuando se administra al menos 30 minutos antes del desayuno.
Distribución
El volumen medio de distribución en estado estacionario de risedronato es de 13,8 L/kg en humanos. La unión a la plasmaproteína del fármaco en humanos es de aproximadamente el 24%. Los estudios preclínicos en ratas y perros con dosis únicas de risedronato por vía intravenosa indican que aproximadamente el 60% de la dosis se distribuye al hueso y el resto se excreta por la orina. Después de múltiples dosis orales en ratas, la absorción de risedronato en los tejidos blandos fue del orden del 0,001% al 0,01%.
Metabolismo
No hay evidencia de metabolismo sistémico del risedronato.
Excreción
En sujetos jóvenes sanos, aproximadamente la mitad de la dosis absorbida de risedronato se excretó en la orina en 24 horas, y el 85% de una dosis intravenosa se recuperó en la orina durante 28 días. Basándose en la modelización simultánea de los datos de suero y orina, el aclaramiento renal medio fue de 105 mL/min (CV = 34%) y el aclaramiento total medio fue de 122 mL/min (CV = 19%), reflejando la diferencia principalmente el aclaramiento no renal o el aclaramiento debido a la adsorción al hueso. El aclaramiento renal no depende de la concentración, y existe una relación lineal entre el aclaramiento renal y el aclaramiento de creatinina. El fármaco no absorbido se elimina sin cambios en las heces. En mujeres postmenopáusicas osteopénicas, la vida media exponencial terminal fue de 561 horas, el aclaramiento renal medio fue de 52 mL/min (CV = 25%), y el aclaramiento total medio fue de 73 mL/min (CV = 15%).
Poblaciones específicas
Pediátricas
ACTONEL no está indicado para su uso en pacientes pediátricos .
Género
La biodisponibilidad y la farmacocinética tras la administración oral son similares en hombres y mujeres.
Geriátrico
La biodisponibilidad y la disposición son similares en sujetos de edad avanzada (mayores de 60 años) y más jóvenes. No es necesario ajustar la dosis.
Raza
No se han estudiado las diferencias farmacocinéticas debidas a la raza.
Deterioro renal
El risedronato se excreta sin cambios principalmente por vía renal. En comparación con personas con una función renal normal, el aclaramiento renal de risedronato se redujo en aproximadamente un 70% en pacientes con un aclaramiento de creatinina de aproximadamente 30 mL/min. No se recomienda el uso de ACTONEL en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 mL/min) debido a la falta de experiencia clínica. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con un aclaramiento de creatinina mayor o igual a 30 mL/min.
Deterioro hepático
No se han realizado estudios para evaluar la seguridad o eficacia de risedronato en pacientes con deterioro hepático. El risedronato no se metaboliza en las preparaciones hepáticas de ratas, perros y humanos. Cantidades insignificantes (menos del 0,1% de la dosis intravenosa) del fármaco se excretan en la bilis de las ratas. Por lo tanto, es poco probable que sea necesario un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática.
Interacciones con otros medicamentos
No se han realizado estudios específicos de interacción con otros medicamentos. El risedronato no se metaboliza y no induce ni inhibe las enzimas microsomales hepáticas metabolizadoras de fármacos (citocromo P450).
Toxicología y farmacología animal
El risedronato demostró una potente actividad antiosteoclástica y antirresortiva en ratas ovariectomizadas y minipigs. La masa ósea y la fuerza biomecánica aumentaron de forma dependiente de la dosis a dosis orales diarias de hasta 4 y 25 veces la dosis oral recomendada para humanos de 5 mg para ratas y minipigs, respectivamente.El tratamiento con risedronato mantuvo la correlación positiva entre la DMO y la fuerza ósea y no tuvo un efecto negativo sobre la estructura ósea o la mineralización. En perros intactos, el risedronato indujo un equilibrio óseo positivo a nivel de la unidad de remodelación ósea en dosis orales que oscilaban entre 0,5 y 1,5 veces la dosis diaria de 5 mg/día en humanos.
En perros tratados con una dosis oral aproximadamente 5 veces la dosis diaria en humanos, el risedronato causó un retraso en la curación de fracturas del radio. El retraso observado en la curación de la fractura es similar al de otros bifosfonatos. Este efecto no se produjo con una dosis aproximadamente 0,5 veces la dosis diaria humana.
El ensayo en ratas de Schenk, basado en el examen histológico de las epífisis de ratas en crecimiento tras el tratamiento con el medicamento, demostró que el risedronato no interfería en la mineralización ósea incluso con la dosis más alta probada, que era aproximadamente 3.500 veces la dosis antirresortiva más baja en este modelo (1,5 mcg/kg/día) y aproximadamente 800 veces la dosis diaria humana de 5 mg. Esto indica que es poco probable que ACTONELadministrado a la dosis terapéutica induzca osteomalacia.
Los múltiplos de dosis proporcionados anteriormente se basan en la dosis humana recomendada de 5 mg/día y se normalizan utilizando la superficie corporal (mg/m2).
Estudios clínicos
Tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas
La eficacia contra la fractura de ACTONEL 5 mg diarios en el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica se demostró en 2 grandes estudios aleatorizados, controlados con placebo y a doble ciego que incluyeron un total de casi 4.000 mujeres posmenopáusicas bajo protocolos similares. El estudio multinacional (VERT MN) (ACTONEL 5 mg, N = 408) se llevó a cabo principalmente en Europa y Australia; un segundo estudio se realizó en Norteamérica (VERT NA) (ACTONEL 5 mg, N = 821). El número medio de fracturas vertebrales prevalentes por paciente al inicio del estudio fue de 4 en el estudio VERT MN y de 2,5 en el VERT NA, con una amplia gama de niveles iniciales de DMO. Todos los pacientes de estos estudios recibieron un suplemento de calcio de 1000 mg/día. Los pacientes con niveles bajos de 25-hidroxivitamina D3 (aproximadamente 40nmol/L o menos) también recibieron un suplemento de vitamina D de 500 unidades internacionales/día.
Efecto sobre las fracturas vertebrales
Las fracturas de vértebras previamente no deformadas (nuevas fracturas) y el empeoramiento de fracturas vertebrales preexistentes se diagnosticaron radiográficamente; algunas de estas fracturas también se asociaron con síntomas (es decir, fracturas clínicas). Las radiografías de la columna vertebral se programaron anualmente y los análisis prospectivos se basaron en el tiempo transcurrido hasta la primera fractura diagnosticada a un paciente. El criterio de valoración principal de estos estudios fue la incidencia de fracturas vertebrales nuevas y de empeoramiento durante el periodo de 0 a 3 años. ACTONEL 5 mg diarios redujo significativamente la incidencia de fracturas vertebrales nuevas y agravadas y de nuevas fracturas vertebrales tanto en VERT NA como en VERT MN en todos los puntos temporales (Tabla 3).La reducción del riesgo observada en el subgrupo de pacientes que tenían 2 o más fracturas vertebrales al inicio del estudio fue similar a la observada en la población general del estudio.
Tabla 3: El efecto de ACTONEL sobre el riesgo de fracturas vertebrales
| Proporción de pacientes con fractura (%)a | ||||
| VERT NA | Placebo N = 678 |
ACTONEL 5 mg N = 696 |
Reducción del riesgo absoluto (%) | Reducción del riesgo relativo (%) |
| Nuevo y empeoramiento | ||||
| 01 Año | 7.2 | 3,9 | 3,3 | 49 |
| 02 Años | 12,8 | 8.0 | 4,8 | 42 |
| 03 Años | 18,5 | 13,9 | 4.6 | 33 |
| Nuevo | ||||
| 01 Año | 6,4 | 2.4 | 4,0 | 65 |
| 02 Años | 11,7 | 5,8 | 5.9 | 55 |
| 03 Años | 16,3 | 11,3 | 5.0 | 41 |
| VERT MN | Placebo N = 346 |
ACTONEL 5 mg N = 344 |
Riesgo absoluto Reducción (%) | Reducción del riesgo relativo (%) |
| Nuevo y empeoramiento | ||||
| 01 Año | 15.3 | 8,2 | 7,1 | 50 |
| 02 Años | 28,3 | 13.9 | 14,4 | 56 |
| 03 Años | 34,0 | 21,8 | 12.2 | 46 |
| Nuevo | ||||
| 01 Año | 13,3 | 5,6 | 7,7 | 61 |
| 02 Años | 24.7 | 11,6 | 13,1 | 59 |
| 03 Años | 29,0 | 18,1 | 10.9 | 49 |
| aCalculado por la metodología de Kaplan-Meier. | ||||
Efecto sobre las fracturas no vertebrales relacionadas con la osteoporosis
En VERT MN y VERT NA, se definió un criterio de valoración de la eficacia planificado de forma prospectiva que consistía en fracturas confirmadas alradiográficamente de lugares del esqueleto aceptados como asociados a la osteoporosis.ACTONEL 5 mg diarios redujo significativamente la incidencia de fracturas no vertebrales relacionadas con la osteoporosis a lo largo de 3 años en VERT NA (8% frente a 5%; reducción del riesgo relativo del 39%) y redujo la incidencia de fracturas en VERT MN del 16% al 11%. Hubo una reducción significativa del 11% al 7% cuando se combinaron los estudios, con la correspondiente reducción del 36% del riesgo relativo. La figura 1 muestra los resultados globales, así como los resultados en los lugares individuales del esqueleto para los estudios combinados.
Figura 1: Fracturas relacionadas con la osteoporosis no vertebral Incidencia acumulada a lo largo de 3 años
Combinación de VERTMN y VERT NA
Efecto sobre la densidad mineral ósea
Los resultados de 4 ensayos aleatorizados, controlados con placebo en mujeres con osteoporosis posmenopáusica (VERT MN, VERT NA, BMD MN, BMD NA) demuestran que ACTONEL 5 mg diarios aumenta la DMO en la columna vertebral, la cadera y la muñeca en comparación con los efectos observados con el placebo. La tabla 4 muestra los aumentos significativos de la DMO observados en la columna lumbar, el cuello del fémur, el trocánter del fémur y el radio medio en estos ensayos en comparación con el placebo. En ambos estudios VERT (VERT MN y VERT NA), ACTONEL 5 mgdiario produjo aumentos en la DMO de la columna lumbar que fueron progresivos a lo largo de los 3 años de tratamiento, y fueron estadísticamente significativos en relación con el punto de partida y con el placebo a los 6 meses y en todos los puntos temporales posteriores.
Tabla 4: Porcentaje medio de aumento de la DMO con respecto al valor inicial en los pacientes que tomaron ACTONEL5 mg o placebo al final del tratamiento
| VERT MNb | VERT NAb | BMD MNc | BMD NAc | |||||
| Placebo N = 323 |
5 mg N = 323 |
Placebo N = 599 |
5 mg N = 606 |
Placebo N = 161 |
5 mg N = 148 |
Placebo N = 191 |
5 mg N = 193 |
|
| Columna lumbar | 1.0 | 6.6 | 0.8 | 5.0 | 0.0 | 4.0 | 0.2 | 4.8 |
| Cuello femoral | -1,4 | 1,6 | -1,0 | 1,4 | -1,1 | 1,3 | 0.1 | 2,4 |
| Trocánter femoral | -1,9 | 3,9 | -0,5 | 3,0 | -0.6 | 2,5 | 1,3 | 4,0 |
| Radio del eje central | -1,5* | 0,2* | -1.2* | 0,1* | ND | ND | ||
| aEl valor del punto final es el valor en el último punto temporal del estudio para todos los pacientes a los que se les midió la DMO en ese momento; de lo contrario, se utiliza el último valor de la DMO posterior al punto temporal del estudio. bLa duración de los estudios fue de 3 años. cLa duración de los estudios fue de 1,5 a 2 años. * La DMO del radio medio se midió en un subconjunto de centros en VERT MN (placebo, N = 222; 5 mg, N = 214) y VERT NA (placebo, N = 310; 5 mg, N = 306). ND = análisis no realizado |
||||||||
ACTONEL 35 mg una vez a la semana (N = 485) demostró ser no inferior a ACTONEL 5 mg diario (N =480) en un estudio multicéntrico, doble ciego, de 1 año de duración, en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis. En el análisis primario de eficacia de las pacientes que completaron el estudio, el aumento medio de la DMO de la columna lumbar al año fue del 4,0% (3,7, 4,3; intervalo de confianza del 95%) en el grupo de 5 mg diarios (N = 391) y del 3,9% (3,6, 4,3; IC del 95%) en el grupo de 35 mg semanales (N = 387) y la diferencia media entre 5 mg diarios y 35 mg semanales fue del 0,1% (-0,4, 0,6; IC del 95%). Los resultados del análisis por intención de tratar, con la última observación, fueron coherentes con el análisis primario de eficacia de los pacientes que completaron el tratamiento. Los 2 grupos de tratamiento también fueron similares en cuanto a los aumentos de la DMO en otros lugares del esqueleto.
En un estudio multicéntrico doble ciego de mujeres posmenopáusicas con osteoporosis, el tratamiento conACTONEL 75 mg dos días consecutivos al mes (N = 616) demostró ser no inferior a ACTONEL 5 mg diario (N = 613). En el análisis primario de eficacia de los pacientes que completaron el tratamiento, los aumentos medios de la DMO de la columna lumbar a partir del inicio del tratamiento al año fueron del 3,6% (3,3, 3,9; IC del 95%) en el grupo de 5 mg diarios (N = 527) y del 3,4% (3,1, 3,7; IC del 95%) en el grupo de 75 mg dos días al mes (N = 524), con una diferencia entre los grupos del 0,2% (-0,2, 0,6; IC del 95%). Los resultados del análisis por intención de tratar, con la última observación, fueron coherentes con el análisis de eficacia primario de los participantes. Los 2 grupos de tratamiento también fueron similares en lo que respecta a los aumentos de la DMO en otros lugares del esqueleto.
ACTONEL 150 mg una vez al mes (N = 650) demostró no ser inferior a ACTONEL 5 mg diario (N = 642) en un estudio multicéntrico, doble ciego, de 1 año de duración en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis. El análisis de eficacia primario se llevó a cabo en todas las pacientes aleatorizadas con valores de DMO de la columna vertebral basal y posterior (población modificada por intención de tratar), utilizando la última observación.Los aumentos medios de la DMO de la columna lumbar a partir de los valores basales al año fueron del 3,4% (3,0, 3,8; IC del 95%) en el grupo de 5 mg diarios (N = 561), y del 3,5% (3,1, 3,9; IC del 95%) en el grupo de 150 mg una vez al mes (N = 578), con una diferencia media entre los grupos del -0,1% (-0,5, 0,3; IC del 95%). Los resultados del análisis de finalización fueron coherentes con el análisis de eficacia primario. Los dos grupos de tratamiento también fueron similares en cuanto a los aumentos de la DMO en otras zonas del esqueleto.
Histología/Histomorfometría
Se obtuvieron biopsias óseas de 110 mujeres posmenopáusicas en el momento de la finalización. Las pacientes habían recibido placebo o ACTONEL diario (2,5 mg o 5 mg) durante 2 a 3 años. La evaluación histológica (N = 103) no mostró osteomalacia, deterioro de la mineralización ósea u otros efectos adversos sobre el hueso en las mujeres tratadas con ACTONEL. Estos resultados demuestran que el hueso formado durante la administración de ACTONEL es de calidad normal. El parámetro histomorfométrico superficie mineralizante, un índice de recambio óseo, se evaluó sobre la base de muestras de biopsia iniciales y posteriores al tratamiento de 21 pacientes tratadas con placebo y 23 tratadas con ACTONEL 5 mg. La superficie mineralizante disminuyó moderadamente en los pacientes tratados con ACTONEL (cambio porcentual medio: placebo, -21%; ACTONEL 5 mg, -74%), en consonancia con los efectos conocidos del tratamiento sobre el recambio óseo.
Efecto sobre la estatura
En los dos estudios de tratamiento de la osteoporosis de 3 años, la estatura en pie se midió anualmente mediante estadiómetro.Tanto los grupos tratados con ACTONEL como con placebo perdieron estatura durante los estudios. Los pacientes que recibieron ACTONEL tuvieron una pérdida de altura estadísticamente significativa menor que los que recibieron placebo. En VERT MN, la mediana del cambio de altura anual fue de -2,4 mm/año en el grupo de placebo en comparación con -1,3 mm/año en el grupo de ACTONEL 5 mg diarios. En VERT NA, la mediana del cambio de altura anual fue de -1,1 mm/año en el grupo de placebo en comparación con -0,7 mm/año en el grupo de ACTONEL 5 mg diarios.
Prevención de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas
La seguridad y eficacia de ACTONEL 5 mg diarios para la prevención de la osteoporosis posmenopáusica se demostró en un estudio doble ciego controlado con placebo de 2 años de duración en 383 mujeres posmenopáusicas (rango de edad de 42 a 63 años) dentro de los tres años siguientes a la menopausia (ACTONEL 5 mg,N = 129). Todas las pacientes de este estudio recibieron un suplemento de calcio de 1000 mg/día. Se observaron aumentos de la DMO a partir de los 3 meses de iniciado el tratamiento con ACTONEL. ACTONEL 5 mg diario produjo aumentos medios significativos de la DMO en la columna lumbar, el cuello del fémur y el trocánter en comparación con el placebo al final del estudio (Figura 2). ACTONEL 5 mg diarios también fue eficaz en pacientes con una DMO de la columna lumbar más baja (más de 1 DE por debajo de la media premenopáusica) y en aquellos con una DMO de la columna lumbar normal. La densidad mineral ósea en el radio distal disminuyó tanto en las mujeres tratadas con ACTONEL como con placebo tras 1 año de tratamiento.
Figura 2: Cambio en la DMO desde la línea de base
Estudio de prevención de 2 años
La seguridad y eficacia de ACTONEL 35 mg una vez a la semana para la prevención de la osteoporosis posmenopáusica se demostró en un estudio de 1 año, doble ciego, controlado con placebo, con 278 pacientes (ACTONEL 35 mg, N = 136). Todas las pacientes recibieron un suplemento de 1000 mg de calcio elemental y 400 unidades internacionales de vitamina D al día. La medida de eficacia primaria fue el cambio porcentual en la DMO de la columna lumbar con respecto a la línea de base después de 1 año de tratamiento utilizando LOCF (última observación llevada a cabo). ACTONEL 35 mg una vez a la semana dio lugar a una diferencia media estadísticamente significativa con respecto a placebo en la DMO de la columna lumbar de +2,9% (media de mínimos cuadrados para placebo -1,05%; risedronato +1,83%).ACTONEL 35 mg una vez a la semana también mostró una diferencia media estadísticamente significativa con respecto a placebo en la DMO en el fémur proximal total de +1,5% (placebo -0,53%; risedronato +1,01%), cuello femoral de+1,2% (placebo -1,00%; risedronato +0.22%), y trocánter de +1,8% (placebo -0,74%; risedronato+1,07%).
Administración combinada con terapia hormonal sustitutiva
Los efectos de combinar ACTONEL 5 mg diarios con estrógenos conjugados 0.625 mg diarios (N = 263) se compararon con los efectos del estrógeno conjugado solo (N = 261) en un estudio de 1 año, aleatorizado y a doble ciego de mujeres de 37 a 82 años, que tenían una media de 14 años de posmenopausia. Los resultados de la DMO de este estudio se presentan en la Tabla 5.
Tabla 5 Cambio porcentual de la DMO con respecto a la línea de base después de 1 año de tratamiento
| Estrógeno 0.625 mg N = 261 |
ACTONEL 5 mg + Estrógeno 0,625 mg N = 263 |
|
| Columna lumbar | 4.6 ± 0,20 | 5,2 ± 0,23 |
| Cuello femoral | 1,8 ± 0,25 | 2,7 ± 0.25 |
| Trocánter femoral | 3,2 ± 0,28 | 3,7 ± 0,25 |
| Radio medio | 0.4 ± 0,14 | 0,7 ± 0,17 |
| Radio distal | 1,7 ± 0.24 | 1,6 ± 0,28 |
| Los valores mostrados son la media (±SEM) del cambio porcentual respecto a la línea de base. | ||
Histología/Histomorfometría
Se obtuvieron biopsias óseas de 53 mujeres posmenopáusicas en el punto final. Las pacientes habían recibido ACTONEL 5 mg más estrógeno o estrógeno solo una vez al día durante 1 año. La evaluación histológica (N = 47) demostró que el hueso de las pacientes tratadas con ACTONEL más estrógeno tenía una estructura laminar normal y una mineralización normal. El parámetro histomorfométrico superficie mineralizante, una medida del recambio óseo, se evaluó sobre la base de muestras de biopsia iniciales y posteriores al tratamiento de 12 pacientes tratadas con ACTONEL más estrógeno y 12 tratadas con estrógeno solo. La superficie mineralizante disminuyó en ambos grupos de tratamiento (cambio porcentual medio: ACTONEL más estrógeno, -79%; estrógeno solo, -50%), en consonancia con los efectos conocidos de estos agentes sobre el recambio óseo.
Hombres con osteoporosis
Los efectos de ACTONEL 35 mg una vez a la semana sobre la DMO se examinaron en un estudio multinacional, doble ciego, controlado con placebo, de 2 años de duración, en 285 hombres con osteoporosis (ACTONEL, N = 192). Los pacientes tenían una edad media de 61 años (rango de 36 a 84 años) y el 95% eran caucásicos. Al inicio del estudio, la puntuación T media de la columna vertebral era de -3,2 y la del cuello femoral de -2,4. Todos los pacientes del estudio tenían: 1) una puntuación T de DMO menor o igual a -2 en el cuello del fémur y menor o igual a -1 en la columna lumbar, o 2) una puntuación T de DMO menor o igual a -1 en el cuello del fémur y menor o igual a -2,5 en la columna lumbar. Todos los pacientes recibieron un suplemento de calcio de 1000 mg/día y de vitamina D de 400 a 500 unidades internacionales/día. ACTONEL 35 mg una vez a la semana produjo aumentos medios significativos de la DMO en la columna lumbar, el cuello del fémur, el trocánter y el total de la cadera en comparación con el placebo después de 2 años de tratamiento (diferencia de tratamiento: columna lumbar, 4,5%; cuello del fémur, 1,1%; trocánter, 2,2%; proximidad total del fémur, 1,5%).
Osteoporosis inducida por glucocorticoides
Densidad mineral ósea
Dos ensayos de 1 año de duración, doble ciego y controlados con placebo, en pacientes que tomaban más de7.5 mg/día de prednisona o equivalente demostraron que ACTONEL 5 mg diarios fue eficaz en la prevención y el tratamiento de la osteoporosis inducida por glucocorticoides en hombres y mujeres que iniciaban o continuaban un tratamiento con glucocorticoides. No se ha estudiado la eficacia del tratamiento con ACTONEL para la osteoporosis inducida por glucocorticoides más allá de un año.
El estudio de prevención incluyó a 228 pacientes (ACTONEL 5 mg, N = 76) (de 18 a 85 años de edad), cada uno de los cuales había iniciado un tratamiento con glucocorticoides (dosis media diaria de 21 mg de prednisona) en los 3 meses anteriores (duración media del uso antes del estudio 1.La media de la DMO de la columna lumbar era normal al inicio del estudio (puntuación T media de -0,7). Todos los pacientes de este estudio recibieron un suplemento de calcio de 500 mg/día. Al tercer mes de tratamiento, y durante todo el año de tratamiento, el grupo de placebo experimentó pérdidas de DMO en la columna lumbar, el cuello del fémur y el trocánter, mientras que la DMO se mantuvo o aumentó en el grupo de ACTONEL 5 mg. En cada lugar del esqueleto hubo diferencias estadísticamente significativas entre el grupo de placebo y el grupo de ACTONEL 5 mg en todos los puntos temporales (meses 3, 6, 9 y 12). Las diferencias de tratamiento aumentaron con la continuación del tratamiento. Aunque la DMO aumentó en el radio distal en el grupo de ACTONEL 5 mg en comparación con el grupo de placebo, la diferencia no fue estadísticamente significativa. Las diferencias entre placebo y ACTONEL 5 mg después de 1 año fueron del 3,8% en la columna lumbar, del 4,1% en el cuello del fémur y del 4,6% en el trocánter, como se muestra en la figura 3. Los resultados en estas zonas del esqueleto fueron similares a los resultados generales cuando se analizaron por separado los subgrupos de hombres y mujeres posmenopáusicas, pero no los de mujeres premenopáusicas. ACTONEL fue eficaz en la columna lumbar, el cuello del fémur y el trocánter, independientemente de la edad (menos de 65 años frente a más de 65 años), el sexo, la dosis de glucocorticoides previa y concomitante o la DMO de referencia. También se observaron efectos positivos del tratamiento en pacientes que tomaban glucocorticoides para una serie de trastornos reumatológicos en el extranjero, siendo los más comunes la artritis reumatoide, la arteritis temporal y la polimialgia reumática.
El estudio de tratamiento de diseño similar incluyó a 290 pacientes (ACTONEL 5 mg, N = 100) (de 19 a 85 años de edad) con uso continuado y a largo plazo (mayor o igual a 6 meses) de glucocorticoides (duración del uso antes del estudio 60 meses; dosis media diaria de prednisona 15 mg) para enfermedades reumáticas, cutáneas y pulmonares. La media basal de la DMO de la columna lumbar era baja (1.63 DE por debajo de la media de la población joven sana), con el 28% de los pacientes más de 2,5 DE por debajo de la media. Todos los pacientes de este estudio recibieron un suplemento de calcio de 1000 mg/día y vitamina D de 400 unidades internacionales/día.
Después de 1 año de tratamiento, la DMO del grupo de placebo estaba dentro del 1% de los niveles iniciales en la columna lumbar, el cuello femoral y el trocánter. ACTONEL 5 mg aumentó la DMO en la columna lumbar (2,9%), el cuello del fémur (1,8%) y el trocánter (2,4%). Las diferencias entre ACTONEL y placebo fueron del 2,7% en la columna lumbar, del 1,9% en el cuello del fémur y del 1,6% en el trocánter, como se muestra en la figura 4. Las diferencias fueron estadísticamente significativas en la columna lumbar y el cuello femoral, pero no en el trocánter femoral. ACTONEL tuvo una eficacia similar en la DMO de la columna lumbar, independientemente de la edad (menos de 65 años frente a más de 65 años), el sexo o la dosis de glucocorticoides previa al estudio. También se observaron efectos positivos del tratamiento en pacientes que tomaban glucocorticoides para una amplia gama de trastornos reumatológicos, los más comunes de los cuales eran la artritis reumatoide, la arteritis temporal y la polimialgia reumática.
Figura 3: Cambio en la DMO con respecto a los pacientes que iniciaron recientemente la terapia con glucocorticoides
Figura 4: Cambio en la DMO con respecto al inicio de los pacientes en tratamiento a largo plazo con glucocorticoides
Fracturas vertebrales
En el estudio de prevención de los pacientes que iniciaron los glucocorticoides, la incidencia de fracturas vertebrales al año se redujo del 17% en el grupo de placebo al 6% en el grupo de ACTONEL. En el estudio de tratamiento de pacientes que continuaban con glucocorticoides, la incidencia de fracturas vertebrales se redujo del 15% en el grupo de placebo al 5% en el grupo de ACTONEL (Figura 5). La reducción estadísticamente significativa de la incidencia de fracturas vertebrales en el análisis de los estudios combinados correspondió a una reducción del riesgo absoluto del 11% y a una reducción del riesgo relativo del 70%. Todas las fracturas vertebrales se diagnosticaronradiográficamente; algunas de estas fracturas también se asociaron a síntomas (es decir, fracturas clínicas).
Figura 5: Incidencia de fracturas vertebrales en pacientes que inician o continúan el tratamiento con glucocorticoides
Histología/Histomorfometría
Se obtuvieron biopsias óseas de 40 pacientes en tratamiento con glucocorticoides al final del estudio. Los pacientes habían recibido placebo o ACTONEL diario (2,5 mg o 5 mg) durante 1 año. La evaluación histológica (N = 33) mostró que el hueso formado durante el tratamiento con ACTONEL tenía una estructura laminar normal y una mineralización normal, sin que se observaran anomalías óseas o de la médula. La superficie paramineralizadora histomorfométrica, una medida del recambio óseo, se evaluó sobre la base de muestras de biopsia iniciales y posteriores al tratamiento de 10 pacientes tratados con ACTONEL 5 mg. La superficie mineralizante disminuyó un 24% (cambio porcentual medio) en estos pacientes. Sólo un pequeño número de pacientes tratados con placebo disponía de muestras de biopsia tanto iniciales como posteriores al tratamiento, lo que impide una evaluación cuantitativa significativa.
Tratamiento de la enfermedad de Paget
La eficacia de ACTONEL se demostró en 2 estudios clínicos en los que participaron 120 hombres y 65 mujeres. En un estudio doble ciego, controlado activamente, de pacientes con enfermedad de Paget de moderada a grave (niveles de fosfatasa sérica de al menos 2 veces el límite superior de la normalidad), los pacientes fueron tratados conACTONEL 30 mg diarios durante 2 meses o Didronel (etidronato disódico) 400 mg diarios durante 6 meses. En el día 180, el 77% (43/56) de los pacientes tratados con ACTONEL lograron la normalización de los niveles séricos de alcalinfosfatasa, en comparación con el 10,5% (6/57) de los pacientes tratados con Didronel (p inferior a 0,001). En el día 540, 16 meses después de la interrupción del tratamiento, el 53% (17/32) de los pacientes tratados con ACTONEL y el14% (4/29) de los pacientes tratados con Didronel con datos disponibles seguían en remisión bioquímica.
Durante los primeros 180 días del estudio activo-controlado, el 85% (51/60) de los pacientes tratados con ACTONEL demostraron una reducción mayor o igual al 75% desde el inicio en el exceso de fosfatasa alcalina sérica (diferencia entre el nivel medido y el punto medio del rango normal) con 2 meses de tratamientocomparado con el 20% (12/60) en el grupo tratado con Didronel con 6 meses de tratamiento (p menor de 0,001).Los cambios en el exceso de fosfatasa alcalina sérica a lo largo del tiempo (mostrados en la Figura 6) fueron significativos tras sólo 30 días de tratamiento, con una reducción del 36% en el exceso de fosfatasa alcalina sérica en ese momento, en comparación con sólo una reducción del 6% observada con el tratamiento con Didronel en el mismo punto de tiempo (p inferior a 0,01).01).
Figura 6: Cambio porcentual medio del exceso de fosfatasa alcalina en suero por visita
La respuesta al tratamiento con ACTONEL fue similar en los pacientes con enfermedad de Paget de leve a muy grave. La tabla6 muestra la reducción porcentual media desde el inicio en el día 180 en el exceso de fosfatasa alcalina sérica en pacientes con enfermedad leve, moderada o grave.
Tabla 6 Reducción porcentual media desde el inicio en el día 180 en el exceso total de fosfatasa alcalina sérica por gravedad de la enfermedad
| ACTONEL 30 mg | Didronel 400 mg | |||||
| Subgrupo: Gravedad de la enfermedad (AP) | n | Ap. sérico inicial (U/L)* | Reducción media en % | n | Ap. sérico inicial (U/L)* | Reducción media en % |
| mayor de 2, menos de 3x ULN | 32 | 271.6 ± 5,3 | -88,1 | 22 | 277,9 ± 7,45 | -44,6 |
| mayor o igual a 3, menos de 7x ULN | 14 | 475,3 ± 28,8 | -87.5 | 25 | 480,5 ± 26,44 | -35,0 |
| mayor o igual a 7x ULN | 8 | 1336.5 ± 134.19 | -81.8 | 6 | 1331.5 ± 167.58 | -47.2 |
| *Los valores indicados son la media ± SEM; ULN = límite superior de la normalidad. | ||||||
La respuesta al tratamiento con ACTONEL fue similar entre los pacientes que habían recibido previamente terapia antipagémica y los que no. En el estudio activo-controlado, 4 pacientes que no habían respondido previamente a uno o más ciclos de terapia antipágica (calcitonina, Didronel) respondieron al tratamiento con ACTONEL30 mg diarios (definido por un cambio de al menos el 30% respecto al inicio). Cada uno de estos pacientes logró una reducción de al menos el 90% del exceso de fosfatasa alcalina en suero, y 3 pacientes lograron la normalización de los niveles de fosfatasa alcalina en suero.
Se estudió la histomorfometría del hueso en 14 pacientes con biopsias óseas: 9 pacientes tenían biopsias de lesiones óseas pagéticas y 5 pacientes de hueso no pagético. Los resultados de las biopsias óseas en hueso no pagético no revelaron osteomalacia, deterioro del remodelado óseo o inducción de una disminución significativa del recambio óseo en los pacientes tratados con ACTONEL.