Acidosis hiperclorémica

Los riñones mantienen el equilibrio ácido-base mediante la reclamación de bicarbonato y la excreción de ácido. La mayoría de las enfermedades que afectan a los riñones provocan una pérdida simultánea y proporcional de la función glomerular y tubular. La pérdida de la función glomerular (asociada a la disminución de la tasa de filtración glomerular) provoca la retención de muchos productos finales del metabolismo, incluidos los aniones de diversos ácidos orgánicos e inorgánicos y la urea. La pérdida de la función tubular impide que los riñones excreten cationes de hidrógeno (H+) y, por tanto, provoca una acidosis metabólica. El desarrollo de azotemia, retención de aniones y acidosis se define como acidosis urémica, que no es hiperclorémica.

El término acidosis hiperclorémica (es decir, ATR) se refiere a un grupo diverso de trastornos tubulares, desvinculados del daño glomerular, caracterizados por el deterioro de la acidificación urinaria sin retención de urea y aniones. En consecuencia, la ATR no suele ir acompañada de una disminución significativa de la TFG. Estos trastornos pueden dividirse en dos categorías generales, proximal (tipo II) y distal (tipos I y IV).

Acidosis tubular renal proximal (tipo II; ATRp)

El túbulo contorneado proximal (TCP) es el principal lugar de reabsorción del bicarbonato filtrado. En la ATR proximal (ATRp), la reabsorción de bicarbonato es defectuosa. La ATR proximal rara vez se produce como un defecto aislado del transporte de bicarbonato y suele estar asociada a múltiples defectos de transporte de la PCT; por lo tanto, también pueden producirse pérdidas urinarias de glucosa, aminoácidos, fosfato, ácido úrico y otros aniones orgánicos, como el citrato (síndrome de Fanconi).

Una característica distintiva de la ATRP tipo II es que no es progresiva, y cuando el bicarbonato sérico se reduce a aproximadamente 15 mEq/L, se establece un nuevo máximo de transporte para el bicarbonato y el túbulo proximal es capaz de reabsorber todo el bicarbonato filtrado. Una excreción fraccional de bicarbonato (FE) superior al 15% cuando el bicarbonato plasmático es normal tras la carga de bicarbonato es diagnóstica de ATRp. Por el contrario, la excreción fraccional de bicarbonato en niveles de bicarbonato bajos y normales es siempre inferior al 5% en la ATR distal (ATRd). Otra característica de la ATRp es que el pH de la orina puede bajar a menos de 5,5 con la carga de ácido.

Los mecanismos patogénicos responsables del defecto tubular en las personas con ATRp no se conocen completamente. La secreción o función defectuosa de la bomba, es decir, las aberraciones en la función de la bomba de protones (), el antiportador Na+/H+ y la ATPasa Na+/K+ de la membrana basal, perjudican la reabsorción de bicarbonato. La deficiencia de la anhidrasa carbónica (AC) en la membrana del borde en cepillo o su inhibición también da lugar a la pérdida de bicarbonato. Por último, el daño estructural de la membrana luminal con un aumento de la afluencia de bicarbonato o un fallo en la salida del bicarbonato generado es un mecanismo propuesto que actualmente no cuenta con un sólido respaldo experimental.

Acidosis tubular renal distal (ATRD)

La nefrona distal, principalmente el conducto colector (CD), es el lugar en el que el pH de la orina alcanza sus valores más bajos. La secreción y excreción inadecuadas de ácido producen una acidosis sistémica. Una acidosis metabólica que se produce de forma secundaria a la disminución de la secreción ácida renal en ausencia de una disminución marcada de la TFG y que se caracteriza por un AG normal se debe a enfermedades que suelen agruparse bajo el término de ATRD. Éstas se clasifican a su vez en ATR hipocalémica (tipo I) e hipercalémica (tipo IV).

Hasta la década de 1970, se pensaba que la ATRD era un único trastorno causado por la incapacidad de mantener un gradiente de H+ pronunciado a través de la nefrona distal, ya sea como un fallo en la excreción de H+ o como resultado de un aumento de la retrodifusión de H+ a través de una nefrona distal anormalmente permeable. Se ha demostrado que los daños estructurales en la nefrona de diversas fuentes dan lugar a diferentes mecanismos patogénicos.

La excreción de amonio urinario (NH4+) representa la mayor parte de la respuesta de los riñones a la acumulación de ácidos metabólicos. Los pacientes con ATRD son incapaces de excretar amonio en cantidades adecuadas para mantener el ritmo normal de producción de ácidos en el organismo. En algunas formas del síndrome, se puede formar una orina máximamente ácida, lo que indica la capacidad de establecer un gradiente máximo de H+. Sin embargo, a pesar de que la orina es máximamente ácida, la cantidad total de excreción de amonio es baja. En otras formas, el pH de la orina no puede alcanzar la máxima acidez a pesar de la acidemia sistémica, lo que indica una baja capacidad de secreción de H+ en el conducto colector.

En presencia de acidemia sistémica, una baja tasa de secreción de amonio en la orina está relacionada con la disminución de la producción de amonio por parte de las células del PCT o con la incapacidad de acumular amonio en el túbulo contorneado distal (TCD) y excretarlo en la orina. La disminución de la producción de amonio se observa en los tipos hiperpotasémicos de ATRD, también conocidos como ATR de tipo IV, porque la hiperpotasemia provoca una alcalosis intracelular con la consiguiente alteración de la generación y excreción de amonio por parte de las células tubulares renales. La secreción de ácido se reduce así debido a la deficiencia de tampones urinarios. Este tipo de acidosis también se observa en la insuficiencia renal temprana, debido a la reducción de la masa renal y a la disminución de la producción de amonio en las células tubulares proximales restantes.

Genética

Un estudio de Palazzo et al. descubrió que en un grupo de casos esporádicos de ATRD primaria, las características clínicas no indicaban cuál de los tres genes que se han implicado en la afección -SLC4A1, ATP6V0A4 o ATP6V1B1- era el responsable de su existencia en pacientes concretos.

Sin embargo, Alonso-Varela et al informaron de que la ATRD se presentó más tarde en los pacientes del estudio con mutaciones en SLC4A1 que en los casos asociados a mutaciones en ATP6V0A4 o ATP6V1B1. Los investigadores también descubrieron que los niveles de potasio sérico tendían a ser normales o menos deprimidos en los pacientes con defectos del SLC4A1. Además, la mayoría de los pacientes con mutaciones ATP6V1B1 tenían pérdida de audición en el momento del diagnóstico, en comparación con el 17% y el 0% de los pacientes con defectos ATP6V0A4 o SLC4A1, respectivamente.

Palazzo et al determinaron que en los casos recesivos de ATRD primaria, las mutaciones en ATP6V0A4 ocurrían con la misma frecuencia que las mutaciones en ATP6V1B1.

Acidosis tubular renal distal hipocalémica (clásica) (tipo I)

En la ATRD hipocalémica, también conocida como ATR clásica o ATR tipo I, la deficiencia es secundaria a 2 mecanismos fisiopatológicos principales: (1) un defecto de secreción y (2) un defecto de permeabilidad.

Cuando predomina un defecto de secreción, la disminución de la secreción de protones (H+) no consigue disminuir al máximo el pH urinario. Una disminución en la formación de acidez titulable (AT) y en el atrapamiento y secreción de amonio da lugar a una acidosis sistémica. El mecanismo de la hipocalemia no está claro, pero las hipótesis incluyen (1) un aumento de la fuga de K+ hacia el lumen, (2) la contracción del volumen debido a la pérdida de sodio urinario y que da lugar a la estimulación de la aldosterona que aumenta las pérdidas de potasio, y (3) la disminución de la reabsorción proximal de K+ debido a la acidemia y la hipocapnia.

Cuando predomina un defecto de permeabilidad, la bomba de protones de la CD funciona normalmente, pero la elevada concentración intratubular de H+ se disipa debido a la permeabilidad anormal del epitelio tubular.

La acidosis tubular renal distal incompleta es otra entidad clínicamente importante. Se considera una variante/forma más suave (forme fruste) de la ATR de tipo I, en la que la concentración de bicarbonato en plasma es normal, pero existe un defecto en la secreción tubular de ácido. Sin embargo, la excreción neta diaria de ácido se mantiene gracias al aumento de la amoniagénesis. La hipercalciuria y la hipocitraturia están presentes, por lo que hay una propensión a la nefrolitiasis y la nefrocalcinosis. La mayoría de los casos son de formadores de cálculos de fosfato cálcico idiopáticos, familiares de individuos con ATR o con osteoporosis inexplicable. Cualquier formador de cálculos idiopático debe ser evaluado para excluir una ATR de tipo I incompleta (mediante infusión de NH4Cl).

Acidosis tubular renal distal hipercalémica (tipo IV)

La patogénesis de la ATRd hipercalémica, la ATR más común, se atribuye a uno de los dos mecanismos: (1) un defecto de voltaje o (2) un defecto de la tasa de secreción de K+ y H+ debido a una deficiencia o resistencia de aldosterona.

El tipo relacionado con el voltaje es más raro y se cree que está causado por un potencial electroquímico intratubular negativo inadecuado en el conducto colector cortical. Esto, a su vez, provoca una secreción inadecuada de protones y potasio, con una disminución del atrapamiento y la excreción de amonio y una disminución de la excreción de potasio.

La generación inadecuada de voltaje puede ser secundaria a varios factores, incluyendo (1) la administración de ciertos fármacos, como la amilorida; (2) defectos estructurales que inhiben la reabsorción activa de sodio, como la nefropatía falciforme; (3) limitación grave de la reabsorción de sodio en el túbulo distal debido a la avidez de sodio proximal, secundaria a enfermedades como la cirrosis; y (4) aumento de la permeabilidad epitelial al cloruro, lo que provoca un aumento de la reabsorción e impide la formación de voltaje negativo vinculado a la reabsorción de sodio.

La forma más común de ATRD hipercalémica se debe a la resistencia o deficiencia de aldosterona. Los mecanismos postulados incluyen los siguientes:

• Destrucción de las células yuxtaglomerulares

• Disminución de la denervación simpática del aparato yuxtaglomerular (JGA)

• Disminución de la producción de prostaciclina, provocando una disminución de la producción de renina-aldosterona

• Hipoaldosteronismo primario

• Hipoaldosteronismo secundario por el uso prolongado de heparina

La aldosterona aumenta la absorción de Na+ y el potencial electroquímico negativo intratubular. También aumenta la permeabilidad de la membrana luminal al potasio y estimula la Na+/K+/ATPasa basolateral, provocando un aumento de las pérdidas de potasio en la orina. Dado que la aldosterona también estimula directamente la bomba de protones, es de esperar que la deficiencia o la resistencia a la aldosterona provoque hiperpotasemia y acidosis. Otro factor importante en la disminución de la excreción neta de ácido es la inhibición de la amoniagénesis debida a la hiperpotasemia (que provoca una alcalosis intracelular).

Un estudio de Tseng et al indicó que en los lactantes con infección del tracto urinario (ITU) pero sin factores de riesgo identificables para la ATRD hiperpotasémica, las mutaciones en el gen NR3C2 pueden ser un factor en el desarrollo de esta forma de ATR como complicación de la ITU.

La diarrea en la pérdida de álcali

La diarrea es la causa más común de pérdida externa de álcali que resulta en acidosis metabólica. Las secreciones biliares, pancreáticas y duodenales son alcalinas y son capaces de neutralizar la acidez de las secreciones gástricas. En situaciones normales, un intercambiador luminal de Na+/H+ en la mucosa yeyunal provoca efectivamente la reabsorción de bicarbonato de sodio (NaHCO3) y, por lo tanto, normalmente los 100 mL de heces excretados diariamente tienen cantidades muy pequeñas de bicarbonato.

El desarrollo de estados diarreicos y el aumento del volumen de las heces (potencialmente varios L/d) pueden causar una pérdida diaria de varios cientos de milimoles de bicarbonato. Parte de esta pérdida puede no ocurrir como pérdida de bicarbonato en sí misma; en su lugar, la flora intestinal produce ácidos orgánicos que titulan el bicarbonato, lo que resulta en una pérdida de aniones orgánicos en las heces estequiométricamente equivalente al bicarbonato titulado. Dado que las heces diarreicas tienen una mayor concentración de bicarbonato que el plasma, el resultado neto es una acidosis metabólica con depleción de volumen. La diarrea también puede estar causada por un drenaje pancreático, biliar o del intestino delgado externo; un íleo; una ureterosigmoidostomía; un asa yeyunal; o un asa ileal, lo que da lugar a una acidosis metabólica hiperclorémica.

Otras causas de pérdida de álcalis

Otras afecciones gastrointestinales asociadas con pérdidas externas de líquidos también pueden provocar grandes pérdidas de álcalis. Entre ellas se encuentran las fístulas entéricas y el drenaje de secreciones biliares, pancreáticas y entéricas; el íleo secundario a la obstrucción intestinal, en el que pueden acumularse hasta varios litros de líquido alcalino dentro de la luz intestinal obstruida; y los adenomas vellosos que secretan líquido con un alto contenido de bicarbonato.

Los fármacos que aumentan la pérdida de bicarbonato GI incluyen el cloruro de calcio, el sulfato de magnesio y la colestiramina.

Causas de la acidosis tubular renal proximal

Las causas de la pérdida de bicarbonato tubular proximal son numerosas. Un defecto selectivo (p. ej., pérdida aislada de bicarbonato) puede producirse como un trastorno primario (sin enfermedad asociada evidente) que puede transmitirse genéticamente o producirse de forma transitoria en los lactantes.

Las alteraciones de la actividad de la CA mediante fármacos como la acetazolamida, la sulfanilamida y el acetato de mafenida producen pérdida de bicarbonato. La osteopetrosis con deficiencia de CA II y la deficiencia de CA transmitida genéticamente e idiopática también entran en la categoría de defecto selectivo.

Un defecto generalizado de la PCT asociado a múltiples disfunciones de la PCT también puede ocurrir como trastorno primario en formas esporádicas y transmitidas genéticamente. También se produce en asociación con enfermedades sistémicas transmitidas genéticamente, incluyendo la enfermedad de Wilson, la cistinosis y la tirosinemia, el síndrome de Lowe, la intolerancia hereditaria a la fructosa, la deficiencia de piruvato carboxilasa, la leucodistrofia metacromática y la acidemia metilmalónica.

La ATR proximal también se observa en condiciones asociadas con la hipocalcemia crónica y el hiperparatiroidismo secundario, como la deficiencia de vitamina D o la resistencia a la vitamina D. Los estados disproteinémicos, como el mieloma múltiple y la gammapatía monoclonal, también se asocian a la ATRp.

Los fármacos o toxinas que pueden inducir la ATRp incluyen la estreptozotocina, el plomo, el mercurio, la L-arginina, el ácido valproico, la gentamicina, la ifosfamida y la tetraciclina desfasada.

Las afecciones tubulointersticiales renales que se asocian a la ATRp incluyen el trasplante renal, el síndrome de Sjögren y la enfermedad quística medular. Otras causas renales incluyen el síndrome nefrótico y la amiloidosis.

La hemoglobinuria nocturna paroxística (HPN) y el hiperparatiroidismo también pueden causar ATRp.

Un resumen de las causas de ATRp (tipo II) es el siguiente:

• Primaria – Familiar o esporádica

• Estados disproteinémicos – Mieloma múltiple (pRTA y dRTA), amiloidosis (pRTA y dRTA), enfermedad de las cadenas ligeras (LCD), crioglobulinemia y gammapatía monoclonal

• Estados relacionados con el CA – Osteopetrosis (deficiencia de anhidrasa carbónica II), acetazolamida y mafenida

• Nefropatía por fármacos o tóxicos – Plomo, cadmio, mercurio, estreptozotocina, tetraciclina desfasada e ifosfamida (pRTA y dRTA)

• Trastornos hereditarios – Cistinosis, galactosemia, enfermedad de Wilson, intolerancia hereditaria a la fructosa, enfermedad por almacenamiento de glucógeno (EAG) tipo I, tirosinemia y síndrome de Lowe

• Afecciones renales intersticiales – Síndrome de Sjögren, enfermedad quística medular (pRTA y dRTA), nefropatía de los Balcanes y rechazo de trasplante renal (pRTA y dRTA)

• Varios – PNH, neoplasias, síndrome nefrótico y trombosis venosa renal crónica (CRVT)

Causas de la acidosis tubular renal distal hipocalémica (clásica) (tipo I)

La ATRD primaria se ha descrito en formas esporádicas y de transmisión genética.

Trastornos autoinmunes como la hipergammaglobulinemia, la crioglobulinemia, el síndrome de Sjögren, la tiroiditis, la fibrosis pulmonar idiopática, la hepatitis crónica activa (HAC), la cirrosis biliar primaria (CBP), el lupus eritematoso sistémico (LES) y la vasculitis sistémica pueden estar asociados a la ATRD.

La ATRD distal puede ser secundaria a enfermedades sistémicas de transmisión genética, incluyendo el síndrome de Ehlers-Danlos, la eliptocitosis hereditaria, la anemia de células falciformes, el síndrome de Marfan, la deficiencia o alteración de CA I, la enfermedad quística medular y la distrofia neuroaxonal.

Los trastornos asociados a la nefrocalcinosis que causan ATRD hipocalémica incluyen el hiperparatiroidismo primario o familiar, la intoxicación por vitamina D, el síndrome lácteo-alcalino, el hipertiroidismo, la hipercalciuria idiopática, la intolerancia hereditaria a la fructosa, la enfermedad de Fabry y la enfermedad de Wilson.

Los fármacos o toxinas que pueden causar ATRD incluyen la anfotericina B, el tolueno, los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), el litio y el ciclamato.

Las afecciones tubulointersticiales renales asociadas a la ATRD incluyen la pielonefritis crónica, la uropatía obstructiva, el trasplante renal, la lepra y la hiperoxaluria.

Un resumen de las causas de la ATRD (tipo I) es el siguiente:

• Primarias – Idiopáticas, aisladas y esporádicas

• Condiciones tubulointersticiales – Trasplante renal, pielonefritis crónica, uropatía obstructiva, y lepra

• Genética – Familiar, síndrome de Marfan, enfermedad de Wilson, síndrome de Ehlers-Danlos, enfermedad quística medular (dRTA y pRTA) y osteopetrosis

• Condiciones asociadas a la nefrocalcinosis – Hiperoxaluria, hipercalciuria primaria, hipertiroidismo, hiperparatiroidismo primario, intoxicación por vitamina D, síndrome lácteo-alcalino y riñón medular esponjoso

• Trastornos autoinmunes – Hepatitis crónica activa, cirrosis biliar primaria, síndrome de Sjögren (dRTA y pRTA), lupus eritematoso sistémico, tiroiditis autoinmune, fibrosis pulmonar y vasculitis

• Fármacos y toxicidad – Anfotericina B, analgésicos, litio, tolueno, ifosfamida (dRTA y pRTA)

• Estados hipergammaglobulinémicos – Mieloma (tanto dRTA como pRTA), amiloidosis (dRTA y pRTA), y crioglobulinemia

• Varios – Cirrosis hepática y síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) (posiblemente)

Causas de acidosis tubular renal distal hiperpotasémica (tipo IV)

La deficiencia o la resistencia a la aldosterona es la causa más común de ATRD hiperpotasémica. La deficiencia de aldosterona con deficiencia de glucocorticoides se asocia a la enfermedad de Addison, a la suprarrenalectomía bilateral y a ciertos defectos enzimáticos en las vías bioquímicas esteroidogénicas (p. ej., deficiencia de 21-hidroxilasa, deficiencia de 3 beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa, deficiencia de desmolasa). La deficiencia aislada de aldosterona puede ser secundaria a estados de secreción deficiente de renina, como la nefropatía diabética, la enfermedad renal tubulointersticial, el uso de antiinflamatorios no esteroideos (AINE), el uso de bloqueadores beta-adrenérgicos, la enfermedad del SIDA/VIH y el trasplante renal.

También puede observarse una deficiencia aislada de aldosterona secundaria al uso de heparina; en la deficiencia de corticosterona metiloxidasa (CMO), un trastorno de transmisión genética; y en una forma infantil transitoria.

La inhibición de la enzima convertidora de la angiotensina 1 (ECA), ya sea de forma endógena o a través de inhibidores de la ECA como el captopril, y los nuevos bloqueadores de los receptores AT1 de la angiotensina pueden causar ATRD hipercalémica.

La resistencia a la secreción de aldosterona se observa en el pseudohipoaldosteronismo, las formas infantiles de uropatía obstructiva, la nefrotoxicidad de la ciclosporina, el trasplante renal y el uso de espironolactona.

Los defectos mediados por el voltaje que causan ATRD hipercalémica pueden observarse en la uropatía obstructiva; la anemia de células falciformes; y el uso de litio, triamtereno, amilorida, trimetoprim o pentamidina.

Varios

La administración de cloruro de calcio (CaCl2) o de colestiramina (resina catiónica que se administra como su sal de cloruro) puede causar acidosis debido a la formación de carbonato de calcio o de la sal de bicarbonato de la colestiramina en la luz del intestino, que luego se elimina en las heces.

Las conexiones ureterales-GI, como la ureterosigmoidostomía para la derivación urinaria, también provocan una acidosis potencialmente grave en prácticamente todos los pacientes. Esta acidosis resulta de la retención de amonio urinario a través de la mucosa colónica y de las pérdidas de bicarbonato en las heces. Debido a esta complicación, los conductos ileales han sustituido en gran medida este procedimiento. Sin embargo, la acidosis metabólica hiperclorémica sigue produciéndose en aproximadamente el 10% de los pacientes con conductos ileales, especialmente si hay obstrucción.

La aparición de acidosis metabólica con un AG normal es común en la fase tardía de la cetoacidosis diabética (CAD). Esto resulta de la pérdida urinaria de cetoaniones con sodio y potasio. Esta pérdida externa equivale a una pérdida de bicarbonato potencial porque cada cetoanión, si se retuviera y metabolizara, consumiría un protón y generaría una nueva molécula de bicarbonato.

La infusión de grandes volúmenes de soluciones que contengan cloruro sódico y ningún álcali puede provocar una acidosis metabólica hiperclorémica. Esto se debe a una dilución del bicarbonato preexistente y a la disminución de la reabsorción renal de bicarbonato como resultado de la expansión de volumen.

En pacientes con una alcalosis respiratoria crónica, la secreción renal de ácido está disminuida pero la producción endógena de ácido y la reabsorción de cloruro son normales, lo que da lugar a una disminución de la concentración plasmática de bicarbonato y a una concentración elevada de cloruro. Cuando se repara la hipocapnia, el retorno de la PaCO2 a la normalidad desvela una acidosis metabólica transitoria, que se autocorrige en breve.