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La Academia Americana de Oftalmología ha publicado varias recomendaciones de dosificación y cribado para la hidroxicloroquina con el fin de evitar la potencial toxicidad retiniana, sin embargo, algunos pacientes siguen experimentando una pérdida de visión permanente como consecuencia de la retinopatía por hidroxicloroquina debido a una dosificación inadecuada del fármaco y a un cribado incorrecto.
Un enfoque de dosificación de Plaquenil (hidroxicloroquina, Sanofi-Aventis), un fármaco antipalúdico que se ha utilizado como tratamiento para el lupus eritematoso sistémico y la artritis reumatoide, por parte de reumatólogos y médicos de medicina interna puede conducir a un mayor riesgo de retinopatía por hidroxicloroquina (HCQ), según el Editor de la Sección de Retina/Vítreo de la OSN, Andrew A. Moshfeghi, MD, MBA.
«Plaquenil viene en comprimidos de 200 mg, y muchos médicos simplemente ponen a todo el mundo de improviso 200 mg dos veces al día. Y creen que están dando una buena atención si se acuerdan de enviar a ese paciente a un ‘oftalmólogo’ cada año o incluso con más frecuencia, sin saber qué cribado es necesario o si ese oftalmólogo sabe qué hacer. El cribado es bueno, pero podrían reducir significativamente la probabilidad de morbilidad o la necesidad real de que estos pacientes dejen de usar el medicamento si hubieran dosificado adecuadamente a estos pacientes en primer lugar», dijo.
Imagen: USC Roski Eye Institute
Directrices revisadas de la AAO
La AAO publicó recomendaciones de dosificación y cribado para la cloroquina y la hidroxicloroquina en 2016, revisando las recomendaciones anteriores publicadas en 2011. La dosis máxima diaria actual de HCQ recomendada por la AAO es de 5 mg/kg de peso real. Las directrices de 2011 sugerían una dosis máxima de 6,5 mg/kg de peso ideal.
La mayor diferencia entre las recomendaciones de 2011 y las actuales es la necesidad de que los pacientes sean dosificados según su peso real en lugar de su peso ideal. Las directrices de dosificación del peso ideal se basaron en un conjunto de artículos escritos sobre experimentos científicos realizados en ratas y «unos cuantos monos escuálidos» hace casi medio siglo, según el doctor Michael Marmor, profesor de oftalmología de la Universidad de Stanford y presidente del comité que revisó las directrices de la AAO en 2016.
«Esos artículos concluyeron que la HCQ no se une al tejido graso. Por lo tanto, habría que medir su peso efectivo en el organismo a partir del tejido no graso, que es el peso ideal, más o menos», dijo Marmor. Sin embargo, otras pruebas demuestran claramente que el patrón de toxicidad en los monos que toman cloroquina a largo plazo, un fármaco similar a la HCQ, provoca daños en sus células que son muy diferentes a los de la enfermedad humana, dijo.
En otras palabras, los experimentos con animales pueden ser potentes y útiles, pero no son una prueba de la enfermedad humana, dijo.
«Si se leen con atención esos viejos estudios sobre la HCQ, lo que realmente muestran es que la HCQ se une principalmente a los tejidos pigmentados (melanóticos) y a los tejidos glandulares y al hígado, y eso es todo. No se une mucho a los músculos, al cerebro ni a ninguna otra cosa, incluida la grasa. No es que no se una a la grasa, es que no se une a casi nada. Esos experimentos no son muy convincentes para utilizar el peso ideal», dijo Marmor. «Y ahora tenemos un gran estudio demográfico en humanos que compara el valor predictivo de la dosis en peso real y en peso ideal». La conclusión: El peso real es mejor.»
Hasta 2011, no había esencialmente buenos estudios demográficos sobre este fármaco debido a la cantidad de años que se tarda en acumular toxicidad y a la falta de pruebas sensibles como la OCT para reconocer el daño retiniano temprano. Hasta entonces, la única forma de demostrar la toxicidad era buscando en el fondo de ojo una diana, lo que ahora se considera un daño irreversible, dijo Marmor. Pero la situación ha cambiado ahora.
Peso corporal real
Basado en las nuevas pruebas científicas, que Marmor y Ronald B. Melles, MD, publicaron en JAMA Ophthalmology, estaba claro que se necesitaban nuevas pautas de dosificación, dijo Marmor.
«Teníamos casi 2.500 pacientes que utilizaban el fármaco desde hacía más de 5 años en los que podíamos documentar la toxicidad con OCT, así como los campos visuales y la autofluorescencia en diferentes pacientes. Pudimos documentarla realmente», dijo.
El estudio mostró que el peso corporal real predecía el riesgo de toxicidad mejor que el peso corporal ideal para todos los pacientes. Además, los coautores descubrieron que la prevalencia de la toxicidad en relación con la dosis de peso corporal real era independiente del hábito corporal, mientras que los individuos delgados a los que se les aplicaba la dosis de peso corporal ideal tenían un riesgo mucho mayor de desarrollar toxicidad.
«Cuando se utiliza el peso real para calcular la dosis, el riesgo es exactamente el mismo tanto si pesas 90 libras como 250 libras. Para mí, así es como debería funcionar la predicción de medicamentos», dijo Marmor. «Dar menos a los pacientes pesados calculando su dosis en función de la altura no tiene sentido aunque sea ‘más seguro’: damos los fármacos para tener una dosis efectiva a bordo, independientemente de lo que pese el paciente».
La dosificación basada en el peso ideal debería descartarse por completo porque se basaba en una ciencia antigua que fue malinterpretada y propagada en la literatura, según Marmor.
«La oftalmología tiene ahora buenas pruebas humanas que demuestran que una mejor predicción proviene del peso real, y todos deberíamos practicar una medicina basada en la evidencia. Cuando alguien presente una nueva serie comparable que demuestre que el peso ideal u otra fórmula es mejor, bien, cambiaré. Pero tenemos que usar la mejor evidencia que tenemos», dijo.
Mejores prácticas de dosificación
«Muchos de nuestros pacientes están sobredosificados. Un estudio de 2018 publicado en Arthritis Research &Terapia encontró que ya cerca de un tercio de los pacientes con índice de masa corporal normal estaban sobredosificados con la dosificación basada en el peso corporal ideal. Sin embargo, cuando se calculó con las directrices de dosificación actualizadas utilizando el peso corporal real, más de la mitad de los individuos con IMC normal recibieron una dosis excesiva. Por lo tanto, un mayor número de pacientes necesitará reducir la dosis según la nueva pauta», dijo la Dra. Judy E. Kim, miembro de la Junta Directiva de la OSN de Retina/Vítreo.
«Esto significa que deberíamos adoptar la práctica de preguntar a nuestros pacientes sobre su peso corporal en cada visita para el cribado de HCQ y calcular la dosis segura basada en el peso corporal real, incluso en aquellos que anteriormente se pensaba que estaban en el rango seguro basado en el peso corporal ideal. El cambio de utilizar el peso corporal ideal al peso corporal real hace que este cálculo sea más fácil de realizar. También es necesario seguir investigando para encontrar formas de dar a los médicos recordatorios consistentes para la dosificación precisa, como por ejemplo a través de los registros de salud electrónicos, así como la investigación para decidir la dosificación segura y eficaz», dijo.
Además de la dosis, la larga duración del uso de HCQ puede poner a los pacientes en mayor riesgo de desarrollar toxicidad en la retina. Otros factores de riesgo, como la maculopatía subyacente, la enfermedad renal y el uso de tamoxifeno, también aumentan el riesgo de toxicidad, dijo Kim.
Sin embargo, los factores de riesgo anteriores como la edad, la enfermedad hepática y la obesidad no se incluyeron en las recomendaciones revisadas, dijo.
Dar a un paciente una dosis más alta de lo necesario durante un tiempo prolongado es el factor de riesgo más importante para desarrollar toxicidad retiniana por HCQ, según las directrices de la AAO.
Calcular una dosis correcta utilizando el peso real no es difícil, pero las píldoras de HCQ sólo vienen en comprimidos de 200 mg. «Si un paciente necesita 265 mg de HCQ, ¿cómo se puede recetar el fármaco con precisión a un paciente?». preguntó Marmor.
«En realidad, es muy fácil porque el fármaco tarda en estabilizarse en el organismo, por lo que no es necesario tomarlo en la misma dosis exacta todos los días. Lo único que hay que hacer es calcular la dosis semanal; es decir, si quieres 265 mg al día, multiplicas por siete para obtener la dosis semanal. A continuación, divide por 200 y te dirá cuántas pastillas tienes que tomar durante la semana (en este caso, nueve); es fácil calcular qué días tienes que tomar dos pastillas y qué días tienes que tomar una. Si te sale un número desigual, redondea un día u otro. En nuestro ejemplo, 5 días a la semana el paciente tomaría un comprimido y 2 días a la semana tomaría dos», dijo.
Un oftalmólogo sólo tiene que establecer un nivel relativamente estable de HCQ en la sangre, por lo que es «muy fácil dar a la gente la dosis adecuada y precisa», dijo Marmor.
Riesgos de toxicidad
Según la AAO, los pacientes que toman una dosis adecuada en función del peso real tienen un riesgo inferior al 1% de desarrollar toxicidad retiniana por HCQ durante los primeros 5 años de uso y menos del 2% durante los primeros 10 años de uso. El riesgo se eleva a casi el 20% después de 20 años de uso, pero un paciente que se clasifica como normal después de 20 años tiene sólo un 4% de riesgo de convertirse en toxicidad en el año siguiente.
La retinopatía por HCQ es típicamente asintomática en pacientes que están en las primeras etapas de la enfermedad, según un estudio de 2015 publicado en el Indian Journal of Ophthalmology por Hemang K. Pandya, MD, y sus colegas, por lo que es importante el cribado continuo de los pacientes para vigilar los signos.
Sin embargo, cuando la enfermedad avanza, puede dar lugar a un deterioro de la agudeza visual, la visión periférica y la visión nocturna. Cuando los pacientes presentan una maculopatía clásica en forma de ojo de buey, la enfermedad suele estar avanzada y haber causado daños irreversibles, según el estudio.
«Cuando se toma este medicamento y se toma de forma incorrecta o durante demasiado tiempo o con una dosis demasiado alta, se desarrolla una atrofia de la mácula en forma de anillo que rodea el centro de la mácula inicialmente. Si sigue tomándolo y no lo deja, continuará causando un daño progresivo que involucrará el centro mismo de la mácula, similar al tipo de atrofia que se obtiene con la degeneración macular seca relacionada con la edad con la forma avanzada de atrofia geográfica. Al igual que ocurre con la DMAE seca, cualquier daño que se produzca en este punto es irreversible», dijo Moshfeghi.
Además, los daños graves seguirán progresando y empeorando aunque se deje de tomar el fármaco.
Prácticas de cribado adecuadas
Debido a los daños extensos e irreversibles que pueden derivarse de la toxicidad retiniana de la HCQ, las prácticas de cribado adecuadas adquieren un nivel de importancia elevado.
Los oftalmólogos deben utilizar la prueba de campo visual de Humphrey y la OCT -y la autofluorescencia del fondo de ojo, si está disponible, también puede ayudar- para detectar los signos de toxicidad de la HCQ, dijo Moshfeghi.
«La conclusión es que utilizamos una multitud de pruebas en cada visita. La razón por la que lo hacemos es porque queremos intentar captar los primeros signos posibles de toxicidad. Si sólo se hace una prueba, una OCT por ejemplo, que es muy específica para detectar la toxicidad, puede ser que se observen problemas relacionados con la edad que sólo parezcan toxicidad por HCQ. O puede que una prueba de campo, que es muy sensible, no se haya realizado de forma fiable. No hay que suspender el fármaco innecesariamente porque puede ser el único medicamento útil para la enfermedad reumatológica de ese paciente, como el lupus o la artritis reumatoide. Y lo que es más importante, Plaquenil tiene menos efectos secundarios sistémicos que otros fármacos utilizados para el lupus, por lo que es una verdadera ventaja utilizarlo todo el tiempo que se pueda. Se quiere tener un umbral alto para decir que se debe dejar este medicamento», dijo.
Además, conocer las diferencias entre los síntomas de toxicidad en las distintas etnias puede ayudar a validar la toxicidad de la HCQ y a encontrar signos de la misma antes de que cause daños irreversibles, dijo el doctor Brian Toy, del Instituto Oftalmológico Roski de la USC.
Por ejemplo, es necesario utilizar imágenes de campo de gran angular en los pacientes asiáticos, además de las imágenes de campo más pequeño utilizadas en los pacientes caucásicos. Los pacientes asiáticos tienden a tener una toxicidad que comienza un poco más lejos de la fóvea en comparación con los pacientes caucásicos, a menudo en la región de la arcada, por lo que se necesita una prueba de imagen de campo amplio, dijo Toy.
«La autofluorescencia del fondo de ojo de campo amplio y la OCT pueden ser útiles para detectar la toxicidad en pacientes asiáticos que pueden presentar un patrón pericentral. También es necesario un campo visual Humphrey 24-2 además de un 10-2. Esto puede aumentar significativamente el tiempo de las pruebas, pero una vez que se explica a los pacientes para qué sirve, generalmente lo aceptan», dijo.
Los signos pueden pasar desapercibidos fácilmente en los pacientes asiáticos si no se utiliza una prueba de campo amplio, coincidió Moshfeghi, y si los oftalmólogos no están al día con las últimas directrices de la AAO, pueden no saber que la prueba es necesaria.
«Si sólo se hace lo que se recomendaba anteriormente, como lo que se aprendió en la residencia, el campo visual 10-2 de Humphrey, sólo se examinará el 10° central de la visión de un paciente. Si haces eso en un paciente asiático que realmente tiene daños, lo pasarás por alto muchas veces. No te han enseñado esto en tu residencia o beca porque se trata de una directriz reciente – tienes que hacer un 24-2 en su lugar para esos pacientes», dijo.
Las pruebas de campo visual tardan mucho tiempo en completarse y pueden ser difíciles para los pacientes. Una prueba tradicional de 10-2 tarda al menos 15 minutos por ojo, y si se añade un 24-2, un paciente está haciendo las pruebas durante una hora o más, dijo Marmor.
«Para cuando se hace esto, la gente se está quedando dormida, está enfadada, está lista para salir. No funciona. Sin embargo, hay una variación de la prueba de campo llamada SITA Fast. SITA Fast tarda la mitad de tiempo, e incluso la mayoría de las personas con glaucoma se dan cuenta de que es una prueba igual de buena. Así, para mis pacientes asiáticos, hago tanto un 10-2 como un 24-2 SITA Fast; hacer ambos campos no lleva más tiempo que el 10-2 estándar», dijo Marmor.
Uso de la historia clínica electrónica
Debido a la necesidad de realizar revisiones continuas a los pacientes que toman HCQ, Toy dijo que es importante que los pacientes no se pierdan para ser remitidos. Una historia clínica electrónica puede ser una herramienta interesante para hacer un seguimiento de las revisiones y asegurar que se utiliza la dosis adecuada, dijo.
«El sistema nos permite hacer un registro de los pacientes que toman HCQ para llevar un control de cuándo tienen que acudir a su revisión. Creo que eso es especialmente útil para aplicar la recomendación de la AAO de aplazar el cribado durante los primeros 5 años, cuando hay poco riesgo de que se desarrolle toxicidad, pero no queremos que los pacientes se pierdan en el seguimiento durante 10 o 15 años», dijo Toy.
Para mejorar las tasas de cribado, Toy y sus colegas están trabajando con Cerner para mejorar sus EMR. Los programadores están trabajando para incluir un comprobador de dosis automático en el EMR de un paciente al que se le prescriba HCQ para calcular automáticamente la dosis adecuada del fármaco en función del peso real del paciente.
La segunda idea es desarrollar un registro de pacientes en el sistema de salud del condado de Los Ángeles que estén tomando actualmente HCQ para hacer un seguimiento de ellos para futuras necesidades de cribado. Al igual que el Registro IRIS, esto incluiría un panel de control que los oftalmólogos podrían traer para programar automáticamente a los pacientes para futuras revisiones, dijo.
«Lo tercero es estandarizar nuestro flujo de trabajo. Creo que para cualquier clínica, pero en particular para nuestra clínica del condado, donde tenemos recursos limitados en términos de técnicos y equipos, tenemos que optimizar nuestro uso de los recursos. Así que hemos adoptado un enfoque de telemedicina en el que un paciente acude para someterse a una OCT, a una prueba de campo visual y a una fotografía, sin ver a un proveedor en esa visita. Los resultados de las pruebas son interpretados por uno de nuestros médicos de retina, y podemos enviar recomendaciones sobre la dosis y el seguimiento a nuestros colegas de medicina», dijo Toy.
Toy dijo que se evaluarán las pruebas de detección y se concertarán citas para los pacientes que muestren signos de desarrollar toxicidad por HCQ.
La mejora de las revisiones de la retinopatía por HCQ puede lograrse con una mejor educación y una mejor comunicación con los reumatólogos e internistas, dijo Kim.
«Tenemos que hacer llegar nuestro mensaje a los demás en sus reuniones y revistas. Tenemos que enviarles cartas después de evaluar a sus pacientes», dijo.
Educar a los pacientes con mayor riesgo de toxicidad sobre la importancia de los exámenes oculares y el seguimiento también puede ser útil. Aunque el seguimiento no suele ser necesario en los primeros 5 años, Kim dijo que hará que los pacientes de mayor riesgo, como los que toman tamoxifeno o los que tienen maculopatía o enfermedad renal, sean evaluados antes de los 5 años recomendados.
Enfermedad progresiva
Los nuevos datos presentados por Marmor en la reunión de este año de la Asociación para la Investigación de la Visión y la Oftalmología muestran que una vez que un paciente tiene daños en el epitelio pigmentario de la retina (EPR) por toxicidad de la HCQ, la enfermedad nunca dejará de progresar. Para los pacientes con toxicidad temprana, antes de que se observe una diana, la enfermedad se estabilizará y el riesgo de pérdida visual es bajo. El fármaco puede suspenderse y todo irá bien, dijo.
«Pero una vez que hay daño en el EPR, una vez que hay alguna evidencia de un ojo de buey, esos pacientes nunca dejan de empeorar, y eso era algo que no esperábamos. Pensábamos que tal vez tardaría unos años, pero no fue así. Es una enfermedad progresiva. Algo se desestabiliza y nunca deja de empeorar», dijo Marmor.
La toxicidad de la HCQ puede evitarse utilizando una dosis adecuada y haciendo un cribado apropiado, dijo.
«La retinopatía de ojo de buey es una plaga que debería eliminarse junto con la lepra y la viruela. Si se hace un cribado a la gente, no debería verse nunca. Es un daño grave», dijo Marmor. – por Robert Linnehan
- Jorge AM, et al. Arthritis Res Ther. 2018;doi:10.1186/s13075-018-1634-8.
- Marmor MF, et al. Ophthalmology. 2016;doi:10.1016/j.ophtha.2016.01.058.
- Melles RB, et al. JAMA Ophthalmol. 2014;doi:10.1001/jamaophthalmol.2014.3459.
- Melles RB, et al. Ophthalmology. 2015;doi:10.1016/j.ophtha.2014.07.018.
- Modi YS, et al. Ophthalmic Surg Lasers Imaging Retina. 2016;doi:10.3928/23258160-20160229-02.
- Pandya HK, et al. Indian J Ophthalmol. 2015;doi:10.4103/0301-4738.167120.
- Pham B, et al. Progresión a largo plazo de la retinopatía por hidroxicloroquina fuera del fármaco. Presentado en: Reunión anual de la Asociación para la Investigación en Visión y Oftalmología; del 29 de abril al 3 de mayo de 2018; Honolulu.
- Saurabh K, et al. Indian J Ophthalmol. 2018;doi:10.4103/ijo.IJO_787_17.
- Para más información:
- Se puede contactar con Judy E. Kim, MD, en Medical College of Wisconsin, 925 N. 87th St, Milwaukee, WI 53226; correo electrónico: [email protected].
- Michael Marmor, MD, puede ser contactado en Byers Eye Institute, 2452 Watson Court, Palo Alto, CA 94303-3216; correo electrónico: [email protected].
- Andrew A. Moshfeghi, MD, MBA, puede ser contactado en USC Roski Eye Institute, Keck School of Medicine, University of Southern California, 1450 San Pablo St, 4th Floor, Los Angeles, CA 90033; email: [email protected].
- Brian Toy, MD, puede ser contactado en Keck Medicine of USC, Ophthalmology, HC4 4900 1450 San Pablo St., Health Sciences Campus, Los Angeles, CA 90033; email: [email protected].
Disclosures: Kim, Marmor, Moshfeghi y Toy no informan de ninguna revelación financiera relevante.
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, «¿Debe un paciente con signos de toxicidad retiniana dejar de tomar HCQ por completo, o son más apropiados una dosis reducida y un examen adicional?»
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