Calea AMP ciclic

Adenozina 3′,5′-monofosfat ciclic (cAMP) a fost primul al doilea mesager care a fost identificat și joacă roluri fundamentale în răspunsurile celulare la mulți hormoni și neurotransmițători (Sutherland și Rall 1958). Nivelurile intracelulare de AMPc sunt reglementate de echilibrul dintre activitățile a două enzime (a se vedea Fig. 1): adenililciclaza (AC) și nucleotidul ciclic fosfodiesterază (PDE). Diferitele izoforme ale acestor enzime sunt codificate de un număr mare de gene, care diferă în ceea ce privește modelele de expresie și mecanismele de reglare, generând răspunsuri specifice tipului de celulă și stimulului (McKnight 1991).

Vizualizați o versiune mai mare:

• În această fereastră
• Într-o fereastră nouă

• Download as PowerPoint Slide

Figura 1.

Reglarea PKA.

Majoritatea AC-urilor (AC-urile solubile reglate de bicarbonat sunt o excepție) sunt activate în aval de receptorii cuplați cu proteina G (GPCR-uri), cum ar fi adrenoceptorul β, prin interacțiuni cu subunitatea α a proteinei Gs (αs). αs este eliberată din complexele heterotrimerice αβγ ale proteinei G în urma legării liganzilor agonisti la GPCR (de ex, epinefrina în cazul adrenoceptorilor β) și se leagă și activează AC. Subunitățile βγ pot stimula, de asemenea, unele izoforme AC. cAMP generat ca urmare a activării AC poate activa mai mulți efectori, dintre care cel mai bine studiat este proteina kinaza dependentă de cAMP (PKA) (Pierce et al. 2002).

Alternativ, activitatea AC poate fi inhibată de liganzi care stimulează GPCR-urile cuplate la Gi și/sau AMPc poate fi degradat de PDE-uri. Într-adevăr, atât ACs cât și PDEs sunt reglementate pozitiv și negativ de numeroase alte căi de semnalizare (a se vedea Fig. 2), cum ar fi semnalizarea calciului (prin calmodulină , CamKII, CamKIV și calcineurină ), subunități ale altor proteine G (de ex, proteinele αi, αo și αq și, în unele cazuri, subunitățile βγ), lipidele inositolice (prin PKC) și receptorii tirozin kinazici (prin ERK MAP kinaza și PKB) (Yoshimasa și colab. 1987; Bruce și colab. 2003; Goraya și Cooper 2005). Creanga cu alte căi oferă o modulare suplimentară a intensității semnalului și a specificității tipului de celulă, iar semnalizarea feedforward de către PKA stimulează ea însăși PDE4.

Vizualizați o versiune mai mare:

• În această fereastră
• Într-o fereastră nouă

• Download as PowerPoint Slide

Figura 2.

Calea cAMP/PKA.

Există trei efectoare principale ale cAMP: PKA, factorul de schimb de guanină-nucleotidă (GEF) EPAC și canalele ionice cu nucleotidă ciclică. Proteina kinaza (PKA), ținta cea mai bine înțeleasă, este un complex simetric format din două subunități reglatoare (R) și două subunități catalitice (C) (există mai multe izoforme ale celor două subunități). Acesta este activat prin legarea cAMP la două situsuri de pe fiecare dintre subunitățile R, ceea ce determină disocierea acestora de subunitățile C (Taylor et al. 1992). Activitatea catalitică a subunității C este diminuată de un inhibitor de proteinkinază (PKI), care poate acționa, de asemenea, ca un chaperon și poate promova exportul nuclear al subunității C, diminuând astfel funcțiile nucleare ale PKA. Proteinele de ancorare a PKA (AKAPs) asigură specificitatea în transducția semnalului cAMP prin plasarea PKA în apropierea unor efectoare și substraturi specifice. De asemenea, acestea o pot direcționa către anumite locații subcelulare și o pot ancora la AC-uri (pentru activarea locală imediată a PKA) sau la PDE-uri (pentru a crea bucle locale de reacție negativă pentru încetarea semnalului) (Wong și Scott 2004).

Un număr mare de proteine citosolice și nucleare au fost identificate ca substraturi pentru PKA (Tasken et al. 1997). PKA fosforilează numeroase enzime metabolice, inclusiv glicogen sintetaza și fosforilază kinaza, care inhibă sinteza glicogenului și, respectiv, promovează descompunerea glicogenului, și acetil CoA carboxilază, care inhibă sinteza lipidelor. PKA reglează, de asemenea, alte căi de semnalizare. De exemplu, aceasta fosforilează și, astfel, inactivează fosfolipază C (PLC) β2. În schimb, aceasta activează MAP kinazele; în acest caz, PKA promovează fosforilarea și disocierea unei tirozine fosfataze inhibitoare (PTP). De asemenea, PKA diminuează activitățile Raf și Rho și modulează permeabilitatea canalelor ionice. În plus, aceasta reglează expresia și activitatea diferitelor AC și PDE.

Reglarea transcripției de către PKA se realizează în principal prin fosforilarea directă a factorilor de transcripție proteina de legare a elementului de răspuns la cAMP (CREB), modulatorul de răspuns la cAMP (CREM) și ATF1. Fosforilarea este un eveniment crucial, deoarece permite acestor proteine să interacționeze cu coactivatorii transcripționali proteina de legare a CREB (CBP) și p300 atunci când sunt legați de elementele de răspuns la cAMP (CRE) din genele țintă (Mayr și Montminy 2001). Gena CREM codifică, de asemenea, puternicul represor ICER, care se întoarce negativ asupra transcripției induse de cAMP (Sassone-Corsi 1995). Rețineți, totuși, că imaginea este mai complexă, deoarece CREB, CREM și ATF1 pot fi fosforilate de mai multe kinaze diferite, iar PKA poate influența, de asemenea, activitatea altor factori de transcripție, inclusiv a unor receptori nucleari.

În plus față de reglarea negativă prin semnale care inhibă AC sau stimulează activitatea PDE, acțiunea PKA este contrabalansată de proteine fosfataze specifice, inclusiv PP1 și PP2A. La rândul său, PKA poate regla negativ activitatea fosfatazelor prin fosforilarea și activarea unor inhibitori specifici ai PP1, cum ar fi I1 și DARPP32. Fosforilarea promovată de PKA poate crește, de asemenea, activitatea PP2A ca parte a unui mecanism de feedback negativ.

Un alt efector important pentru AMPc este EPAC, un GEF care promovează activarea anumitor GTPaze mici (de exemplu, Rap1). O funcție majoră a Rap1 este de a crește aderența celulară prin intermediul receptorilor integrinici (modul în care se produce acest lucru nu este clar) (Bos 2003).

În cele din urmă, AMPc se poate lega de și poate modula funcția unei familii de canale ionice cu nucleotide ciclice. Acestea sunt canale cationice relativ neselective care conduc calciul. Calciul stimulează CaM și kinazele dependente de CaM și, la rândul său, modulează producția de AMPc prin reglarea activității ACs și PDEs (Zaccolo și Pozzan 2003). Canalele sunt, de asemenea, permeabile la sodiu și potasiu, care pot modifica potențialul membranei în celulele active din punct de vedere electric.

• Copyright © 2012 Cold Spring Harbor Laboratory Press; toate drepturile rezervate