US Pharm. 2018;43(9):21-26.
ABSTRACT：ホルモン補充療法（HRT）は、更年期に伴う血管運動や泌尿器系の症状に対して最も有効な治療法である。 HRTに伴う副作用は，投与量，投与経路，使用期間，開始時期，薬剤の選択など，様々な要因に左右される。 HRTを開始する決定にはリスク評価を含めるべきであり、HRTは患者に合わせて個別化する必要がある。 既存の多くのHRTの選択肢は、幅広い用法・用量で提供されている。
平均的な女性は、人生の3分の1を更年期またはそれ以降に過ごすことになります。 ホルモン補充療法（HRT）は、エストロゲン療法、エストロゲン・プロゲステロン併用療法、エストロゲン受容体アゴニスト・アンタゴニスト療法を指す言葉であり、更年期および閉経後の症状の緩和に大きな役割を果たし続けている3。 4
Menopausal Symptoms
VMS は、最も一般的で厄介な更年期症状の一つです。 ほてりは、突然の胸部上部や顔面の熱感が2～4分続くことを特徴とし、更年期女性の約75％にみられます。 さらに、これらの症状は、心血管、骨、認知のリスクと関連しています5-9。HRTは、長い間、VMSの最も効果的な治療法として認識されてきました4、10
煩わしいVMSに加えて、多くの女性が外陰部症状を経験しています。 膣の萎縮は、外陰部の痛み、ほてり、かゆみ、膣の乾燥、膣分泌物、性交困難症（性交困難または痛み）、および性交後の点状出血を引き起こす可能性があります3。 これらの症状は閉経後期に発生する傾向があり、ぴったりした衣服、座っているとき、運動しているとき、または性行為による不快感につながることがあります。1 外陰部症状の治療には、通常、局所HRTが推奨されています。
先に述べた症状の緩和に加えて、標準的な低用量HRTは、閉経後の股関節、脊椎、非脊椎骨折を予防できるという証拠が存在する10。 VMSおよび泌尿器系症状に対するHRTの効果としては、過活動膀胱の改善、睡眠障害の減少、2型糖尿病のリスク低減、冠動脈疾患（CAD）や心筋梗塞の予防、骨粗鬆症や骨折のリスク低減、全死因死の減少が考えられる1、10。 さらに、いくつかの製品は骨粗鬆症の予防としてFDAの承認を受けているが、現在、骨粗鬆症の治療として承認されているものはない。 これらの薬剤の使用に関連する主なリスクには、静脈血栓塞栓症（VTE）、虚血性脳卒中、子宮内膜がんの発生率の増加（子宮のある女性に非反抗エストロゲンを使用した場合）、3～5年以上HRTを使用した場合の乳がんリスクの増加、が含まれる4、10
利用できるHRT製品
様々な剤型のHRT製品が利用可能である4。 経口製剤のうち、共役馬エストロゲン（CEE）、微粉化17-βエストラジオール（吸収をよくするために微粉化）、エステル化エストロゲン、エチニルエストラジオール（非常に強力なエストロゲン製剤で、経口避妊よりもはるかに低い用量でHRTに使用）、エストロゲン-プロゲステロン配合錠、CEEとバゼドキシフェン配合錠などが選択肢に入る。
エストロゲンと選択的エストロゲン受容体モジュレーターの組み合わせであるCEE/bazedoxifene錠は、更年期のVMS治療と骨粗鬆症予防のために米国で入手可能である。 この組み合わせでは、バゼドキシフェンがエストロゲンによる子宮内膜増殖症を防ぐため、プロゲスチンの投与が不要になります。 しかし、バゼドキシフェンはVTEリスクの上昇と関連しています。4 バゼドキシフェンの使用は、骨粗鬆症の治療において最長7年間研究した場合に安全であることが分かっていますが、この組み合わせは短期間のみ研究されています11、12 最大2年間のVMS試験で、乳房圧痛や乳癌リスクの発生率は増加していないことが証明されています3 。 現在のガイドラインでは，子宮があり禁忌のない閉経後女性に対し，VMSの治療と骨量減少の予防のためにCEE/bazedoxifeneの使用を推奨しているが，治療期間については明記していない。1 利用可能な証拠に基づいて，CEE/bazedoxifeneによるVMS治療は2年までは安全と思われるが，2年以上の使用の安全性は依然として不明である。 17-βエストラジオールまたはエストロゲンとプロゲスチンの組み合わせの経皮パッチ製剤が利用可能である。 4 デポ注射も考慮されうるが、これらの製品がHRTの設定に使用されることはほとんどない。 微粉末の17-βエストラジオール1mgは、硫酸ピペラジン1.25mgに相当する。 経口エストロゲン製剤と経皮エストロゲン製剤の換算では、経皮0.05mg/24時間は、経口では1日約0.625mgに相当する4
局所製剤は一般に低用量で、特に外陰部萎縮の症状管理に用いられる4 全身性のVMS治療に高用量を使用できることもあるが、一般には推奨されていない4局所製剤には腟輪、錠剤およびクリームが含まれる。 利用可能な局所HRT製剤の概要については、表2を参照のこと。
現行のガイドライン勧告
米国産科婦人科学会、北米更年期学会（NAMS）、内分泌学会の3団体は、更年期のHRT使用に関するガイドラインを作成している。 これらのガイドラインに記載されているように、HRTの適応には、更年期に伴うVMSの管理と、煩わしい全身症状がない場合の外陰部効果の治療が含まれます。エストロゲン単独またはプロゲスチンとの併用は、プラセボと比較して、週単位のVMSを75%減らし、症状の重さを著しく軽減することが分かっています4。
閉経後10年未満の60歳未満の女性で、煩わしいVMSがあり、HRTの禁忌や心血管や乳癌の過剰リスクがない場合、子宮がない場合はエストロゲン単独療法を使用することが推奨される。 4 60歳以上の女性や閉経後10年以上の女性には、HRTの代わりに他の（非ホルモン）療法を検討することが推奨される3。
心血管系疾患（CVD；米国心臓病学会／米国心臓病協会の心血管系リスク推定ツールによるCVDの10年リスク>10％と定義）のリスクが高い女性では、非ホルモン療法が好ましい3。 中等度のCVDリスクを有する女性では、経皮エストロゲン製剤は血圧、脂質、糖質代謝への影響が少ないため、経口療法よりもプロゲスチン併用または非併用が望ましい1）。 最後に，乳癌リスクが高いか中程度の患者では，非ホルモン療法が優先される。4
HRTを選択した場合，すべてのガイドラインで，最低有効量の使用が推奨されている。 10
ホルモン依存性癌の既往がない女性における泌尿器症状の治療には，低用量の膣エストロゲンが使用されることがある。 この療法は、ホルモン依存性癌の既往がある患者にも適しているかもしれないが、その場合は、リスクとベネフィットの議論を含む共有の意思決定プロセスに基づいて、療法を選択すべきである。 膣エストロゲンの潜在的な利点には、膣および排尿症状の迅速な改善と尿路感染症の再発防止の可能性がある。 性交疼痛症の緩和に使用されるFDA承認およびガイドライン準拠の非エストロゲン療法には、オスペミフェンおよび膣内デヒドロピアンドロステロンが含まれます16,17。
黄体ホルモン単独療法、テストステロン、植物由来の代替非ホルモン療法、および配合されたバイオアイデンティカルホルモンはデータが不足しており、一般的には推奨されていません。 血管運動症状に対する非ホルモン的治療の選択肢としては、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、選択的セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、クロニジン、ガバペンチン、膣症状に対する非ホルモン的治療としては潤滑油、エストロゲン作動薬拮抗薬、薬草剤などがある4。 4
HRTのモニタリングには、治療中および治療終了後の定期的な乳がん検診を含めるべきである。 1 治療期間は少なくとも年1回見直すべきであり，最も短い治療期間が望ましい。1 患者と医療提供者がHRTの中止を決定する場合，漸減または突然の中止のいずれかの戦略を用いることができる。 1,4
薬物-薬物相互作用
市販されているHRT製品の大半（表1）は、CYP450系を介した肝臓での代謝が行われる15。 特に、エストロゲン製品は部分的にCYP3A4で代謝される。したがって、CYP3A4の強力な誘導剤はエストロゲンHRTの効果を低下させ、強力な阻害剤はエストロゲンの血清濃度を上昇させる可能性がある。 さらに，これらの酵素の基質となる他の薬物がHRTの代謝を阻害する可能性もある。15
重大かつ共通の副作用
HRTに関連する主な副作用にはCVD，乳癌，子宮内膜癌または卵巣癌，脳卒中，VTEがある。1 非対抗エストロゲン使用により内膜過形成および癌リスクが高まるため，子宮のある女性にはプロゲスチン追加を勧告している。 HRTの使用による卵巣癌発症の真のリスクを確認するためには、より多くの無作為化比較試験が必要です。 3 全体として、低用量の経口および経皮製剤は、標準用量のHRTと比較して、脳卒中およびVTEのリスクを減少させることが研究で示唆されている。 さらに、エストロゲン単独または併用でHRTを受けている女性は、胆石、胆嚢炎、胆嚢摘出のリスクが高い。3 胆嚢疾患のリスクは、経口HRTの使用に関連しており、局所または経皮製剤には存在しないかもしれない1,3。400mg/日）、副甲状腺機能低下症、良性髄膜腫、乳癌の中・高リスク、心臓疾患の高リスク、前兆を伴う片頭痛の患者さんには注意が必要です2。
カウンセリングのポイント
様々な種類のHRTに関する患者カウンセリングのポイントおよび副作用の要約については表3を参照のこと。15
結論
幅広い製剤があるHRTはVMSおよび生殖器症状の両方に最も有効な治療である。 HRTに伴うリスクは女性によって異なるため，治療は個別に行い，効果の最大化，治療期間の短縮，副作用のリスク低減を目指すべきである。 HRTが選択できない場合、VMSと泌尿生殖器症状の両方に対応する非ホルモン療法の選択肢があるが、これらの製品の有効性とFDA承認は異なるため、これらの製品の有効性データを検討する必要がある
1. Stuenkel CA, Davis SR, Gompel A, et al. 更年期障害の治療：内分泌学会臨床実践ガイドライン。 J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(11):3975-4011.
2. Shifren JL, Schiff I. Role of hormone therapy in the management of menopause.（シフレンJL、シフI.更年期の管理におけるホルモン療法の役割）。 Obstet Gynecol. 2010;115(4):839-855.
3. NAMS 2017 Hormone Therapy Position Statement Advisory Panel（NAMS2017ホルモン療法ポジションステートメント諮問委員会）. 北米更年期学会の2017年ホルモン療法ポジションステートメント. メノポーズ。 2017;24(7):728-753.
4. ACOG Practice Bulletin No.141: Management of menopausal symptoms. Obstet Gynecol. 2014;123(1):202-216.
5. Thurston RC, Sutton-Tyrrell K, Everson-Rose SA, et al. ホットフラッシュと不顕性心血管疾患：Study of Women’s Health Across the Nation Heart Studyからの知見。 循環。 2008;118(12):1234-1240.
6. サーストンRC、Kuller LH、Edmundowicz D、マシューズKA. 閉経後女性におけるほてり歴と大動脈石灰化。 メノポーズ。 2010;17(2):256-261.
7. Thurston RC, Sutton-Tyrrell K, Everson-Rose SA, et al. Hot flashes and carotid intima media thickness among midlife women.サーストンRC、サットン-ティレルK、エバーソン-ローズSA、その他. 更年期障害。 2011;18(4):352-358.
8. Crandall CJ, Aragaki A, Cauley JA, et al. Menopausal vasomotor symptoms with fracture incidence（更年期の血管運動症状と骨折発生率の関連性）. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(2):524-534.
9. マキPM. 言語記憶と更年期障害. Maturitas. 2015;82(3):288-290.
10. 北米更年期学会. の2012年ホルモン療法ポジションステートメント。 北米更年期学会. Menopause. 2012;19(3):257-271.
11. パラシオスS、シルバーマンSL、ドビリアTJ、ら。 骨粗鬆症の閉経後女性におけるバゼドキシフェンの長期的な有効性と安全性を評価する7年間の無作為プラセボ対照試験：骨密度と骨折への影響。 Menopause. 2015;22(8):806-813.
12. Archer DF, Freeman EW, Komm BS, et al. 選択的エストロゲン、更年期、治療への反応試験における血管運動症状に対する抱合エストロゲン/バゼオキシフェンの効果のプール解析. J Womens Health (Larchmt). 2016;25(11):1102-1111.
13. FDAです。 オレンジブック：治療同等性評価を受けた承認済み医薬品。 ANDA 204726の製品詳細。www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/results_product.cfm?Appl_Type=A&Appl_No=204726. 2018年3月18日にアクセスした.
14. FDA. Drugs@FDA: FDAが承認した医薬品。www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm。 2018年6月17日にアクセスした.
15. ドラッグデックス(DrugDex) . グリーンウッドビレッジ、CO: Truven Health Analytics, Inc. www.micromedexsolutions.com. 2018 年 6 月 15 日にアクセスした.
16. Constantine G, Graham S, Portman DJ, et al. 外陰部および膣の萎縮を有する閉経後女性におけるオスペミフェンによる女性の性機能の改善：無作為化プラセボ対照試験の結果. Climacteric. 2015;18(2):226-232.
17. Labrie F, Archer DF, Koltun W, et al. 外陰膣萎縮症の症状である中等度から重度の性交疼痛症や膣乾燥症、更年期の泌尿器症候群に対する膣内デヒドロエピアンドロステロン（DHEA）の有効性.Climacter. Menopause. 2016;23(3):243-256.