Research Journal of Infectious Diseases

Review

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はじめに

最近の微生物学、感染学などの進歩により、感染性微生物と感受性宿主との相互作用の生物学的意味についての我々の見解が見直されるべきであると理解されるようになってきている。 微生物が病気を引き起こし、その中には致命的なものもあるため、私たちは微生物を敵だと考えるのが普通である。 これは、ダーウィンの進化論でいうところの生存競争とみなされることが多い。

しかし、まずダーウィンは競争的な「生存競争」を比喩的に語っており、競争相手が互いに直接害を与えることを意味してはいない。

第二に、微生物は決して後生動物の競争相手とは呼べず、そのニーズはあまりにも異なっている。 したがって、病原性は微生物の体力を低下させ、進化的に決定された特性とはなりえない。

微生物相を「正常」と「病原」に区分することは、いかなる客観的基準にも基づいていない。 病原性」だけでなく、「正常」な微生物も病原性を示すことがあり、このことは前世紀から現在に至るまで繰り返し指摘されている。 さらに、感染性の病原性細菌の健康な保菌が見られることが多くなっている。 ある著者によれば、伝染性微生物の健康な、あるいは無症状のキャリッジは、伝染性疾患よりも頻繁である 。 このような健康保菌は、感染性微生物と感受性の高い生物種との正常な関係であるとする考え方（Active susceptibility concept）がある。 例えば、インドではコレラの病原体の健康な保菌者が何千人も無傷で暮らしている。 結核、チフス、淋病、梅毒、ペストなどの病原体の健康な保菌者も珍しくはない。 一般に、病原性はルールというより例外に近いと思われる。 したがって、病原性は微生物の分類の基準にはなり得ないし、進化の過程で培われた有利な形質ともなり得ない。 この場合、感染性は病原性とは対照的に、微生物と感受性種の双方における種固有の特性によって決まるため、より厳格な分類基準となる。

慢性感染症と感染性
慢性感染症は公衆衛生にとって大きな関心事である。 慢性病巣の微生物が高い抗生物質耐性を示したり、慢性感染症の患者に必ず免疫不全が見られたりすれば、その制御の難しさは容易に理解されたであろう。 しかし、慢性感染症では、病原体が抗生物質に感受性であり、免疫系が正常である症例が多く存在する。 このことは、慢性感染症が治療困難な理由ではなく、その主要な病巣が宿主の体内に形成される理由を説明しているのかもしれない。 いくつかの感染症（梅毒、フランベシア、ピンタ病、オゼナ、鼻硬化症、ハンセン病、結核、マイコバクテリオスなど）は、本質的に慢性である。

慢性感染症とその治療抵抗性の原因は、おそらく、その病巣の形成と感染性の主要な原因とを、活動的感受性の概念の観点から関連付けることを試みることによって明らかになるであろう。 (例：破傷風、ボツリヌス中毒、ガス壊疽)は慢性化することはない。 つまり、慢性感染症を引き起こすのは伝染性の微生物だけなのである。 正常微生物叢は最も伝染力が強く、宿主にとって永久に必要なものであるため、ある種の代表者はすべて生後まもなくこれに感染する。

したがって、伝染力の原因を明らかにすることは、慢性感染症を理解する上で極めて重要と思われる。 明らかに、正常微生物叢は宿主にとって必要なものであるため、感染性、伝染性があり、宿主体内に慢性的に存続する。「正常」微生物は、タンパク質や糖質の切断を含む食物消化、栄養分の吸収、ビタミンの合成に関与している。 正常な微生物叢は、免疫を刺激し、病原性細菌に対する防御活動を指示する。 また、一部の病原性微生物の繁殖を直接的に抑制する。 まさにこれらの有用な微生物が、非病原性の慢性感染症の自然病巣を形成しているのである。 このように、「微生物が私たちに感染する」のではなく、「私たちが生まれた直後に正常な微生物叢に感染する」ことが必要であり、これを私は「能動感受性」と呼んでいる 。 その伝染性こそが私たちの必然なのです。 つまり、微生物の伝染性や感染性は、微生物自体の性質というよりも、宿主が必要とする微生物叢を引き寄せる能力であるということだ。 一般に病原微生物は宿主の体内に入り込んで「生命を奪い合う」と考えられており、そのことが感染性や伝染性を説明しうるが、プリオンは生物ではないので、この伝染性の説明は当てはまらない。 プリオンは単なるタンパク質分子であり、その「適応度」は生存のための適応度ではなく、機能するための適応度である。 プリオンの感染性や感受性は、宿主の “自発的 “な代謝へのプリオンの積極的関与によってのみ説明可能である。 病的プリオン（PrPsc）は正常な細胞内タンパク質プリオン（PrPc）のアイソフォームであり、すなわちPrPscとPrPcは互いに非常によく似ている . したがって、マクロ生物は正常なプリオンと共に病的なプリオンも積極的にその代謝に関与していることになる。 正常な」微生物叢と「病原性」微生物の根本的な違いは何なのか。 明らかに、両者に本質的な違いはない。両者とも感染性を有し、感染症の病原体となる場合もあれば、単に健康な保菌者の中に存続しているだけの場合もある。 また、慢性感染や伝染病は、「正常な」感染性微生物群および「病原性」感染性微生物群の両者に特徴的な現象である。 実際、決して終わることのない最大の「伝染病」は、正常な微生物叢によって引き起こされるのである。 正常な」微生物叢による感染の慢性化は、宿主にとって永久に必要なものであることから、正常な微生物叢と病原性微生物叢の本質的な類似性を考えると、慢性的な病原性感染巣も宿主が必要としているから形成されていると考えられる

この仮定は一見すると不合理に思えるかもしれない。 病気を引き起こす微生物からどんな利益が期待できるだろうか。 しかし、第一に、「正常な」微生物も時には病気を引き起こす。第二に、「病原性の」微生物は必ずしも病気を引き起こすとは限らず、健康な保菌者にとって有用である場合もある。 実際、多くの感染性、伝染性の「病原性」微生物が、健康な、あるいは無症状の保菌状態下では有用であるという証拠が増えつつある。

進化の過去において、内因性レトロウイルスは一般的な外来ウイルスであり、感受性の高い種でしばしば病気の突発を引き起こしたと考えられている。 現在では、これらのウイルス、正確にはその遺伝子は、ヒト、動物、植物のゲノムの顕著な割合を占めており、それらはトランスポーザブル・エレメントとして機能している。 羊の胎盤に発現する内在性レトロウイルスの一部の遺伝子を欠損または機能不全にすると胎盤の形成が乱れ、流産に至る。 ただし、内在性レトロウイルス遺伝子の機能ではなく、機能不全が病態につながることに注意が必要です。 胎盤を持つ哺乳類の起源そのものが、動物とレトロウイルスの共進化の結果であると推測される。

マイコバクテリア、リンパ球性絨毛膜炎ウイルス、フィラリア、シストソームが同系マウスの糖尿病を防ぐことが判明している . 連鎖球菌やクレブシエラの抽出物をフロイントの完全アジュバントと一緒に注射しても、同様の予防効果がある. ミコバクテリアは実験動物において自己免疫性脳脊髄炎を予防することができる。 これらのデータや類似のデータから、最近増加している非感染性（アレルギー性、自己免疫性、その他）身体疾患は、我々の身近な環境における微生物をほぼ完全に駆除することを目的とした衛生措置の過剰使用に関連しているという、衛生仮説が導き出された … アルツハイマー病の発症率に関する最近の研究は、このコンセプトの決定的な証拠を示している。 微生物負荷の減少は、アルツハイマー病の罹患率の増加と関連していることが証明された。

したがって、「正常な」または「病原性の」、あらゆる感染性および伝染性の微生物は、有用であると同時に有害である可能性がある。 多細胞生物は、同じ微生物が病気を引き起こす可能性があるにもかかわらず、その有用な特性が宿主にとって必要であるために、正常な微生物叢に積極的に感受性があるのだから、「病原性」微生物の慢性病巣も宿主が必要とするから形成されると結論づけるべきだろう。 自然現象に有害な側面があっても、それが本質的に有害であるとは限らないことは明らかである。 感染症が存在するからといって、伝染性の微生物が感受性の高い生物種に害を与えるために存在するのではない、という理解が広まりつつある。 伝染性微生物は、通常の微生物叢と同様に、さまざまな条件下で、宿主の体内で有用な機能を発揮することもあれば、病気を引き起こすこともあるのである。 しかし、宿主にとって有用な機能を持つかどうかが、微生物に対する感受性の強さを決定する。 病原性よりも伝染性が強いのは、微生物と感受性宿主の種特異的な性質である。 伝染性が種間関係において永続的に不可欠であるという事実は、その起源が偶然ではなく進化的であることを示し、それが微生物と宿主の双方にとって必要であることを示唆している

伝染性は、実際には微生物の性質というよりも、微生物をその生命機能に巻き込むための宿主体の能力（能動感受性）である。 しかし、受動的な感受性もある。たとえば、前述の破傷風、ボツリヌス菌、ガス壊疽の病原体に対する人間の感受性がそうである。 これらの微生物は、偶然にも人体に侵入し、その人体にとって良い栄養媒体となるようである。 多くの病原性細菌は、自然界では病気を起こさない動物の組織から調製した栄養培地で増殖する。 例えば、コレラ菌は牛の肉汁で増殖するが、牛がコレラに罹ることはない。 宿主が微生物に感染しやすくなるには、宿主の体のある種の活動が必要である。すなわち、微生物の伝染力は、宿主が積極的に感染しやすくなることの直接的な結果である。 このため、非伝染性の微生物が偶然に人体に感染することはあっても、慢性的な感染症を引き起こすことはない。 たとえば、ときに慢性尿路感染症を引き起こす尿路病原性大腸菌（UPEC）は、伝染性ではありません。 伝染性は主に宿主に必要であり、宿主によって決定されるため、近傍に積極的に感受性のある個体がいなければ感染することはない。 しかし、能動的な感受性は種によって、また種内でも個体によって異なる可能性がある。 種間変異は、種によって正常なマイクロフローラの組成が異なることに表れている。 個体差は、個体によって感受性の程度が異なり、ある病原体に対してほとんど感受性のない個体が存在することである。 また、感受性の強さは、個体差だけでなく、個体発生の過程でも変化することがある。 また、免疫系が未熟な1歳未満の子どもは、ほとんどコレラに感染しないことが知られています。 これらのことから、環境条件の変化により、ある微生物に対する感受性が集団的に高まることが、流行の主な前提条件の一つであると考えられる。

UPECに対する感受性は、ヒト集団に存在するが、この微生物は特定の個人的特徴を持つ一部のヒトにのみ必要であるので、むしろまれであると想定される。 その中には，UPECが慢性感染を引き起こすものもある。 しかし、UPEC感受性の集団頻度は低いので、この病気がヒトからヒトに感染することはほとんどない、すなわち非伝染性である

以上の考察から、病原性感染微生物は「敵」であると同時に「味方」でもあるということが理解されよう。 通常、すべての感染性微生物は宿主において有用な機能を果たしており、それがそもそも感染性である理由である。 このような正常な、進化的に決定された感染性微生物と宿主との相互作用を乱すと、感染症になる。

実用的な意味
このように、宿主体にとって慢性感染巣が必要なことが、それによって起こる疾患が治癒しにくい原因である可能性が高いのである。 たとえ慢性感染源がなくなっても、宿主は再び同じ微生物に “感染 “する。 このことは、無菌状態で生まれ育ち、正常な微生物叢を持たない無菌動物に例えることができる。 このような動物は、通常の環境に移すと、すぐに必要な微生物に感染してしまう。 慢性感染症の治療も同様で、抗菌薬で感染巣の微生物がすべて死滅しても（おそらく死滅する）、すぐに再感染を起こすと考えられる。 だから、慢性感染症は治らないのだ。 このことを知らない私たちは、この抗感染症治療の失敗を、何らかの理由で慢性感染症に対処する術がないことの証拠と考える。 しかし、以上のような考察から、他の治療法を提案することができる。 前述のように、内因性レトロウイルスは遠い昔には一般的な外来性ウイルスであったと考える研究者もいる。 このようなウイルスとの相互作用は、しばしばウイルス性疾患の発生につながるため、進化は、これらのウイルスの必要な遺伝子を多細胞宿主のゲノムに組み込む方向に進み、現在では、これらの遺伝子を内在性レトロウイルス遺伝子と呼んでいる。 また、細菌については、ヒトの遺伝子の多くが細菌の遺伝子と明らかに類似している。 一方では、感受性の強い種がウイルスやバクテリアから必要なものを受け取り、他方では、これらの種がこれらの微生物に対する感受性の強さを解消し、その結果、これらの微生物が引き起こす病気から解放されるのである。 理論的には、もし私たちが自然の成り行きに従って、慢性的な感染フォーカスを形成する微生物のある遺伝子を患者のゲノムに組み込むことができれば、この感染に対する感受性の活性は失われ、感染フォーカスは通常の抗生物質治療で除去することができるだろう。 ヒトや動物の慢性感染症の治療には、遺伝子組み換えの操作は必要ないのかもしれない。 身体は、最終的には遺伝子そのものよりも、ある種の微生物遺伝子の産物を必要とする。 したがって、これらの産物を単離し、薬として使用することができる。 この新規な感染症予防法の特許出願は世界知的所有権機関から公開されているが、この方法はまだ実験的に開発されていない。

結論

以上の考察により、慢性感染症の原因が説明でき、患者のゲノムに特定の微生物遺伝子を組み込んだり、その産物を体内に投与して治療する新しいアプローチが示された。 抗生物質耐性が蔓延している現在の医学界において、感染症治療の新たなアプローチを模索することは重要な課題である。 しかし、ここで提案するアプローチには、実用化に向けて解決すべき多くの疑問が残されている。 宿主の体内に慢性的に存在する「病原性」微生物叢の有用な機能とは一体何なのか？ 内在性レトロウイルスの遺伝子とは異なり、現代の外来病原体の遺伝子が感受性の高い種のゲノムに移入しないのはなぜか？ 健康なキャリッジが感染症に変化することを促進する要因は何か？ どの微生物の遺伝子を宿主のゲノムに組み込むべきか、具体的にはどの細胞のゲノムに組み込むべきか？ どのようにすればよいのでしょうか？ どうやら、この未解決問題のリストは完全にはなりそうもない。 しかし、上記のような分野の協調的な研究により、一方では感受性種にとって必要であり、他方では制御不能になると病気を引き起こす感染プロセスを、いずれ合理的に扱うことができるようになると信じる根拠があるのである。 この研究は、間違いなく多くの努力を要し、複数の研究チームの参加を必要とする。 本論文が、そのような共同研究の参加候補者を見つけるための一歩となり、基礎的な知識を得るだけでなく、医療応用を開発することができればと思う。

競合利益

著者は競合利益がないことを宣言する。

謝辞

本論文の作成にあたり、V.M. Boev教授、A.I. Smolyagin教授、V.L. Ushakovに感謝します。

出版履歴

編集者。 Triveni Krishnan, National Institute of Cholera and Enteric Diseases, India.
Daniel Hubert Darius J, Johns Hopkins School of Medicine, USA.
EIC: Ishtiaq Qadri, King Abdul Aziz University, Saudi Arabia.
Received.The Editors of Cholera and Enteric Diseases, USA.
Received: 21-May-2014 Final Revised: 22-Jul-2014
Accepted: 25-Jul-2014 Published: 08-Aug-2014