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Genetics of the reward pathways

近年、アルコール依存症は遺伝子の影響を受けることが明らかにされています。 そのような遺伝子があるからといって、アルコール依存症になるかどうかは確定しないが、そのような遺伝子の保有者とアルコール依存症には高い相関がある。

アルコール依存症の発症に示唆される候補遺伝子は、ドーパミン神経系、セロトニン神経系、GABA、グルタミン酸経路に関与している。

ドーパミン経路

ドーパミン経路では、ドーパミンの受容体をコードするドーパミン受容体D2（DRD2）がその一つである。

ドーパミンは脳の報酬機構に関わる重要な神経伝達物質で、それによってADの発症と再発に影響する。 ドーパミンとセロトニンの経路は以下の通りである。

カテコールアミン（神経伝達物質およびホルモンとして働く分子の一種）に分類される。 モノアミン（アンモニアから1個以上の水素原子が炭化水素ラジカルで置換されてできた窒素を含む化合物）である。

染色体11（q22-q23）上のDRD2遺伝子は、アルコール依存症患者において、インセンティブ・サリエンスの帰属と渇望に関わるメカニズムを通じて、アルコール消費の増加と関連していることが判明しています。 DRD2はシナプス後ドパミン作動性ニューロンに存在するGタンパク質共役型受容体で，報酬を媒介する中脳皮質辺縁系経路に中枢的に関与している。 DRD2遺伝子は、2種類の異なる機能を持つアイソフォームをコードしています。 DRD2遺伝子は、ドーパミンD2受容体を介したシグナル伝達により、運動機能、ホルモン産生、薬物乱用などの生理的機能を支配している。 -141c ins/del, Taq1B, Taq1A の3種類の多型がある。 141c ins/del alleleとTaq1A alleleはADの発症リスクが高いことが示唆されている。 Taq1A対立遺伝子に関しては、DRD2 A (1)対立遺伝子を持つAD患者は、この対立遺伝子を持たない患者と比較して、様々な問題飲酒指標においてより重症であることが特徴的である。 また、Taq1A多型は、行動障害、衝動性の行動表現型、青少年のアルコール／薬物の問題使用にも関与しているとされています。 さらに、この特定の対立遺伝子変異は、AD患者における10年間の死亡率上昇に関与していることが示唆されている。 DRD2のA1対立遺伝子は、父親のアルコール依存症歴（χ2 (1) = 4.66; P = 0.031）および男性の第一度近親者のアルコール依存症歴（χ2 (1) = 4.40; P = 0.036）と有意に関連していた。 ADのI型とII型の主な識別因子であるアルコール関連問題の発症年齢は、Taq1A DRD2多型とは関連しないようである。 しかし，DRD2のA1対立遺伝子は，II型ADと関連する男性家族性アルコール依存症のマーカーとなりうる。

その正の相関にもかかわらず，いくつかの研究では矛盾する結果が得られている。 南インドの集団におけるTaq1A多型とADの関連性を評価するために行われた研究では、否定的な結果が得られた。 Taq1A多型とアルコール依存症との間に負の相関があることを発見した他の研究の中には、以下のようなものがある。 漢民族、白人、ヨーロッパ人からなる集団調査において、評価対象者と非評価対象者、評価対象者と非評価対象者のTaq1A対立遺伝子頻度に関して相反する結果が得られている。 非評価対象者のTaq1A対立遺伝子頻度は、非評価対象者のアルコール依存症患者よりも高かった。 しかし、アルコール依存症患者におけるTaq1A対立遺伝子頻度は、アルコール依存症患者における対立遺伝子頻度の3倍であることが判明した。 による研究では、男性被験者と女性被験者で相反する結果が得られ、女性被験者はアルコール障害にのみADを示すことがわかった。 ポーランド人のアルコール依存症に関する研究では、Taq1A対立遺伝子とADとの間に負の相関があると報告されている

2番目の対立遺伝子である-141c ins/delについては、より矛盾した結果が得られている。 例えば、スペインの白人のAD患者を対象にした研究では、この遺伝子とAD患者の治療成績との関連は見いだせなかった。 さらに、-141cのins/del遺伝子とAD患者の白人男性との関連も見いだせなかった。 彼らによると、AD白人男性において、アルコール依存症の遺伝的素因とDRD2およびDRD3遺伝子の機能的変異がドーパミン受容体感受性の違いと関連しているという証拠は得られないという。 しかし、メキシコ系アメリカ人集団における研究では、-141c ins/del 多型と AD 患者との間に有意な相関があることが判明している。 DRD2 -141C ins/del対立遺伝子の遺伝子型頻度は、アルコール依存症と対照群との間で有意に異なっていた（P = 0.007）。 さらに、ある研究者が興味深い結果を発表した。 それによると、アルコール依存症患者全体あるいはサブグループと健常対照者との間で対立遺伝子頻度に有意差はなかったが、DRD2の-141c del変異体は離脱症状の発現に対する防御因子である可能性があるという。 しかし，父方や祖父母にアルコール依存症の既往があるアルコール依存症の高負荷サブグループにおいては危険因子であり，アルコール依存症患者の自殺の可能性を大幅に高める一因となる可能性がある。

一塩基多型 Taq1BはDRD2の制御・構造コーディング領域（5’領域）に近く，遺伝子機能において重要な役割を果たすと考えられている。 しかし、これまでADとの関連についてはほとんど調べられてこなかった。 メキシコ系アメリカ人集団で行われた2つの研究では、この多型とADの関連について相反する結果が報告されている。 北インドで行われた研究では、Taq1B多型とADとの対立遺伝子あるいは遺伝子型の関連は認められず、メキシコ系アメリカ人におけるTaq1BとADとの負の関連も報告された結果と一致している。

セロトニン経路

アルコール依存症は、ドーパミン経路とは別に、セロトニン経路を介することも示唆されている。 セロトニンもまた、コカイン、アンフェタミン、LSD、アルコールなど、乱用薬物の多くによって影響を受ける神経伝達物質である。 セロトニンは、ラペ核のニューロンによって産生されます。 ラフェ核のニューロンは、脊髄だけでなく、ほぼ全脳に突起を伸ばし、セロトニンを投下します。 セロトニンは、体温調節、睡眠、気分、食欲、痛みなど、多くの脳内プロセスで役割を担っています。 セロトニン経路に問題があると、強迫性障害、不安障害およびうつ病を引き起こす可能性がある。 また、セロトニンは不公平感に対する行動反応も調節しています。 現在、うつ病の治療に使われている薬のほとんどは、脳内のセロトニン濃度を高めることで効果を発揮します。 下の図は、セロトニンが到達する脳の領域を示しています。

化学的には、セロトニンはモノアミン神経伝達物質、5-HTとして知られています。 トリプトファンの誘導体であり、消化管、血小板、中枢神経系に広く存在する。 中枢神経系におけるセロトニンの機能には、気分、食欲、睡眠、および筋肉収縮の調節が含まれる。 また、セロトニンは、記憶や学習などの認知機能にも関与している。 脳内セロトニンのほとんどは、使用後に分解されることなく、セロトニン作動性神経細胞の細胞表面にあるセロトニントランスポーターによって回収される。 研究によると、不安関連の性格の全変動の10％近くは、神経細胞がいつ、どこに、どれだけのセロトニントランスポーターを配置すべきかという記述のばらつきに依存しており、このばらつきの影響がうつ病の環境と相互作用していることが明らかになった。 セロトニンは神経細胞間の空間に放出され、比較的広い間隙（>20μm）を拡散して、隣接する神経細胞の樹状突起、細胞体、シナプス前末端にある5-HT受容体を活性化する。 セロトニン作動性作用は、主にシナプスからの5-HTの取り込みによって終了する。

最近、5′-hydroxtryptamine transporter linked polymorphic region (5′-HTTLPR) として一般に知られているSERT遺伝子の変異が、アルコール依存症の症例に関与していることが示唆されている。 この遺伝子は17番染色体17q11.1-q12に存在する。 5′-HTT遺伝子には、主に2つの変異がある。 1つは「長い」対立遺伝子、もう1つは「短い」対立遺伝子と呼ばれるものである。 この2つの対立遺伝子の違いは、「short」バージョンの対立遺伝子は、遺伝子の5’制御領域に44bpの欠失があることである。 この44bpの欠失は、遺伝子の転写開始部位から1kb上流に生じる。 これは、以下の図によって描かれている。

雲南省の漢族におけるアルコール依存症患者と、非アルコール性対照者のアリル頻度を調査する目的で研究されました。 その結果，アルコール依存症患者と非アルコール依存症患者の対立遺伝子頻度に有意な差が認められた。 P < 0.05）において、L/LおよびL/S遺伝子型の割合は、症例群で対照群よりも有意に小さかった（オッズ比 = 0.581, P = 0.026）。 本研究によると、5′-HTTLPR多型はAD患者と関連し、L/LまたはL/Sの遺伝子型は雲南漢族におけるADの感受性を低下させる遺伝的要因である可能性がある

別の研究では、AD患者におけるSERTの有効性を見ることを目的としている。 この研究では、11人の健康な対照者と28人のアルコール依存症患者が集められました。 SERTの有効性はsingle photon emission computed tomographyと（123）I-labeled 2-((dimethyl-amino) methyl) thio)-5-iodophenylamineを用いて中脳、視床、線条体のin vivoで測定された。 これに加えて、各被験者に5′-HTTLPR多型の遺伝子型判定を行った。 その結果、健常対照者と比較した場合、純粋AD患者は中脳におけるSERTの利用率が有意に低いことが判明した。 一方、L（long）対立遺伝子の保有者は、非保有者と比較して、線条体において有意に高いSERTの利用可能性を示した。 この研究は、純粋なアルコール中毒者は中脳のSERT利用率が低い可能性があり、5′-HTTLPR多型は不安、うつ、AD患者のSERT利用率に影響を与える可能性があると結論付けている。

同様に、エストニアの子供と青少年に関する研究において、青年における物質依存と5′-HTTLPR多型の間に正の相関が認められた。 この研究は、9歳で登録され、その後15歳と18歳で回想されたEstonian Children Personality Behavior and Health Studyの583人の子供を対象としています。 その結果、5′-HTTLPRはアルコール、タバコ、薬物の使用に年齢依存的な影響を及ぼした。9歳では物質の使用は遺伝子型によって差がなかったが、15歳では短い（s）/s遺伝子型を持つ参加者はタバコ使用量が多く、18歳ではアルコール、薬物、タバコをより活発に使用していた

主導したチームの結果からも、同様の知見が得られている。 彼らの研究では、DSM-IVの生涯診断でアルコール、コカイン、ヘロイン依存の単一および併発する治療希望アフリカ系アメリカ人男性患者360人とアフリカ系アメリカ人男性コントロール187人を対象に、5-HTトランスポーター遺伝子（SLC6A4）の5′-HTTLPR機能多型のトライリック遺伝子型判定が行われた。 その結果、ショートアレルの存在により5′-HTTLPR活性が低い（P = 0.011, OR = 2.5 ）ことが、アルコール薬物依存症の男性に対照群と比べて多いことが分かった。

しかし、別の研究により、むしろ矛盾する結果が得られた。 彼らの研究では，大学生（N＝360，女性192）がインターネット調査を通じて最長4年間の飲酒動機と否定的なライフイベントを自己申告した。 研究参加者は、5-HTTLPRのトライアルレリックバリアント（LA vs. LGまたはS）の遺伝子型を調べるために唾液を提供した。 その結果、男性では、2つのリスク対立遺伝子（LGまたはS）を持つ人は、LA/LA対立遺伝子を持つ人と比較して、対処のための飲酒動機が低いことが判明した。 女性では、1つのリスク対立遺伝子（LGまたはS）を持つ人は、LA/LA対立遺伝子を持つ人と比較して、より強い飲酒動機があることがわかった。 ネガティブなライフイベントの年変化と飲酒対処動機の関連は、5-HTTLPR遺伝子型と性別によって異なり、LA/LA変異体の女性で最も正の方向へ強かった。 本研究は、LGまたはS対立遺伝子を持つ人において、生活ストレスとアルコール使用の間に強い正の相関があり、ストレスに対処する方法としてアルコールを使用することが増えた結果であるという、これまでの推測とは一致しない、と結論付けている。 さらに、5′-HTTLPR多型と物質乱用との関連における性差を理解するために、さらなる研究が必要であると付け加えている。

同様に、思春期におけるリスクの高いアルコール使用と5′-HTTLPR多型の役割を理解する目的で行われた研究では、対処のための飲酒動機と5′-HTTLPR多型に相関はみられなかった。 しかし、DRD2遺伝子のTaq1A多型と対処のための飲酒動機との間には正の相関があることがわかった。

したがって、前述の研究の結果は、短い（S）対立遺伝子が、乱飲行動、1回当たりの飲酒量、およびより頻繁に酔うために飲むことと正の相関を見出した発表結果とは完全に対照的であった。 この多型はそれゆえ、セロトニン・イントロン2（STin2）と適切に命名されている。 これは可変タンデムリピート数（VNTR）であり、3つの異なる対立遺伝子を持つ。 これらの対立遺伝子は、9塩基対の繰り返し、10塩基対の繰り返し、12塩基対の繰り返しの3種類である。 最近、STin2多型とAD患者における治療成績との関連を明らかにした研究がある。 その結果、SLC6A4 STin2 12/12キャリアは、6ヶ月時点の治療成績が不良であった（良好群32.8％、不良群64.0％）。 一方、10/10遺伝子型を持つ患者さんでは、より良好な治療成績が得られていました。 本研究では，SLC6A4遺伝子の機能的多型がAD患者の治療成績に影響を与える可能性があると結論づけた

。 この研究では，均質なスペイン系白人集団のAD患者165人，ヘロイン依存症患者113人，健常対照者420人を対象に，標準的な方法で遺伝子型を決定した。 その結果、STin2 VNTR多型の遺伝子型頻度は、3つのグループ間で有意な差は認められなかった。 本研究は、彼らのデータは、ADにおけるセロトニン作動性多型の役割を支持するものではない、と結論付けている。 神経伝達物質としてのGABAは、アルコール摂取によって影響を受けることが長い間知られていた。 最近、アルコール依存症の遺伝的素因を示すものとして、GABAA受容体の2つのサブタイプが脚光を浴びています。 この2つのサブタイプとは、GABA A受容体α1（GABRA1）とGABA A受容体α6（GABRA6）であり、GABA A受容体のサブタイプは、アルコール依存症の遺伝的素因を示すものとして注目されています。 GABRA1をコードする遺伝子は第5染色体の5q34-35に、GABRA6をコードする遺伝子は同じ染色体の5q34に位置しています。 GABRA1遺伝子型と、アルコール依存症遺伝学共同研究（COGA）AD、ブラックアウト歴、初回飲酒年齢、アルコールへの反応度との間に有意な相関が認められたという。 さらに、韓国人を対象とした研究では、アルコール依存症とGABRA1およびGABRA6受容体の間に正の相関があることが明らかになった。 研究者によると，GABAA α1及びGABAA α6受容体遺伝子の遺伝子多型はアルコール依存症の発症に関連し，GABAA α1受容体遺伝子のGG遺伝子型はアルコール依存症の早期発症と重症型の発症に重要な役割を担っている可能性がある。 この研究では、GABRA6とGABRA1遺伝子が漢族のアルコール感受性の原因であり、ある程度支配的かつ相乗的な方法で遺伝的影響を及ぼすことが明らかにされた。 COGAの下で多数の多重アルコール家系から収集されたデータを調査した、ある研究では、GABRA1およびGABRA6マーカーとADとの間に関連は見られなかった。 同様に、GABRA1やGABRA6をコードする遺伝子とアルコール依存症との関連も見いだせなかった。

グルタミン酸経路

アルコール依存症で注目される、4つ目の経路はグルタミン酸経路である。 この経路がアルコール中毒のプロセスに関与していることについては、いくつかの研究が行われている。

また、この経路に関する最新の研究の一つに、グルタミン酸受容体サブユニット遺伝子のプロモーターにおける多型とアルコール依存症との関連性が見いだされたものがある。 この研究は，ADの被験者では短い対立遺伝子の頻度が有意に低いことを明らかにしたものである。 この研究は、記載された多型とADとの間にこのような関連性が見出されたのは初めてであると結論付けている

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