Clinical trials – efficacy
双極性障害におけるER製剤を研究する発表済みの主要文献を特定するために、Ovid Medline検索を実施した。 検索キーワードは，双極性障害，躁病，うつ病，extended-release divalproex，delayed-release divalproex，divalproex，統合失調症であった。 一次文献の形で発表されていない情報は含まれないため、アボット・ラボラトリーズの「Data on File」で発表されていないものは、このレビューには含まれません。 我々の検索では、双極性障害における徐放性divalproexの使用について報告する少数の臨床試験が見つかりました。 そのうち3つの試験は非盲検で、登録患者数は10～55人でした。 他の3つのデータセットは「Letters to the Editor」として発表されたものであるが、議論の完成度を高めるために掲載した。
最初に取り上げた試験は、精神科患者をDRからERに変更することの有効性と安全性を評価した非盲検7日間試験である（Horn and Cunanan 2003）。 参加者の大半は双極性障害または大うつ病の診断を受けており，それぞれ36％と27％であった。 その他の精神医学的診断としては、統合失調症や統合失調感情障害などがあった。 急性症状のために入院している外来患者75％、入院患者25％の計55名が変換に含まれる。 参加者は2日から>4年まで，500から5,000mg/日の用量でDRの治療を受けたことがある。 併用薬については、抗精神病薬、抗うつ薬、抗不安薬などが記載されていた。
ベースラインで血漿バルプロ酸濃度を測定した後、試験参加者はDRの1日の総用量と同じ量のERに切り替えた。 その後の薬物治療モニタリングでは、試験3日目、5日目、7日目の最終投与から10～12時間後に血漿バルプロ酸濃度を測定した。 半数以上の患者（58％）で，DRからERへの変更によりバルプロ酸の血漿中濃度が上昇した。 3例を除き、血漿中濃度は治療域である50～125μg/mLにとどまった。 2例では，ER製剤の投与開始後に血漿中濃度が上昇したが，毒性の兆候は認められず，減量により治療域内の値に回復した。 3例目では、血清バルプロ酸濃度が正常下限を下回ったが、用量漸増により上昇した。
有効性は、ベースライン時とエンドポイント時にPANSS（Positive and Negative Syndrome Scale）を用いて評価された。 全患者を対象とした解析では、ベースラインからエンドポイントまで、PANSSの平均総スコア、陽性サブスケール、一般精神病理サブスケールにおいて統計的に有意な改善が観察されました。 ベースライン時のPANSS合計スコアの平均は71.5±21.4で、エンドポイント時の平均変化は-4.3±11.1であった。 副作用は、Udvalg for Kliniske Undersogelser (UKU) Side Effect Rating Scaleを用いて評価した。 患者はエンドポイント時に有害事象の数および重症度の減少を報告した。 試験終了後、55名中54名がER製剤での治療継続を選択しました。
試験デザインにおいて、統計的検出力は議論されませんでした。 このデザイン特性は、統計的な改善が観察されるアウトカム指標ではあまり問題になりません。 全体として、この入院および外来精神科患者集団におけるDRからERへの変更は、精神状態の悪化と関連していなかった。 さらに、ER投与では、副作用の発現率および重症度が低下しており、これはピーク濃度が低いためと考えられている
2番目に発表されたオープンラベル試験では、4週間にわたり10人の被験者でDRからERへの変換が行われました（Stoner et al 2004）。 被験者は、少なくとも8週間DRを使用しており、試験登録前の2週間において「安定」と判断された場合に適格とされた。 また、DRの副作用と考えられる「軽度」の有害事象を2つ、または「中等度」の有害事象を1つ経験していることが条件とされた。 被験者は全員、気分や行動に関連する症状のためにDRを使用しており、そのほとんどが統合失調症、双極性障害、統合失調感情障害（双極性タイプ）と診断されました。 さらに、8名の被験者には物質乱用の既往があった。
10名のうち7名はミリグラム単位で換算され、残りの3名は試験時に500mgのER錠しか入手できなかったため、250mgから500mgへの増量が行われた。 ベースライン時の平均DR量は2,475 ± 1,010 mg/日、試験終了時の平均ER量は2,550 ± 985 mg/日で、やや高めの用量が観察された。 試験参加者は、男性6名、女性4名、平均年齢39.4歳、平均精神疾患期間21.4年であった。 主な疾患は、統合失調症（n=4）、双極性障害（n=2）、統合失調感情障害（n=2）であり、主な疾患は、精神分裂病（schizophrenia）（n=4）、双極性障害（n=2）です。 本研究の主要評価項目は18項目の簡易精神症状評価尺度（BPRS）であり，精神症状，行動症状，気分関連症状の変化を確認するために選択された。 BPRSはベースライン時、7日目、14日目、21日目、28日目に記入されました。 この試験の結果、被験者は精神医学的および気分的な安定を維持していることが示された。 特に注目すべきは、ベースライン（29.10 ± 6.28）からエンドポイント（26.5 ± 7.14, p = 0.208）まで、数値的には平均スコアが改善したものの、週ごとのBPRSスコアには有意な変化が認められなかったことである。 BPRSの各項目に有意な変化は認められなかったが、体性愁訴の減少を示唆する傾向がみられた（p=0.057）。 DRベースライン血清バルプロ酸濃度（90.5 ± 29.11 μg/mL）と「28日目」投与後11時間ERバルプロ酸血清濃度（95.50 ± 13.68; p = 0.493）に統計的有意差は認められませんでした。 その他のモニタリング項目としては、体重変化の評価、ベースラインおよび試験終了時の血液、腎臓、肝臓、電解質、脂質、グルコース検査項目の収集が行われました。 ベースラインと試験終了時で体重に有意な変化は認められなかった。 血清化学検査では、LDLコレステロールとカリウムの統計学的に有意な減少が認められたが、カリウムの減少は臨床的に重要なものではなかった。 血小板数については、試験期間中に有意な変化は認められませんでした。 忍容性と有害事象の評価は、ベースライン、その後7、14、21、28日目にSystematic Assessment for Treatment Emergent Effects（SAFTEE）により測定された。 SAFTEEの結果、ベースラインから試験終了時点まで、鎮静、胃・腹部不快感、振戦の訴えに統計的に有意な減少が認められました。 本試験は、サンプルサイズが小さく、安定した患者のみを対象としたため、ERの知見を治療の急性期に臨床応用することはできないという制約があった。 また、被験者は双極性障害に限らず、Axis I診断のバリエーションが豊富であった。
3つ目の非盲検6日間試験は、安定した双極I型またはII型、統合失調感情型の被験者（n = 12）を対象に、DRからER製剤への変換を比較するためにデザインされた（Centorrino et al 2003）。 試験参加者は、ベースラインの血清バルプロ酸濃度が50-120μg/mLの治療域にあり、試験開始の少なくとも4週間前から安定した薬物治療を受けていることが条件とされました
参加者は、バルプロ酸血清濃度を安定させることを目的にERに切り替えられました。 ER製剤は試験時点では500mg錠剤のみであったため、投与量は500mg/日未満を四捨五入した。 血清バルプロ酸濃度は、ベースライン、7日目、6週目、投薬調整後1週目に測定されました。 この患者群において、血清バルプロ酸濃度を維持するためには、ERの投与量をDRの前回投与量より20.7％増加させる必要があり、ERの添付文書と一致する所見であることが確認されました。
ベースライン時およびその後毎週、ヤング躁病評価尺度（YMRS）、17項目ハミルトンうつ病評価尺度（HAM-D 17）、臨床的全般印象度（CGI-S）および改善度（CGI-I）、グローバル機能評価尺度（GAF）、17項目簡易精神症状評価尺度（BPRS）などの多数の効果測定が行われた。 ベースラインの平均YMRSスコアは3.00±3.86で、エンドポイントでは3.42±2.53に上昇した。 ベースラインのHAM-D 17点の平均は11.2±9.3、エンドポイントでは7.67±6.97に改善した。 ベースラインでのCGI重症度スコアの平均は2.58±0.79で、エンドポイントでは2.75±0.65であった。 ベースラインのGAFスコアの平均は68.3±6.2であり，エンドポイントでは69.2±6.0とわずかに改善した． ベースラインのBPRSスコアの平均は39.8±10.2、エンドポイントでは37.8±7.82であった。 1402＞＜3701＞忍容性については，UKU副作用評価尺度を用いて，副作用を評価した。 ベースライン時とエンドポイント時の両方で最も多く報告された副作用は、集中力低下、疲労、抑うつ、唾液分泌量減少でした。 また、DRと比較してERでより多く見られた統計的に有意な有害事象は、多尿-多渇症の増加のみであった。 なお、試験終了後、参加者全員がER製剤による治療を継続することを選択しました。 精神科外来患者におけるDRからERへの変更については、「Letter to the Editors」に掲載された3つの小規模な研究が参考になる（Longo 2005; Minirth and Veal 2005; Jackson et al 2006）。 これらの研究のうち最初のものは、12週間の小規模な非盲検パイロット試験で、双極性I型またはII型障害、あるいは統合失調感情障害と診断された外来患者を対象としたものである（Longo 2005）。 この試験で報告された患者は、DR製剤で治療を受けていたが、関連する有害事象が報告されていた。 用量変換は、DRからERへの変換において最大20%の増量を推奨する添付文書に従って実施された。 12週間の観察期間中、追加的な薬剤の変更は認められませんでした。 主要評価項目は、Clinical Global Impression Scale（CGI）とGlobal Assessment of Functioning scale（GAF）でした。
これらの評価項目により、10例中9例は症状の変化なし、またはわずかな改善を示し、10例中5例は有害事象の改善を報告しました。 また，ベースラインの心理評価スコア，投与情報，前治療期間，治療薬物モニタリングパラメータを収集したが，いずれも報告されなかった。 Letter to the Editor」の2つ目の論文では、DRからERに変更した際の有効性、忍容性、アドヒアランスへの影響に注目したレトロスペクティブなチャートレビューが紹介されています（Minirth and Veal 2005）。 双極性障害I型およびII型と診断された患者を含む精神科患者が対象であった。 DRからERに切り替えた当日と、その後のフォローアップ期間中に、CGI-S尺度を用いて評価した。 ベースラインとエンドポイントで評価された追加の副次的評価には、症状の自己評価報告書と患者の症状に関する臨床医のメモのレビューが含まれた
研究は単一の研究施設で行われ、32人の患者の記録が含まれていた。 本報告書は臨床的な改善を示唆しているが、試験結果のベースラインとエンドポイントのスコアを示すデータがないため、本試験を批判的に評価することには限界がある。 治療薬モニタリング、特に血清バルプロ酸値については、試験デザインに記載がなく、報告されていない。 副次的評価項目の一つである服薬アドヒアランスは、評価者が行った電話インタビューにより患者評価された。 3番目の「Letter to the Editor」では、DRで安定した52名の患者を、ミリグラムあたり等量でER製剤に変換し、最長24週間投与した結果を簡潔に述べている（Jackson et al 2006）。 心理評価尺度としては、HAM-D 21（21項目尺度）およびYMRSが用いられた。 反復測定分析の統計的手法により、HAM-D 21およびYMRSのいずれにおいても、転化時から試験終了時まで統計学的に有意な改善が認められました。 また、TDM（Terapeutic Drug Monitoring）検査値には有意な変化は認められず、患者さんからはER製剤の忍容性が向上したとの報告がありました
精神症状の管理におけるERの使用は、双極性障害のみに限定されていません。 4週間の非盲検試験で、統合失調症と診断された30名の患者を対象に、DRからERへの変換試験が行われた（Citrome, Tremeau et al 2004）。 この研究に参加するためには、患者は少なくとも4週間、安定した用量のDR（1,000〜3,000mg/日）を服用していなければならなかった。 バルプロエートのベースライン血清濃度が85μg/mLの患者にはDRとERを1：1mgの割合（n＝12）で、バルプロエートのベースライン血清濃度が<85μg/mLの患者にはDRとERを1：1.2mgの割合（n＝18）で変換した。 投与量は，試験時に250 mg錠が入手できなかったため，500 mg刻みで投与した。 BPRSを主要評価項目とし、副作用はUKU副作用評価尺度を用いて評価した。
30名中27名の患者さんが4週間の試験を終了しました。 ベースラインの平均BPRS総スコアは37.9 ± 9.2 (n = 30)、エンドポイントの平均BPRSスコアは35.7 ± 11.2 (n = 29) で、平均2.3 ± 5.4 ポイントの有意な低下を示した (p = 0.0322)． 1:1 mg投与群では有意な改善が認められたが（p = 0.0561）、1:1.2 mg投与群では認められなかった（p = 0.2223）。 UKUスコアの平均値も有意な改善を示し、ベースラインの8.8 ± 6.7 (n = 29) からエンドポイントでは7.5 ± 5.8 (n = 28) に減少したが、ベースラインとエンドポイントのスコアが評価可能な患者では平均変化は2.8 ± 5.8 の減少であった。試験開始時のDRの平均投与量は1,592mg±498mg/日で、ベースラインのバルプロ酸トラフ（投与後12時間）濃度は80.1±20.4μg/mLとなった。 試験終了時のER投与量は1,950 mg±592 mg/日で，平均トラフ濃度（投与24時間後）は73.1 ± 24.2 μg/mLであった。 1:1mg変換群では、ベースラインと比較してエンドポイントでトラフ濃度が有意に低かったが（p = 0.0006）、1:1.2変換群ではベースラインとエンドポイントの差はなかった（p = 0.7102）。 BPRSは群全体で改善が認められたが、本試験はオープンラベルであること、サンプル数が少ないこと、期間が短いこと、実際の改善はBPRS総スコアの6%減少にとどまることなどの制約があり、減少幅が小さいからといって効果が高いと解釈するべきではないだろう。 UKUスコアの改善は、ER製剤に関連する忍容性の改善に関する他の報告と一致しています
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